CN103429227A - 纳米粒子递送系统、其制备及应用 - Google Patents
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Abstract
本申请涉及包封纳米粒子的热敏脂质体，其可用于健康领域，特别是用于人类健康。本发明还涉及包含如前所定义的热敏脂质体的药物组合物和诊断组合物，以及它们的应用。
Description
技术领域
本申请涉及允许纳米粒子受控释放的纳米粒子递送系统，特别是涉及在Tm（凝胶-至-液体晶体相转变温度）下或高于Tm下破坏的热敏脂质体，其可用于健康领域，特别是用于人类健康。
本发明的热敏脂质体包含包封纳米粒子的热敏脂质膜，当在生理pH下的水性介质中测定时，所述纳米粒子的静电表面电荷有利地低于-20mV或高于+20mV。包封的纳米粒子可以被用作治疗剂或诊断剂。
本发明还涉及包含如前所定义的纳米粒子递送系统的药物组合物和诊断组合物，以及它们的应用。
背景技术
使用治疗剂或诊断剂的传统医学治疗的限制是缺乏特异性。事实上，在大多数情况下，施用的治疗剂或诊断剂剂量中只有一小部分到达目标位点，而其余的药剂分布在整个身体中。这种不可避免的向健康器官和组织的分布限制了可被施用于患者的药剂的量，并进而防止该药剂获得其能够实现的治疗或诊断效果。
对不仅会增加到达预期位点的药剂的量、而且还会降低被递送到身体其他健康部分的药剂的量的位点特异性药剂递送介质的需要已被认识到很长一段时间，特别是对于毒性化疗药物来说。这种能够减少或者甚至消除副作用的介质会使治疗的毒性大幅降低并且更有效。脂质体作为治疗剂和诊断剂的纳米级递送介质，在临床上已存在十年之久。
任何药剂递送介质面临的最大挑战是允许从介质完全释放包封的药剂，并以受控的速率特异性释放到病变位点处。
此外，脂质体作为纳米粒子的递送介质的应用仍处于临床前开发阶段，特别是在可外部活化的纳米粒子的情形下（Al-Jamal W.T.等Nanomedicine,2007;2:85-98）。
已描述了用含有膜融合脂质或pH敏感脂质的PEG-脂质配制以促进内涵体膜的去稳定化并有利于量子点（QD）细胞质释放的脂质体体外制备（Sigot等Bioconjugate Chem.2010;21:1465-1472）。通过将膜融合PEG-脂质与短酰基链整合，可以促进PEG-脂质从脂质体解离，所述短酰基链促进PEG-脂质在数分钟内从脂质体转移至双层。或者，可以通过添加可切割的pH敏感的PEG类似物，在细胞内释放PEG-脂质，其中在暴露于某些内涵体区室的酸性环境后，聚合物部分从脂质体表面切割下来。虽然这种“自发的”释放可以是有利的（尤其是用于治疗远处转移），因为它仅仅依赖于局部环境，但脂质体的内含物释放仍然可能是缓慢的，并且如果环境不是最佳，则可能根本不发生。因此，对于这种脂质体来说，不可能精确控制脂质体的内含物释放。
已进一步描述了包含光敏剂的脂质体的制备（US2010/0233224）。当暴露于光和氧下时，光敏剂能够通过将脂质链过氧化来氧化脂质体膜的不饱和磷脂。可以触发脂质体的光氧化，以根据需要并通过外部光刺激快速释放它们的荷载物。氧化引起脂质体膜失效，并随后引起脂质体的内含物释放。然而，只有在靶组织是浅表地可接近的情形下，才能使用这样的光源。光不能刺激被掺入到更深层的组织中的脂质体。因此，包含光敏剂的脂质体不能用于将纳米粒子递送到人体的深层器官或结构。
在过去，激光可活化的中空金属纳米结构也已被用作触发它们被包封在其中的脂质体膜的通透化以便允许选择性释放药物的手段（WO2009/097480）。
US2009004258描述了包封顺磁性铁氧化物纳米粒子和药物的热敏脂质体，所述顺磁性铁氧化物纳米粒子允许在被交变磁场活化的情况下将药物特异性或选择性地释放到靶环境中。然而，这些脂质体不能渗透过包封的纳米粒子。
目前，发明人在本文中提供了有利的系统，其允许纳米粒子在对象中安全的体内递送以及受控和有效的释放。
这些系统特别允许将可外部活化的纳米粒子递送并释放到人体的深层结构中。发明人在WO2007/118884、WO2009/147214和WO2011/003999中描述了可用作诊断和/或治疗工具的有效的可活化的纳米粒子的实例。
发明内容
发明人在本文中提供了在Tm下或高于Tm下破坏的热敏脂质体，其中脂质体包含包封纳米粒子的热敏脂质膜，当在生理pH下（在6和8之间）的水性介质中测定时，纳米粒子的“静电表面电荷”（在本文中也称为“电荷”或“表面电荷”）低于-20mV或高于+20mV，并且纳米粒子可用作治疗剂或诊断剂。
发明人在本文中进一步提供了治疗组合物和诊断组合物，其包含本发明的热敏脂质体和药学可接受的载体。
另一方面，本公开提供了试剂盒，其包含本文所述产品即热敏脂质体和组合物中的任何一种或多种，以及为使用所述产品提供说明的标签告示。
