CN103429580A - 光学活性含氟氧杂环丁烷的制造方法 - Google Patents
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Abstract
通过使含氟α-酮酯与酰基烯基醚在“具有光学活性配体的过渡金属络合物”的存在下反应，可以制造能成为重要的医药/农药中间体的光学活性含氟氧杂环丁烷。该方法是催化不对称合成法，不需要化学计量的手性源，特别是，通过在高的基质浓度下(反应溶剂的用量少)、或者不存在反应溶剂下(纯态)进行反应，可以使不对称催化剂的用量急剧降低。而且，可以收率良好地得到光学纯度极高的目标光学活性含氟氧杂环丁烷，得到几乎不含难以分离的杂质的化学纯度高的产物。
Description
技术领域
本发明涉及能成为重要的医药/农药中间体的光学活性含氟氧杂环丁烷的制造方法。
背景技术
本发明中作为对象的光学活性含氟氧杂环丁烷是新型化合物，能成为重要的医药/农药中间体，但尚未有关于其制造方法的报道。可认为，如路线1所示，光学活性含氟氧杂环丁烷是不对称碳上具有三氟甲基和羟基的合成等价物，通过氧化水平不同的甲酰甲基和烷氧羰基的选择性的官能团转换，可以衍生为所期望的α，α-2取代-光学活性β，β，β-三氟乙醇类。
非专利文献1、非专利文献2和非专利文献3报道了虽然与本发明中作为对象的光学活性含氟氧杂环丁烷的结构不同但与其相关的化合物的制造方法。
现有技术文献
非专利文献
非专利文献1：Zhurnal Organicheskoi Khimii(俄罗斯)，1989年，第25号，p.2523-2527
非专利文献2：Journal of Fluorine Chemistry(荷兰)，2004年，第125卷，p.1543-1552
非专利文献3：Journal of Fluorine Chemistry(荷兰)，2004年，第125卷，p.1735-1743
发明内容
发明要解决的问题
本发明的目的在于，提供能成为重要的医药/农药中间体的光学活性含氟氧杂环丁烷的实用制造方法。非专利文献1和非专利文献2中的化合物虽然是与本发明相关的化合物，但其为外消旋体的制造方法，不能制造本发明中作为对象的光学活性体。另外，非专利文献3虽然以光学活性体为对象，但为化学计量地使用手性辅助基团而需要多个步骤的制造方法。
强烈期望这样能成为重要的医药/农药中间体的新型化合物光学活性含氟氧杂环丁烷的实用的制造方法。
用于解决问题的方案
本发明人等为了解决上述课题而进行了深入探讨，结果发现，通过使通式[1]所示的含氟α-酮酯与通式[2]所示的酰基烯基醚在“具有光学活性配体的过渡金属络合物”的存在下反应，能够制造通式[3]所示的光学活性含氟氧杂环丁烷。
作为通式[1]所示的含氟α-酮酯，优选全氟烷基为三氟甲基、酯部位的烷基为甲基或乙基的含氟α-酮酯，其易于大规模获得。作为通式[2]所示的酰基烯基醚，优选酰基部位的取代基为氢原子或烷基、烯基部位的3个取代基全部为氢原子的酰基烯基醚，其可廉价地大规模获得。作为“具有光学活性配体的过渡金属络合物”，优选“具有光学活性配体的2价阳离子型过渡金属络合物”，特别优选“具有光学活性配体的2价阳离子型钯络合 物”，所期望的反应良好地进行。
通过本发明的制造方法得到的通式[3]所示的光学活性含氟氧杂环丁烷是新型化合物，能成为重要的医药/农药中间体。在该氧杂环丁烷中，也优选全氟烷基为三氟甲基、酯部位的烷基为甲基或乙基、酰基部位的取代基为氢原子或烷基、氧杂环丁烷环上的其他3个取代基全部为氢原子的氧杂环丁烷，其可大规模制造，特别是能成为重要的医药/农药中间体。
这样，发现作为新型化合物的光学活性含氟氧杂环丁烷的有用的制造方法，从而完成了本发明。
即，本发明包括[发明1]至[发明5]，提供能成为重要的医药/农药中间体的光学活性含氟氧杂环丁烷的实用的制造方法。
[发明1]
一种光学活性含氟氧杂环丁烷的制造方法，其通过使通式[1]所示的含氟α-酮酯与通式[2]所示的酰基烯基醚在“具有光学活性配体的过渡金属络合物”的存在下反应，制造通式[3]所示的光学活性含氟氧杂环丁烷。
[式[1]中，Rf表示全氟烷基，R1表示烷基]
[式[2]中，R2、R3、R4和R5各自独立地表示氢原子、烷基、 取代烷基、芳环基或取代芳环基]
[式[3]中，Rf、R1、R2、R3、R4和R5表示与上述相同的取代基，*表示不对称碳(其中，R4与R5为相同的取代基时，它们所键合的碳原子不是不对称碳)，波浪线表示酰氧(R2CO2)基和R4基的立体化学相对于Rf基各自独立地为顺式、反式、或顺式与反式的混合物]
[发明2]
一种光学活性含氟氧杂环丁烷的制造方法，其通过使通式[4]所示的含氟α-酮酯与通式[5]所示的酰基烯基醚在“具有光学活性配体的2价阳离子型过渡金属络合物”的存在下反应，制造通式[6]所示的光学活性含氟氧杂环丁烷。
[式[4]中，R6表示甲基或乙基]
[式[5]中，R7表示氢原子或烷基]
[式[6]中，R6和R7表示与上述相同的取代基，*表示不对称碳，波浪线表示酰氧(R7CO2)基的立体化学相对于CF3基为顺式、反式、或顺式与反式的混合物]
[发明3]
根据发明2所述的光学活性含氟氧杂环丁烷的制造方法，其特征在于，其中，“具有光学活性配体的2价阳离子型过渡金属络合物”为“具有光学活性配体的2价阳离子型钯络合物”。
[发明4]
一种光学活性含氟氧杂环丁烷，其由通式[3]表示。
[式[3]中，Rf表示全氟烷基，R1表示烷基，R2、R3、R4和R5各自独立地表示氢原子、烷基、取代烷基、芳环基或取代芳环基，*表示不对称碳(其中，R4与R5为相同的取代基时，它们所键合的碳原子不是不对称碳)，波浪线表示酰氧(R2CO2)基和R4基的立体化学相对于Rf基各自独立地为顺式、反式、或顺式与反式的混合物]
[发明5]
一种光学活性含氟氧杂环丁烷，其由通式[6]表示。
[式[6]中，R6表示甲基或乙基，R7表示氢原子或烷基，*表示不对称碳，波浪线表示酰氧(R7CO2)基的立体化学相对于CF3基为顺式、反式、或顺式与反式的混合物]
具体实施方式
本发明的制造方法为催化不对称合成法，不需要化学计量的手性源，特别是，通过在高的基质浓度下(反应溶剂的用量少)、或者不存在反应溶剂下(纯态)进行反应，可以使不对称催化剂的用量急剧降低。而且，可以收率良好地得到光学纯度极高的目标光学活性含氟氧杂环丁烷，得到几乎不含难以分离的杂质的化学纯度高的产物，因此其有用性不言自明。
这样，本发明提供能成为重要的医药/农药中间体的光学活性含氟氧杂环丁烷的实用的制造方法。
对本发明的光学活性含氟氧杂环丁烷的制造方法详细地进行说明。
通式[1]所示的含氟α-酮酯的Rf表示全氟烷基，可以列举碳原子数为1～12的全氟烷基，碳原子数为3以上的全氟烷基可以采用直链、支链或环式。通式[1]所示的含氟α-酮酯的R1表示烷基，可以列举碳原子数为1～12的烷基，碳原子数为3以上的烷基可以采用直链、支链或环式。在含氟α-酮酯中，优选可容易地制造还可工业利用的、Rf为三氟甲基且R1为甲基或乙基的含氟α-酮酯，适合光学活性含氟氧杂环丁烷的制造。
相对于1摩尔通式[2]所示的酰基烯基醚，通式[1]所示的含氟α-酮酯的用量使用0.2摩尔以上即可，优选使用0.3～7摩尔，特别优选使用0.4～5摩尔。