本发明的热敏脂质体有利地能够保护纳米粒子免受其生物环境的影响，特别是保护纳米粒子免于被单核吞噬细胞系统过早捕获或免受单核吞噬细胞系统的调理作用，所述单核吞噬细胞系统在本文中也称为网状内皮系统（RES）。
因此，本发明的脂质体允许在热活化（可以通过温度生理性升高或通过使用例如电离辐射或高强度聚焦超声进行外部活化来实现热活化）后递送并释放完整的纳米粒子。一旦被释放到希望的位点上后，纳米粒子可以起到治疗剂或诊断剂的作用，任选通过外部活化，正如将在下面进一步解释的。
本文所述热敏脂质体进一步有利地能够通过血管途径将纳米粒子递送到对象身体中希望的位点，特别是递送到深层位点或结构。
现在，可以精确和有效地控制纳米粒子的释放（除了递送以外）。对于等于Tm或高于Tm的温度Tr，发明人已证实了从本文所述的热敏脂质体释放出纳米粒子。纳米粒子与脂质双层之间的相互作用引起脂质体膜破坏（膜物理分解、破裂或失效），其可以解释该令人惊讶的结果（参见图4E，黑色箭头）。
附图说明
图1：磷脂酰胆碱分子的示意性结构。
图1示出了在甘油骨架周围结构化的磷脂分子：在酰基基团上被长烃链（R1和R2，包含至少9个碳原子）取代的sn-1和sn-2链，以及包含具有胆碱基团（N(CH3)3 +）和磷酸盐基团（PO4 -）的极性头部的sn-3链，该极性头部向该分子赋予两性离子性质。
图2A和2B：铁氧化物纳米粒子的透射电子显微镜（TEM）图像。
图2A示出了5nm尺寸的铁氧化物纳米粒子的TEM观察结果（参见实施例1）（比例尺=200nm）。
图2B示出了30nm尺寸的铁氧化物纳米粒子的TEM观察结果（参见实施例2）（比例尺=200nm）。
图3：获得的含有铁氧化物的脂质体的典型的洗脱曲线。
图3示出了经由亚铁离子与菲咯啉之间的显色反应，通过紫外可见光谱术（Cary100Varian光谱仪）对磁性纳米粒子进行定量而确定的含有铁氧化物的脂质体的洗脱曲线。收集含有脂质体的级分。脂质体中的铁氧化物浓度在1至2.5g/L的范围内。
图4:含有纳米粒子的脂质体的Cryo-TEM观察结果。
箭头1示出了cryo-TEM网格孔的限制。
箭头2和3分别示出了脂质体膜和铁氧化物纳米粒子。
图4A示出了在室温下老化的荷载有铁氧化物纳米粒子的非热敏脂质体（实施例4.2）。
图4B示出了在60℃下老化的荷载有铁氧化物纳米粒子的非热敏脂质体（实施例4.2）。
图4C示出了在室温下老化的荷载有铁氧化物纳米粒子的热敏脂质体（实施例4.1）。
图4D示出了在43℃（Tm）下老化之后从热敏脂质体释放的铁氧化物纳米粒子（实施例4.1）。
图4E示出了在48℃（高于Tm）下老化之后从热敏脂质体释放的铁氧化物纳米粒子（实施例4.1）。
图4F示出了在室温下老化的荷载有铁氧化物纳米粒子的热敏脂质体（实施例4.3）。
图4G进一步示出了在43℃（Tm）下老化的荷载有铁氧化物纳米粒子的热敏脂质体（实施例4.3）。
具体实施方式
发明人在本文中提供了在Tm（凝胶-至-液体晶体相转变温度）下或高于Tm下破坏的热敏脂质体。该脂质体包含包封纳米粒子的热敏脂质膜，所述纳米粒子可在对象中用作治疗剂或诊断剂。
发明人令人惊讶地观察到，热敏脂质体在Tm下或高于Tm下破坏，此时，当在生理pH下（通常在pH6和pH8之间）的水性介质中测定时，纳米粒子的静电表面电荷低于-20mV或高于+20mV。脂质体膜的这种破坏允许释放包封的带电纳米粒子。
在本文中使用时，术语“对象”是指任何生物体。该术语不一定专指人类，人类是对象的一个实例，而是还可以指动物，特别是温血脊椎动物，通常为哺乳动物，并且甚至可以指组织培养物。
脂质体
术语“脂质体”是指由至少一个的两亲性分子双层构成的球形囊泡，所述双层形成将囊泡内介质与外部介质隔开的膜。囊泡内介质构成脂质体的内部水性核。可以通过本领域技术人员已知的并被进一步描述在下文中的活性包封方法将亲水性分子或组分包封在脂质体的内部水性核内。疏水性分子或组分可以被捕获在膜内。
构成双层的两亲性分子是脂质，更具体地为磷脂。磷脂分子的两亲性特性在于存在由磷酸盐基团和甘油基团构成的亲水性头部，以及由一个或两个脂肪酸构成的疏水性尾部（参见图1）。
在水性介质中，磷脂倾向于自身组装，以使脂肪酰基链与水的接触最小化，并且它们倾向于根据其化学结构采取不同类型的组装体（胶束、层状相等）。更具体地，已知磷脂酰胆碱形成包含堆叠的双层的层状相，所述双层经历“自发的”弯曲并最终形成囊泡（Lasic D.D.等Adv.Colloid.Interf.Sci.2001;89-90:337-349）。磷脂层状相构成热致性液体晶体。这意味着，两亲性分子的有序度取决于温度。事实上，磷脂双层表现出主相转变温度Tm（“熔融”的温度），其对应于“凝胶样”层状相Lβ至“流体样”层状相Lα之间的转变。在“凝胶”相中，脂肪酸的碳酸化链之间的强疏水性相互作用引起磷脂分子的结晶有序性：双层只能渗透过小离子。在“流体”相中，疏水性尾部由于热运动而发生移动，所述热运动引起磷脂分子的有序性损失并导致“液体晶体”相：双层变成可渗透过分子例如药物。