通式[2]所示的酰基烯基醚的R2、R3、R4和R5，各自独立地表示氢原子、烷基、取代烷基、芳环基或取代芳环基。烷基可以列举碳原子数为1～12的烷基，碳原子数为3以上的烷基可以采用直链、支链或环式。芳环基可以采用碳原子数为1～18的、苯基、萘基、蒽基等芳香族烃基、或者吡咯基、呋喃基、噻吩基、吲哚基、苯并呋喃基、苯并噻吩基等含有氮原子、氧原子或硫原子等杂原子的芳香族杂环基。
取代烷基和取代芳环基可以在烷基或芳环基的任意的碳原子上以任意数量以及任意组合具有取代基。作为所述的取代基，可以列举：卤素原子如氟、氯、溴、碘，叠氮基、硝基、甲基、乙基、丙基等低级烷基，氟代甲基、氯代甲基、溴代甲基等低级卤代烷基，甲氧基、乙氧基、丙氧基等低级烷氧基，氟代甲氧基、氯代甲氧基、溴代甲氧基等低级卤代烷氧基，二甲基氨基、二乙基氨基、二丙基氨基等低级烷基氨基，甲硫基、乙硫基、丙硫基等低级烷硫基，氰基、甲氧羰基、乙氧羰基、丙氧羰基等低级烷氧羰基，氨基羰基、二甲基氨基羰基、二乙基氨基羰基、二丙基氨基羰基等低级烷基氨基羰基，低级烯基、低级炔基等不饱和基团，苯基、萘基、吡咯基、呋喃基、噻吩基等芳环基，苯氧基、萘氧基、吡咯烷氧基、呋喃氧基、噻吩氧基等芳香环氧基，哌啶基、哌啶子基、吗啉基等脂肪族杂环基，羟基、被保护的羟基、氨基(也包括氨基酸或肽残基)、被保护的氨基、硫醇基、被保护的硫醇基、醛基、被保护的醛基、羧基、被保护的羧基等。
需要说明的是，在本说明书中，下列各用语分别表示以下 说明的含义。“低级”是指碳原子数为1～6的、直链或支链的链式、或者环式(碳原子数为3以上的情况)。“不饱和基团”为双键时(烯基)，可以采用E型或Z型两种几何异构。作为“被保护的羟基、氨基、硫醇基、醛基和羧基”，可以使用Protective Groups in Organic Synthesis，Third Edition，1999，John Wiley&Sons，Inc.中记载的保护基等(也可以由1个保护基同时保护2个以上的官能团)。
另外，对于“不饱和基团”、“芳环基”、“芳香环氧基”和“脂肪族杂环基”而言，也可以被卤素原子、叠氮基、硝基、低级烷基、低级卤代烷基、低级烷氧基、低级卤代烷氧基、低级烷基氨基、低级烷基硫基、氰基、低级烷氧羰基、氨基羰基、低级烷基氨基羰基、羟基、被保护的羟基、氨基、被保护的氨基、硫醇基、被保护的硫醇基、醛基、被保护的醛基、羧基、被保护的羧基等取代。这些取代基中，虽然也有参与副反应的基团，但通过采用适宜的反应条件，能够良好地进行所期望的反应。在酰基烯基醚中，优选可廉价地制造还可工业利用的、R2为氢原子或烷基、且R3、R4和R5全部为氢原子的酰基烯基醚，适合光学活性含氟氧杂环丁烷的制造。酰基烯基醚通过在蒸馏纯化后立即供于反应，有时得到好的结果。
与酰基烯基醚类似的烷基烯基醚或甲硅烷基烯基醚，对路易斯酸不稳定且容易聚合。因此，需要使用路易斯酸性弱的不对称催化剂(不能使用路易斯酸性强的不对称催化剂)，不能使不对称催化剂的用量急剧地降低。另外，使用烷基烯基醚时，不能通过反应生成所期望的氧杂环丁烷骨架。使用甲硅烷基烯基醚时，为了使氧杂环丁烷骨架生成，需要使用如三异丙基甲硅烷基烯基醚那样具有立体体积大的甲硅烷基的基质，作为原料基质价格高。
作为“具有光学活性配体的过渡金属络合物”，可以列举通式[7]所示的“具有光学活性配体的2价阳离子型过渡金属络合物”、或者通式[8]所示的BINOL-Ti络合物等。
[式[7]中，X-*-X表示光学活性SEGPHOS衍生物(图A)、光学活性BINAP衍生物(图B)、光学活性BIPHEP衍生物(图C)、光学活性P-Phos衍生物(图D)、光学活性PhanePhos衍生物(图E)、光学活性1，4-Et2-cyclo-C6H8-NUPHOS(图F)或光学活性BOX衍生物(图G)等，Y表示Ni、Pd、Pt或Cu，Z表示SbF6、ClO4、BF4、OTf(Tf；CF3SO2)、AsF6、PF6或B(3，5-(CF3)2C6H3)4]
[式[8]中，R表示氢原子、氯原子、溴原子、碘原子或三氟甲基，Me表示甲基]
其中，优选“具有光学活性配体的2价阳离子型过渡金属络合物”，特别优选“具有光学活性配体的2价阳离子型钯络合物”(列举有代表性的光学活性配体，可以适当使用CATALYTIC A SYMMETRIC SYNTHESIS，Second Edition，2000，Wiley-VCH，I nc.中记载的物质。另外，作为Z，优选SbF6、BF4、OTf和B(3，5-(CF3)2C6H3)4，特别优选SbF6、OTf和B(3，5-(CF3)2C6H3)4)。
这些络合物可以通过公知的方法制备(例如，Tetrahedron Letters(英国)，2004年，第45卷，p.183-185；Tetrahedron：Asymmetry(英国)，2004年，第15卷，p.3885-3889；Angew.Chem.Int.Ed.(德国)，2005年，第44卷，p.7257-7260；J.Org.Chem.(美国)，2006年，第71卷， p.9751-9764；J.Am.Chem.Soc.(美国)，1999年，第121卷，p.686-699；nature(英国)，1997年，第385卷，p.613-615等)，毫无疑问，可以直接使用分离出的络合物，除此之外，也可以在反应体系中预先制备络合物而无需分离即可使用。也可以使用这些络合物上配位了水或乙腈等有机溶剂(溶剂化)的物质。
另外，通式[9]所示的“具有光学活性配体的阳离子型双核过渡金属络合物”，有时也可以与通式[7]所示的“具有光学活性配体的2价阳离子型过渡金属络合物”同样使用。
[式[9]中，X-*-X、Y和Z表示与通式[7]相同的含义]
作为光学活性配体的立体化学[(R)、(S)、(R，R)、(S，S)等]，可以根据目标光学活性含氟氧杂环丁烷的立体化学适当地区分使用。作为光学活性配体的光学纯度，根据目标光学活性含氟氧杂环丁烷的光学纯度适当设定即可，通常使用95％ee(对映体过量率)以上即可，优选97％ee以上，特别优选99％ee以上。这些光学活性配体中，BINAP衍生物的两个对映异构体可以最廉价地获得，并且衍生为不对称催化剂时的活性也极高，因此优选，优选BINAP和Tol-BINAP，特别优选BINAP。
相对于1摩尔通式[2]所示的酰基烯基醚，“具有光学活性配体的过渡金属络合物”的用量使用0.4摩尔以下即可，优选0.3～0.00001摩尔，特别优选0.2～0.0001摩尔。
作为反应溶剂，可以列举正戊烷、正己烷、环己烷、正庚烷等脂肪族烃类，苯、甲苯、二甲苯、均三甲基苯等芳香族烃 类，二氯甲烷、氯仿、1，2-二氯乙烷等卤化烃类，乙醚、叔丁基甲基醚、1，4-二氧六环等醚类等。其中，优选芳香族烃类、卤化烃类和醚类，特别优选芳香族烃类和卤化烃类。这些反应溶剂可以单独或组合使用。另外，本发明的制造方法也可以在不存在反应溶剂下(纯)进行反应。这种情况，能够使“具有光学活性配体的过渡金属络合物”的用量急剧降低，是本发明的优选方式之一。
使用反应溶剂时，反应溶剂的用量没有特别的限制，相对于1摩尔通式[2]所示的酰基烯基醚，使用0.01L以上即可，优选0.05～50L，特别优选0.1～30L。另外，本发明的制造方法通过在高的基质浓度下(反应溶剂的用量少)进行反应，能够使“具有光学活性配体的过渡金属络合物”的用量急剧降低，这是本发明的优选方式之一。作为所述的基质浓度，相对于1摩尔通式[2]所示的酰基烯基醚，使用小于1L即可，优选0.5L以下，特别优选0.3L以下。