“凝胶-至-液体晶体”相转变温度Tm取决于磷脂分子的化学结构：烃链的长度、不饱和度、不对称性和脂肪酸支链，链-甘油连接键的类型（酯、醚、酰胺），链连接到甘油骨架的位置（1,2-与1,3-）以及头部基团的修饰。
在磷脂酰胆碱的情况下，脂肪酰基链的结构和构象具有特别的相关性（Koynova等,Biochim.Biophys.Acta1998;1376:91–145）。
增加脂肪酸的链长度可提高主相转变温度。例如，据显示，对于链长度在9至24个碳原子范围内的饱和二酰基磷脂酰胆碱来说，Tm线性依赖于1/n（n为脂肪酰基链链中碳原子的数目），即，Tm从n=16的41℃提高至n=24的80℃。
不饱和度对凝胶-至-液体晶体主相转变温度的影响取决于构象（顺式或反式型）、在脂肪酰基链中的位置、以及双键数目。例如，在包含18个碳的磷脂酰胆碱的仅sn-2链上以及两条链上引入单个顺式型不饱和位点的影响分别可以为将链熔融转变温度降低50℃（从54.5℃至3.8℃）和75℃（从54.5℃至-21℃）。相反，当双键为反式型时，该影响大幅减少。此外，Tm关键取决于顺式双键的位置。具体来说，当双键位于烃链的几何中心附近时，使Tm最小化，当双键朝着链的任一端迁移时，Tm逐渐提高。当双键仅存在于sn-2链中或者存在于磷脂酰胆碱的两条链中时，这些依赖性也适用。关于双键数目的影响，据显示，通过增加顺式不饱和度的数目，Tm降低。例如，当在包含18个碳的磷脂酰胆碱的两条酰基链中引入两个或三个顺式不饱和位点时，链熔融转变温度分别降低可观的109℃（从54.5℃至-55.1℃）和116℃（从54.5℃至-61.5℃）（Koynova等,Biochim.Biophys.Acta1998;1376:91–145）。
混合链的磷脂酰胆碱在sn-1和sn-2位置具有不同的烃链长度。已经得出经验公式，其允许准确预测具有所定义的结构的相关磷脂酰胆碱的转变温度。已描述了归一化的链长度不等性参数ΔC/CL，其中ΔC（=|n1-n2+1.5|）是有效的链长度差异，并且n1和n2分别为在甘油骨架的sn-1和sn-2位置处的链中的碳数目。CL是两条链中较长链的有效长度。对于表现出构成两条链的总碳原子数目相同（n1+n2=常数）的磷脂酰胆碱来说，当链长度不等性参数ΔC/CL增加至约0.4时，链熔融温度单调降低。当ΔC/CL超过约0.4时，由酰基链的甲基末端造成的包装扰动变得非常剧烈，以致不对称的磷脂酰胆碱分子采取新的包装排列，该新的包装排列被称为混合牙间交错。在这种重排后，Tm随链长度的不对称性而增加。
出于药物递送目的，可以包含固醇组分以向脂质体赋予合适的物理化学和生物学行为。这样的固醇组分可以选自胆固醇或其衍生物，例如麦角固醇或胆固醇半琥珀酸酯，但它优选为胆固醇。
胆固醇经常被用在脂质体的脂质制剂中，因为普遍认识到，胆固醇的存在降低了它们的渗透性，并保护它们免受血浆或血清蛋白的去稳定化影响。
胆固醇分子含有三个明显区分的区域：小极性羟基基团、刚性板状类固醇环、以及烷基链尾部。当胆固醇插入到膜中时，其极性羟基基团位于磷脂酰胆碱分子的甘油骨架区中部附近（Kepczynski M.等,Chemistry and Physics of Lipids,2008;155:7-15）。将作为胆固醇的改性剂掺入到脂质双层中，极大地改变了脂质体膜的结构或物理性质，例如组织性、自由体积、厚度、流动性（粘度）和极性（疏水性）。
双层的粘度取决于影响膜的自由体积的双层内胆固醇的位置，以及温度。胆固醇对双层的微粘度的影响是相当复杂的。众所周知，胆固醇提高在液相中的膜的表观微粘度（降低流动性）（Cournia等,J.Phys.Chem.B,2007;111:1786-1801）。
Papahadjopoulos等表明，当与血清或血浆接触时，胆固醇对脂质体的保护作用取决于脂质膜的物理状态，即“凝胶”或“流体”。在凝胶状态中，胆固醇的存在会影响双层内磷脂酰基链的有序性参数，并增强捕获的分子的释放。在流体状态中，胆固醇稳定脂质体，并防止包封的材料的渗漏（Papahadjopoulos等,Pharm.Research,1995;12(10):1407-1416）。