反应温度在-80～+150℃的范围内即可，优选-70～+125℃，特别优选-60～+100℃。
反应时间在72小时以内的范围内即可，其根据原料基质、不对称催化剂和反应条件的不同而不同，因此优选通过气相色谱法、薄层色谱法、液相色谱法、核磁共振谱(NMR)等分析方法监控反应的进行状况，将原料基质几乎消失的时刻作为终点。
就后处理而言，通过对反应终止液进行有机合成中的一般的操作，能够得到作为目标的通式[3]所示的光学活性含氟氧杂环丁烷。粗产物可以根据需要通过活性炭处理、蒸馏、重结晶、柱色谱法等操作而纯化至高纯度。本发明中使用的不对称催化剂是路易斯酸的一种。即使在目标产物对酸不稳定时，通过在低温下进行反应、并向反应终止液中直接添加三乙胺这样的有 机碱(催化剂毒物)，也能够有效地抑制目标产物的分解、副反应。向反应终止液中添加有机碱(反应处理液)，并直接供于短柱，将滤洗液浓缩，通过柱色谱法将残渣纯化，由此能以较简单的操作得到高纯度品。
另外，通式[2]所示的酰基烯基醚的R4或R5为氢原子时，作为产物的通式[3]所示的光学活性含氟氧杂环丁烷开环，也能得到通式[10]所示的光学活性含氟氧杂环丁烷开环物。
[式[10]中，Rf表示全氟烷基，R1表示烷基，R2、R3、R4和R5各自独立地表示氢原子、烷基、取代烷基、芳环基或取代芳环基，*表示不对称碳，波浪线表示双键的立体化学为E体、Z体、或E体与Z体的混合物]
由此，本发明的请求保护的范围中记载的通式[3]所示的光学活性含氟氧杂环丁烷，也包括通式[10]所示的光学活性含氟氧杂环丁烷开环物。
实施例
通过实施例具体地说明本发明的实施方式，但本发明不限于这些实施例。
[实施例2]至[实施例8]与[实施例1]同样地进行，将[实施例1]至[实施例9]的结果汇总于表1。关于基质浓度的表示，在相对于1摩尔作为基准的原料基质使用0.5L、1L、2L的反应溶剂时，分别表示为2M、1M、0.5M。
[实施例1]
在氮气气氛下向甲苯1.0mL中添加8.0mg(0.01mmol)下述式所示的(R)-BINAP-PdCl2和7.6mg(0.022mmol)的AgSbF6，在室温下搅拌30分钟(通式[7]所示的“具有光学活性配体的2价阳离子型过渡金属络合物(X-*-X：(R)-BINAP；Y：Pd；Z：SbF6)”在反应体系中生成)。
在-20℃下添加下述式所示的含氟α-酮酯34.0mg(0.2mmol)
和下述式所示的酰基烯基醚8.6mg(0.1mmol)，
在同一温度下搅拌15小时(反应终止液)，并添加三乙胺218mg(2.2mmol)。
将反应处理液直接供于短柱(硅胶/乙酸乙酯∶正己烷＝1∶1)， 并将滤洗液减压浓缩。利用1H-NMR将残渣定量，结果含有22.8mg下述式所示的光学活性含氟氧杂环丁烷的右旋体(+体)。
收率为89％。非对映异构体比率利用1H-NMR确定为23/77。对映体过量率利用手性气相色谱法(CP-Chirasil-Dex CB)确定分别为91％ee、98％ee。下面示出1H、13C和19F-NMR。
1H-NMR(300.1MHz，CDCl3，(CH3)4Si)δ1.33(t，J＝7.2Hz，3H)，2.12(s，3H)，3.04(ddd，J＝0.3Hz，4.2Hz，13.2Hz，2H)，3.27(dd，J＝5.4Hz，13.2Hz，2H)，4.35(q，J＝7.2Hz，2H)，6.48(dd，J＝5.4Hz，4.2Hz，1H).