在加入超过25摩尔%（mol%）浓度的胆固醇后，存在对凝胶-至-液体晶体脂质相转变的显著影响。描述了共存于液体无序（流体）相和固体有序（凝胶）相之间的新的热力学稳定区：液体有序相（Cournia等,J.Phys.Chem.B,2007;111:1786-1801；Polozov等,BiophysicalJournal,2006;90:2051-2061）。该新相的特征在于介于凝胶相的流动性与由纯脂质形成的流体相的流动性之间的流动性。最近，已提出，当胆固醇与饱和的高熔点脂质例如二棕榈酰磷脂酰胆碱（DPPC）和鞘磷脂缔合时，形成液体有序相，以在模型膜中产生动态复合物，即所谓的“脂质筏”。胆固醇促进了模型膜中的相分离，在模型膜中形成富含胆固醇和胆固醇贫乏的微结构域（Radhakrishnan等Proc.Natl.Acad.Sci.,2000;97:12422-12427；Mc Connell等Biochim.Biophys.Acta,2003;1610:159-173）。事实上，Gaber等（Pharm.Research,1995;12(10):1407-1416）表明，分别含有33mol%的摩尔比为100:50:75和50:50:50的胆固醇二棕榈酰磷脂酰胆碱（DPPC）、氢化大豆磷脂酰胆碱（HSPC）和胆固醇的两种脂质制剂，不具有在30℃和65℃之间的相转变温度，正如通过差示扫描量热术测定所证实的。具有这样的制剂的脂质体被称为“非热敏”脂质体。
在本发明的情形中可使用的典型的“热敏脂质体”（即，主相转变温度Tm通常为在39℃和55℃之间、优选在39℃和50℃之间、甚至更优选在39℃和45℃之间的脂质体）至少包含磷脂酰胆碱。
磷脂酰胆碱可以选自二棕榈酰磷脂酰胆碱（DPPC）、二硬脂酰磷脂酰胆碱（DSPC）、氢化大豆磷脂酰胆碱（HSPC）、单棕榈酰磷脂酰胆碱（MPPC）、单硬脂酰磷脂酰胆碱（MSPC）及其任意混合物。
在优选的实施方式中，热敏脂质体还包含二硬脂酰磷脂酰乙醇胺（DSPE）、二硬脂酰磷脂酰乙醇胺（DSPE）-甲氧基聚乙二醇（PEG）（DSPE-PEG）。
在优选的实施方式中，加入摩尔比低于25mol%的胆固醇。
优选的热敏脂质膜包含二棕榈酰磷脂酰胆碱（DPPC）、氢化大豆磷脂酰胆碱（HSPC）、胆固醇和二硬脂酰磷脂酰乙醇胺（DSPE）-甲氧基聚乙二醇（PEG）例如PEG2000（DSPE-PEG2000）。
在具体实施方式中，先前确定的化合物的摩尔比优选为100:50:30:6或100:33:27:7。
另一种优选的热敏脂质膜包含二棕榈酰磷脂酰胆碱（DPPC）、单棕榈酰磷脂酰胆碱（MPPC）和二硬脂酰磷脂酰乙醇胺（DSPE）-甲氧基聚乙二醇（PEG）例如甲氧基聚乙二醇-2000（DSPE-PEG2000）。
在具体实施方式中，先前确定的化合物的摩尔比优选为100:12:5。
另一种优选的热敏脂质膜包含二棕榈酰磷脂酰胆碱（DPPC）、单硬脂酰磷脂酰胆碱（MSPC）和二硬脂酰磷脂酰乙醇胺（DSPE）-甲氧基聚乙二醇（PEG）例如甲氧基聚乙二醇-2000（DSPE-PEG2000）。
在具体实施方式中，先前确定的化合物的摩尔比优选为100:12:5。
根据制备方式，可以调整囊泡的尺寸和分层程度。在文献中已描述了数种用于制备单层脂质囊泡的方法：逆相蒸发（Szoka等,PNAS,1978;75(9):4191-4198）、乙醇注射（Pons等,International Journal ofPharmaceutics,1993;95(1-3):51-56）、加热法（Mozafari等,Journal ofBiotechnology,2007;129:604-613），但最简单的方法是脂质膜水化法（Bangham等,J.Mol.Bio.,1965;13:238-252）。
简单地说，在脂质膜水化法中，将脂质溶解在有机溶剂例如氯仿中。在溶液均化之后，将有机溶剂在氮气流下蒸发。然后将如此获得的干燥的脂质膜在高于主相转变温度Tm的温度下用水性介质进行水化，导致形成尺寸在100至800nm范围内的多层囊泡（Mills J.K.等Methods in Enzymology2004;387:82-113）。分别通过将溶液冷冻（在液氮中）和解冻（在高于Tm的温度下）进行的脱水和再水化循环，允许通过形成单层囊泡来提高水性内部体积。然后应用允许对囊泡尺寸进行校准的过程，以获得均匀的尺寸分布。超声会产生尺寸在20至50nm范围内的小的单层囊泡（SUV），而通过过滤器膜挤出的过程则取决于过滤器孔的尺寸产生尺寸在50至500nm范围内的大的单层囊泡（LUV）。超声和挤出这两种过程必须在高于Tm的温度下进行。
本发明的热敏脂质体的最大尺寸通常为在50和500nm之间，优选在50和250nm之间，例如在约50nm和约150nm之间。
本发明中使用的热敏脂质体优选包含生物相容性涂层，以确保或改善其生物相容性和特异性生物分布。
生物相容性涂层允许或有利于脂质体在生物相容性悬液中的稳定性，所述悬液例如生理流体（血液、血浆、血清等）、药物施用所需的任何等渗介质或生理介质，例如包含葡萄糖（5%）和/或NaCl（0.9%）的介质。
通过用表面处理剂处理脂质体来获得这样的生物相容性涂层。
可以通过生物相容性悬液中的脂质体的动态光散射测定来证实稳定性。
所述涂层有利地在体内保持脂质体的完整性，确保或改善其生物相容性，并促进其任选的官能化（例如用间隔分子、生物相容性聚合物、靶向剂、蛋白质等）。
所述涂层可以是不可生物降解的或可生物降解的。两种选项都可以被用在本发明的情形中。