13C-NMR(75.5MHz，CDCl3，(CH3)4Si)δ13.7，20.6，33.5，62.9，78.2(q，JC-F＝34.0Hz)，93.5，122.8(q，JC-F＝283.1Hz)，165.5，168.8.
19F-NMR(282.4MHz，CDCl3，C6H5CF3)δ-79.5.
[实施例9]
在氮气气氛下向下述式所示的含氟α-酮酯1.70g(10mmol)
中添加4.0mg(0.005mmol)下述式所示的(R)-BINAP-PdCl2和3.8mg(0.011mmol)的AgSbF6，
在室温下搅拌30分钟(通式[7]所示的“具有光学活性配体的2价阳离子型过渡金属络合物(X-*-X：(R)-BINAP；Y：Pd；Z：SbF6)”、或者下述式所示的“‘具有光学活性配体的2价阳离子型过渡金属络合物’和含氟α-酮酯的络合物”在反应体系中生成)。
在-20℃下添加下述式所示的酰基烯基醚430mg(5mmol)，在相同温度下搅拌48小时(反应终止液)，并添加三乙胺218mg(2.2mmol)。
将反应处理液直接供于短柱(硅胶/乙酸乙酯∶正己烷＝1∶1)，并将滤洗液减压浓缩。通过利用柱色谱法(硅胶/乙酸乙酯∶正己 烷＝1∶4)将残渣纯化，得到了1.10g下述式所示的光学活性含氟氧杂环丁烷的右旋体(+体)。
收率为86％。非对映异构体比率利用1H-NMR确定为8/92。对映体过量率利用手性气相色谱法(CP-Chirasil-Dex CB)确定分别为20％ee、96％ee。比旋光度为[α]D 24+48.86(CHCl3中c＝1.13)。1H、13C和19F-NMR与[实施例1]相同。
[表1]
表1中，
[a]相对于B的摩尔％。
[b]相对于B的基质浓度。
[c]相对于B的1H-NMR收率。
[d]利用1H-NMR确定。
[e]利用手性气相色谱法(CP-Chirasil-Dex CB)确定。
[f]相对于A的摩尔％。
[g]相对于A的基质浓度。
[h]相对于A的1H-NMR收率。
[i]分离收率。
[实施例10]
在氮气气氛下向下述式所示的含氟α-酮酯5.00g(29.4mmol)
中添加120mg(0.150mmol)下述式所示的(S)-BINAP-PdCl2和113mg(0.329mmol)的AgSbF6，
在室温下搅拌30分钟(通式[7]所示的“具有光学活性配体的2价阳离子型过渡金属络合物(X-*-X：(S)-BINAP；Y：Pd；Z：SbF6)”、或者下述式所示的“‘具有光学活性配体的2价阳离子型过渡金属络合物’和含氟α-酮酯的络合物”在反应体系中生成)。
在-20℃下添加下述式所示的含氟α-酮酯46.0g(270mmol)
和下述式所示的酰基烯基醚12.9g(150mmol)，
在相同温度下搅拌48小时(反应终止液)，并添加三乙胺6.68g(66.0mmol)。
将反应处理液直接供于短柱(硅胶/乙酸乙酯∶正己烷＝1∶1)，并将滤洗液减压浓缩。利用19F-NMR将残渣定量，结果含有20.3g下述式所示的光学活性含氟氧杂环丁烷的左旋体(-体)。
收率为53％。通过将粗产物分别蒸馏(沸点106℃/减压度0.7kPa)纯化，回收了主馏分17.3g。回收率为85％(总收率为45％)。主馏分的非对映异构体比率利用气相色谱法确定为4/96。主非对映异构体的对映体过量率利用手性气相色谱法(CP-Chirasil-Dex CB)确定为98％ee。1H和19F-NMR与[实施例1]相同。
[实施例11]
在氮气气氛下向下述式所示的含氟α-酮酯5.00g(29.4mmol)
中添加120mg(0.150mmol)下述式所示的(S)-BINAP-PdCl2和113mg(0.329mmol)的AgSbF6，