不可生物降解的涂层的实例是一种或多种选自以下的材料或表面处理剂：糖（例如琼脂糖）、饱和的碳聚合物（例如聚氧化乙烯）、网状或非网状、改性或未改性的（例如聚甲基丙烯酸酯或聚苯乙烯）及其组合。
可生物降解的涂层的实例是例如一种或多种选自以下的材料或表面处理剂：改性或未改性、天然或非天然的生物分子，以及改性或未改性、天然形状或非天然形状的生物聚合物。生物聚合物可以是糖类、寡糖或多糖，其可以是多硫酸化的或未多硫酸化的，例如葡聚糖。
上面提到的材料、化合物或表面处理剂可以被单独使用或以复合或非复合、共价或非共价的组合、混合物或组装体的形式使用，任选与其他化合物组合。
本发明的热敏脂质体还可以包含能够特异性靶向生物组织或细胞的表面组分。这样的表面组分优选为允许脂质体与靶生物结构上存在的识别元件相互作用的靶向剂。
一旦脂质体被积累在肿瘤中之后，这样的靶向剂才可以起作用。
由于靶向剂的构象将引起其与靶的相互作用，因此应根据技术人员已知的方法谨慎地控制所述靶向剂的密度。靶向剂的高密度确实能够干扰它的构象，并因此干扰靶细胞对它的识别（参见例如J A Reddy等Gene therapy2002;9:1542；Ketan B.Ghaghada等Journal ofControlled Release2005;104:113）。此外，高的靶向剂密度可能有利于脂质体在血管中循环期间被网状内皮系统（RES）清除。
所述涂层还可以含有允许任何目标分子与脂质体表面结合的不同官能团（或连接基区段），例如能够特异性靶向生物组织或细胞的表面组分。
纳米粒子
本发明的产品和组合物可用于许多领域、特别是人类医学和兽医医学。
一旦从热敏脂质体释放后，包封的纳米粒子可以被用作治疗剂或诊断剂，并且其结构将直接取决于其预期的功能。
术语“纳米粒子”是指粒子或粒子聚集体，所述纳米粒子包含核（或中央核）和涂层，核的最大维度为小于约100nm。通常，纳米粒子的核的最大维度是圆形或球形形状的纳米粒子的直径，或者卵形或椭圆形形状的纳米粒子的最长长度。
术语“纳米粒子的尺寸”和“纳米粒子的最大尺寸”在本文中是指“纳米粒子的核的最大维度”。
“核”可以是指单个粒子（晶体或微晶）或粒子聚集体（晶体或微晶的聚集体）。
透射电子显微镜（TEM）或cryoTEM可以有利地用于测定纳米粒子的核的尺寸，特别是当核包含单个粒子时（参见图2）。此外，当所述核包含粒子或粒子聚集体时，动态光散射（DLS）可用于测定溶液中的纳米粒子的核的流体动力学直径。还可以一个接一个地使用这两种方法，以比较尺寸的测量结果并确认所述尺寸。
通常从治疗或诊断材料制备得到纳米粒子的中央核，所述材料优选为可活化或可激发的材料。所述材料可以是无机材料、有机材料或其混合物。所述材料优选为无机材料。
任何种类的纳米粒子都可以被包封在本发明的热敏脂质体中，只要当通过对浓度在0.2和8g/L之间变化的纳米粒子悬液进行ζ电势测定来确定其电子表面电荷时，其电子表面电荷低于-15mV或高于+15mV，例如在-15mV和-20mV之间或者在+15mV和+20mV之间，通常低于-20mV或高于+20mV，所述纳米粒子被悬浮在6和8之间的pH下的水性介质中。
纳米粒子的形状可以为例如圆形、扁平、细长、球形、卵形或椭圆形等。可以通过生产方法来确定或控制形状，并且本领域技术人员可以根据希望的应用进行调整。
由于一旦递送到靶位点后，粒子的形状可以影响其“生物相容性”，因此具有相当均匀形状的粒子是优选的。因此，出于药物动力学原因，基本上球形、圆形或卵形形状的纳米粒子是优选的。球形或圆形形状是特别优选的。
在本发明的情形中使用的纳米粒子的最大尺寸，即纳米粒子的核的最大维度通常为在1和100nm之间。
当纳米粒子被用作治疗剂时，纳米粒子的最大尺寸有利地为在约5nm和约100nm之间，例如在约5nm和80nm之间，例如在约10nm和约80nm之间，有利地在约10或20nm和约70nm之间，优选在约15nm和约60nm之间，或者在约10nm或15nm和约50nm之间。
当纳米粒子被用作诊断剂时，纳米粒子的最大尺寸有利地为在约2nm和约10nm之间，例如在约4nm和约8nm之间。
在本发明的情形中使用的纳米粒子包含核和涂层，所述涂层引起当在生理pH下的水性介质中测定时，存在低于-20mV或高于+20mV的静电表面电荷。
静电涂层有利地为“完全涂层”（完整的单层）。这意味着存在非常高密度的生物相容性分子，所述生物相容性分子在纳米粒子的所有表面上产生适合的电荷。这样的完全涂层将有利于热敏脂质体的膜在Tm下或高于Tm下破坏。
构成核的无机材料可以是磁性材料。
磁性材料例如包括优选为氧化物、氢氧化物或金属形式的铁、镍、钴、钆、钐、钕，及其任意混合物。
在具体实例中，形成核的材料选自氧化亚铁和氧化铁。在本发明的优选实施方式中，氧化物纳米粒子由磁铁矿或磁赤铁矿制成。
混合材料也可以用于优化磁场与纳米粒子之间的相互作用。例如，固溶体形式（本领域技术人员公知为数种材料的随机混合物）例如CoFe2O4可以被用作混合材料。例如，还可以使用在分层相中的固溶体形式，例如Fe2O3/Co。