在室温下搅拌30分钟(通式[7]所示的“具有光学活性配体的2价阳离子型过渡金属络合物(X-*-X：(S)-BINAP；Y：Pd；Z：SbF6)”、或者下述式所示的“‘具有光学活性配体的2价阳离子型过渡金属络合物’和含氟α-酮酯的络合物”在反应体系中生成)。
在-20℃下添加下述式所示的含氟α-酮酯46.0g(270mmol)
和下述式所示的酰基烯基醚15.0g(150mmol)，
在同一温度下搅拌48小时(反应终止液)，并添加三乙胺6.68g(66.0mmol)。
将反应处理液直接供于短柱(硅胶/乙酸乙酯∶正己烷＝1∶1)，并将滤洗液减压浓缩。利用19F-NMR将残渣定量，结果含有22.0g下述式所示的光学活性含氟氧杂环丁烷的左旋体(-体)。
收率为54％。通过将粗产物分别蒸馏纯化，回收了主馏分18.6g。回收率为85％(总收率为46％)。主馏分的非对映异构体比率利用气相色谱法确定为4/96。主非对映异构体的对映体过量率利用手性气相色谱法(CP-Chirasil-Dex CB)确定为97％ee。下面示出1H和19F-NMR。
1H-NMR[标准物质：(CH3)4Si；氘代溶剂：CDCl3]；δppm/1.16(t，3H)，1.35(t，3H)，2.42(m，2H)，3.08(m，1H)，3.29(m，1H)，4.38(q，2H)，6.52(m，1H).
19F-NMR(标准物质：C6F6；氘代溶剂：CDCl3)；δppm/+82.33(s，3F).
Claims (5)
1.一种光学活性含氟氧杂环丁烷的制造方法，其通过使通式[1]所示的含氟α-酮酯与通式[2]所示的酰基烯基醚在“具有光学活性配体的过渡金属络合物”的存在下反应，制造通式[3]所示的光学活性含氟氧杂环丁烷，
式[1]中，Rf表示全氟烷基，R1表示烷基，
式[2]中，R2、R3、R4和R5各自独立地表示氢原子、烷基、取代烷基、芳环基或取代芳环基，
式[3]中，Rf、R1、R2、R3、R4和R5表示与上述相同的取代基，*表示不对称碳，其中，R4与R5为相同的取代基时，它们所键合的碳原子不是不对称碳，波浪线表示酰氧基即R2CO2基以及R4基的立体化学相对于Rf基各自独立地为顺式、反式、或顺式与反式的混合物。
2.一种光学活性含氟氧杂环丁烷的制造方法，其通过使通式[4]所示的含氟α-酮酯与通式[5]所示的酰基烯基醚在“具有光学活性配体的2价阳离子型过渡金属络合物”的存在下反应，制造通式[6]所示的光学活性含氟氧杂环丁烷，
式[4]中，R6表示甲基或乙基，
式[5]中，R7表示氢原子或烷基，
式[6]中，R6和R7表示与上述相同的取代基，*表示不对称碳，波浪线表示酰氧基即R7CO2基的立体化学相对于CF3基为顺式、反式、或顺式与反式的混合物。
3.根据权利要求2所述的光学活性含氟氧杂环丁烷的制造方法，其特征在于，其中，“具有光学活性配体的2价阳离子型过渡金属络合物”为“具有光学活性配体的2价阳离子型钯络合物”。
4.一种光学活性含氟氧杂环丁烷，其由通式[3]表示，
式[3]中，Rf表示全氟烷基，R1表示烷基，R2、R3、R4和R5各自独立地表示氢原子、烷基、取代烷基、芳环基或取代芳环基，*表示不对称碳，其中，R4与R5为相同的取代基时，它们所键合的碳原子不是不对称碳，波浪线表示酰氧基即R2CO2基以及R4基的立体化学相对于Rf基各自独立地为顺式、反式、或顺式与反式的混合物。
5.一种光学活性含氟氧杂环丁烷，其由通式[6]表示，
式[6]中，R6表示甲基或乙基，R7表示氢原子或烷基，*表示不对称碳，波浪线表示酰氧基即R7CO2基的立体化学相对于CF3基为顺式、反式、或顺式与反式的混合物。
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