当磁性材料被用作治疗材料时，其优选为铁磁性材料。
当磁性材料被用作诊断材料时，其优选为超顺磁性材料。
构成核的无机材料可以是由原子序数（Z）为至少50，优选为至少60或61，更优选为至少65、66、67或甚至68的金属元素构成的高电子密度的材料。
原子序数（也称为质子数）是原子核中存在的质子数目。传统上，其由符号Z表示。原子序数唯一地指定化学元素。在中性电荷的原子中，原子序数等于电子数。
Z参与纳米粒子的入射辐射吸收能力。
构成核的无机材料可以是选自以下的氧化物：铈(IV)氧化物（CeO2）、钕(III)氧化物（Nd2O3）、钐(III)氧化物（Sm2O3）、铕(III)氧化物（Eu2O3）、钆(III)氧化物（Gd2O3）、铽(III)氧化物（Tb2O3）、镝(III)氧化物（Dy2O3）、氧化钬（Ho2O3）、氧化铒（Er2O3）、铥(III)氧化物（Tm2O3）、氧化镱（Yb2O3）、氧化镥（lu2O3）、铪(IV)氧化物（HfO2）、钽(V)氧化物（Ta2O5）、铼(IV)氧化物（ReO2）。
在本发明的情形中，无机氧化物的混合物也是可能的。
构成核的无机材料可以是金属，所述金属优选具有至少40或50、更优选至少60或70的原子序数（Z）。
所述金属可以选自金（Au-Z=79）、银（Ag-Z=47）、铂（Pt-Z=78）、钯（Pd-Z=46）、锡（Sn-Z=50）、钽（Ta-Z=73）、镱（Yb-Z=70）、锆（Zr-Z=40）、铪（Hf-Z=72）、铽（Tb-Z=65）、铥（Tm-Z=69）、铈（Ce-Z=58）、镝（Dy-Z=66）、铒（Er-Z=68）、铕（Eu-Z=63）、钬（Ho-Z=67）、镧（La-Z=57）、钕（Nd-Z=60）、镨（Pr-Z=59)及其任意混合物。
在本发明的优选实施方式中，纳米粒子的核包含金。
在本发明的情形中，纳米粒子的核可以包含无机氧化物和金属的混合物。
所述涂层引起当在生理pH下的水性介质中测定时，纳米粒子存在低于-20mV或高于+20mV的静电表面电荷，其可以为无机表面涂层或有机表面涂层。
当为无机涂层时，所述涂层可以选自氧化物、氢氧化物和羟基氧化物。无机涂层可以包含例如硅、铝、钙和/或镁。
选自例如镁和钙的无机试剂在pH7下将为纳米粒子的表面带来正电荷（高于+20mV）。
在另一种实施方式中，硅基团可以用于在pH7下为纳米粒子的表面带来负电荷（低于-20mV）。
当为有机涂层时，使用能够通过共价结合或静电结合与纳米粒子表面相互作用并且向所述纳米粒子提供表面性质的分子来制备所述涂层。
表面涂层的有机分子具有R和X两种基团。X的功能是与纳米粒子的表面相互作用，R的功能是为纳米粒子的表面提供其特定的性质。
X可以选自例如羧酸盐（R-COO-）、硅烷（R-Si(OR)3）、膦酸（R-PO(OH)2）、磷酸（R-O-PO(OH)2）、磷酸盐（R-PO4 3-）和硫醇（R-SH）基团。
R至少为在生理pH下的水性悬液中的纳米粒子带来电子表面电荷。
当R为纳米粒子的表面带来正电荷时，R可以是胺（NH2-X）。
当R为纳米粒子的表面带来负电荷时，R可以是磷酸盐（PO4 3--X）或羧酸盐（COO--X）。
向纳米粒子表面赋予正电荷（高于+20mV）的有机涂层可以选自例如氨基丙基三乙氧基硅烷、聚赖氨酸或2-氨基乙硫醇。
向纳米粒子表面赋予负电荷（低于-20mV）的有机涂层可以选自例如聚磷酸盐、偏磷酸盐、焦磷酸盐等，或者选自例如柠檬酸盐或二羧酸，特别是琥珀酸。
同样地，静电涂层有利地为“完全涂层”。
该静电涂层，尤其是氨基或羧基部分，还可以用于将任何基团连接到纳米粒子的表面上。例如，其可以用于例如使用连接基例如碳二亚胺将如本文中所述的靶向基团或偶联基团连接到纳米粒子的表面上。
任选地，可以使用当从热敏脂质体释放出纳米粒子时能够直接与蛋白质相互作用并与它们形成共价键的基团（“偶联基团”）来将纳米粒子表面官能化。
R可以由能够与蛋白质上存在的胺、羧基或硫醇基团发生共价相互作用的反应性基团例如琥珀酰亚胺酯基团（与胺基团反应）和/或马来酰亚胺基团（与羧基基团反应）制成。
任选地，可以使用能够靶向特定的生物组织或细胞的基团（“靶向基团”）将纳米粒子表面官能化。所述靶向基团可以是对人体或动物体中存在的分子显示出亲和性的任何生物结构或化学结构。
通常，一旦纳米粒子被积累在靶位点上并且在Tm下或高于Tm下热活化后从脂质体释放出来之后，这样的靶向基团就起作用。
靶向基团可以选自抗原、间隔分子、生物相容性聚合物。靶向基团可以是对人体或动物体中存在的分子显示出亲和性的任何生物结构或化学结构。例如，它可以是肽、寡肽或多肽，蛋白质，核酸（DNA、RNA、SiRNA、tRNA、miRNA等），激素，维生素，酶等，总的来说为分子（例如受体、标志物、抗原等）的任何配体。由病理细胞表达的分子的配体，特别是肿瘤抗原的配体、激素受体、细胞因子受体或生长因子受体。所述靶向基团可以选自例如LHRH、EGF、叶酸、抗B-FN抗体、E-选择素/P-选择素、抗IL-2Rα抗体、GHRH等。
如本文中所述的静电涂层和/或偶联基团可用于将任何基团连接到纳米粒子的表面上。例如，它们可以被用作将靶向基团接枝到纳米粒子的表面上的连接基。
因此，本文中描述的具体目的是包封纳米粒子的热敏脂质体，所述纳米粒子共价或静电涂覆有引起存在低于-20mV或高于+20mV的静电表面电荷的试剂。
该试剂优选为具有R和X两种基团的有机分子，R选自胺、磷酸盐和羧酸盐，并且X选自羧酸盐、硅烷、膦酸、磷酸和硫醇。
纳米粒子还可以包含选自琥珀酰亚胺酯和马来酰亚胺基团的偶联基团，和/或选自以下的靶向基团：肽、寡肽、多肽、蛋白质、核酸、激素、维生素、酶、肿瘤抗原的配体、激素受体、细胞因子受体和生长因子受体。
任选地，可以使用位阻基团将纳米粒子表面官能化。这样的基团可以选自聚乙二醇（PEG）、聚氧化乙烯、聚乙烯醇、聚丙烯酸酯、聚丙烯酰胺（聚(N-异丙基丙烯酰胺)）、聚脲、生物聚合物或多糖例如葡聚糖、木聚糖、纤维素、胶原蛋白和两性离子化合物例如聚磺基甜菜碱等。
这种位阻基团提高了纳米粒子在生物相容性悬液中的稳定性，所述悬液例如生理流体（血液、血浆、血清等）、任何等渗介质或生理介质，例如包含葡萄糖（5%）和/或NaCl（0.9%）的介质。
根据本发明的教导，本领域技术人员将认识到，在不脱离本发明的精神的情况下，可以对纳米粒子进行改性。
在本发明的情形中可以使用的用于生产纳米粒子或纳米粒子聚集体的典型方法被描述在例如WO2007/118884、WO2009/147214、US6,514,481B1、WO2011/003999以及Liu等,Journal of Magnetism andMagnetic Materials270(2004)1–6“氨基硅烷改性的超顺磁性二氧化硅纳米球粒的制备与表征（Preparation and characterization ofamino–silane modified superparamagnetic silica nanospheres）”中。
治疗应用
如果纳米粒子被靶细胞内化或者与它们接触，则治疗性纳米粒子的效能提高。为了达到该目的，通常对纳米粒子的表面性质进行改性，以有利于与靶细胞相互作用。例如，可以对纳米粒子表面的电荷进行改性，或者可以将所述表面与靶向基团或靶向剂例如本文中所描述的靶向基团或靶向剂连接。
特异性的结合相互作用是允许纳米粒子与细胞膜上的互补分子或受体发生特异性相互作用的表面配体（如本文中所述的靶向基团）所具有的。这些相互作用诱导受体介导的细胞内吞。与纳米粒子的表面结合的靶向配体可以识别并结合靶细胞上表达的受体、膜蛋白、表面抗原，从而触发细胞内吞和细胞内递送。
促进细胞接触和粒子摄入的非特异性的引力由纳米粒子的固有特性例如表面电荷引起。
然而，大多数时候，这样的改性不利于纳米粒子的生物分布。
本文所述的热敏脂质体克服了该问题，并且如前面所解释的，允许治疗性纳米粒子在对象的身体内有效的生物分布（递送）和受控释放。这些脂质体有利于纳米粒子、特别表现出改性的表面性质的纳米粒子集中在靶位点上。
现在，纳米粒子的受控（空间和时间）释放是可能的，即，当其治疗活性取决于其与细胞的相互作用（纳米粒子与细胞接触和/或被内化在细胞中）时，在其需要的时刻将纳米粒子递送到其需要的位置。
当纳米粒子被用作治疗工具时，使用治疗材料来制备所述纳米粒子的核，所述治疗材料可以是可外部活化的材料，即，可以被外部能量源活化的材料。在具体实施方式中，治疗材料能够功能性扰乱、改变或破坏靶细胞、组织或器官。
治疗材料可以选自如前面所述的高电子密度的材料和磁性材料。
对于具有用高电子密度的材料例如HfO2或Au制备的核的纳米粒子来说，活化源可以是电离辐射源。
电离辐射通常为约5KeV至约25000KeV，特别是约5KeV至约6000KeV（LINAC源），或者约5KeV至约1500KeV（例如钴60源）。使用X-射线源，特别优选的电离辐射通常为约50KeV至约12000KeV，例如约50KeV至约6000KeV。
对于在体外进行的应用来说，需要的电离辐射剂量优选为在约0.05戈瑞（Gray）和约16戈瑞之间、优选在约0.05戈瑞和约6戈瑞之间的剂量。
对于特别是在局部、离体或体内进行的应用来说，剂量为在大于约0.05戈瑞和小于约16或30戈瑞之间。
根据目前的实践，在人类中，总电离辐射在约1.5戈瑞直至约85戈瑞的范围内。根据目前的实践，在人类中，还可以提供约40戈瑞的附加辐射增强。
可以按照不同的安排例如单剂量、分次剂量、超分次剂量等，来给予递送的辐射总剂量。
一般来说并且以非限制性的方式，在不同情形下可以施加以下X-射线来活化纳米粒子：
-50至150keV的X-射线，其对于浅表靶组织特别有效；
-200至500keV的X-射线（正电压），其可以穿透6cm的组织厚度；
-1000keV至25,000keV的X-射线（兆伏级电压）。例如，用于治疗前列腺癌的纳米粒子的电离可以通过5个聚焦的能量为15,000keV的X-射线来进行。
或者，放射性同位素可以被用作电离辐射源（被称为镭疗法或近距治疗）。具体来说，可以有利地使用碘I125（t1/2=60.1天）、钯Pd103（t1/2=17天）、铯Cs137和铱Ir192。
在放射免疫治疗的情形中，免疫放射性核素（或免疫放射标记的配体）也可以被用作电离辐射源。用于放射免疫治疗的适合的放射性核素可以选自例如131I、186Re、177Lu或90Y。
带电粒子例如质子束，离子束例如碳、特别是高能量的离子束，也可以被用作电离辐射源。
能量在4MeV和25Mev之间的电子束也可以被用作电离辐射源。
可以使用特定的单色辐射源，以便选择性地产生具有接近于或对应于纳米粒子的原子的所需X-射线吸收边缘的能量的X-射线。
优选地，电离辐射源可以选自线性加速器（LINAC）、钴60和近距治疗源。
为任何疾病/解剖位点/疾病阶段/患者背景/患者年龄（儿童、成人、老年患者）确定量（辐射总剂量的范围）和安排（以单剂量或者在分次或超分次方案等的情形中规划和递送辐射），并且它们构成了任何具体情况的护理标准。
可以通过使用任何目前可用的放射治疗系统，在纳米粒子释放后的任何时间，在一个或多个场合施加辐射。
在具体实施方式中，治疗材料是磁性氧化物（磁铁矿或磁赤铁矿），特别是铁磁性材料，并且活化源是磁场源。
可以通过使用任何磁场源，在纳米粒子释放后一次或多次恒定地施加磁场，所述磁场优选为非振荡磁场或稳定磁场。
磁场源优选为均匀且单向的磁场源，并且可以选自任何永久磁铁、电磁铁和磁共振成像（MRI）设备。
在标准的MRI设备中，适合的非振荡磁场或稳定磁场是可用的，所述标准的MRI设备通常具有在0.5至5泰斯拉范围内的磁场。
当暴露于磁场时，并取决于暴露的持续时间，磁性纳米粒子允许细胞或组织破坏（数分钟的持续时间，例如为2或5分钟至120分钟）。
当受到磁场时，本发明的纳米粒子或纳米粒子聚集体和组合物可以有利地用于裂解癌细胞或怀疑是癌细胞的细胞。
发明人在本文中公开了如本文所述的纳米粒子或者如本文所述的相同或不同纳米粒子的群体在制备旨在治疗有需要的对象的药物组合物中的应用。
术语“治疗”是指为了纠正异常功能、预防疾病、改善病理体征、例如特别是降低异常组织特别是肿瘤的尺寸或生长、控制所述尺寸或生长、抑制或破坏异常细胞或组织、减缓疾病进展、稳定疾病并延迟癌症进展、减少转移的形成、疾病的逆转或完全缓解（在例如癌症的情形中）等而执行的任何行动。
药物组合物可以是旨在当有需要的对象中的靶细胞暴露于活化源时干扰、扰乱、改变或毁灭所述细胞的组合物。
本发明的目的是当靶细胞暴露于活化源时干扰、扰乱、改变或毁灭所述细胞的热敏脂质体，例如上文所定义的热敏脂质体和/或可以通过本文描述的方法获得的热敏脂质体。
本发明的一种具体的热敏脂质体是用于在对象中预防或治疗癌症或用于减轻癌症的症状的脂质体。
本文所述的一种具体方法是用于诱导或引起对象中细胞的干扰、裂解、凋亡或破坏的方法，其包括：a)向对象施用含有纳米粒子的热敏脂质体（如上文所述），b)在Tm或高于Tm下加热所述热敏脂质体，以便允许纳米粒子的局部释放并随后与细胞、特别是靶细胞相互作用，以及任选的c)将细胞暴露于活化源，通常为外部活化源，例如本文中所描述的，所述暴露将纳米粒子活化，纳米粒子继而诱导或引起细胞的干扰、裂解、凋亡或破坏。
可以通过不同的途径例如局部（例如肿瘤内（IT））、皮下、静脉内（IV）、真皮内、动脉内、气道（吸入）、腹膜内、肌内和口服途径（经口），来施用本发明的热敏脂质体。还可以在肿瘤切除术后将本发明的热敏脂质体施用到肿瘤床的虚拟腔内。优选的施用途径是静脉内途径。
在通过静脉内途径注射热敏脂质体后一段给定的时间之后，增强渗透和滞留（“EPR”）效应引起热敏脂质体被动积累到肿瘤块中。确实已经观察到，肿瘤血管与正常毛细血管有相当大差异，并且它们的血管“渗漏性”促进了在正常组织中不常见的脂质体选择性外渗。缺乏有效的肿瘤淋巴引流防止了渗入的脂质体的清除并促进了它们的积累。
因此，本发明的纳米粒子一旦从静脉内施用的热敏脂质体释放后，就能够成功地靶向原发性肿瘤和转移性肿瘤。
靶细胞可以是任何病理细胞，也就是说参与病理机制的细胞，例如增殖性细胞例如肿瘤细胞、狭窄性细胞（成纤维细胞/平滑肌细胞）或免疫系统细胞（病理性细胞克隆）。优选的应用是基于恶性细胞或组织的治疗（例如破坏或功能性改变）。
本发明的另一种目的涉及用于在对象或患者中预防或治疗病症、特别是癌症或者减轻病症的症状的方法，其包括：a)向患有所述病症的患者施用热敏脂质体或组合物，例如本文中所描述的含有这种热敏脂质体的组合物，b)在Tm或高于Tm下加热所述热敏脂质体，以便允许纳米粒子的局部释放并随后与细胞、特别是靶细胞相互作用，以及c)随后通过将所述对象暴露于如本文中所述的活化源来治疗所述对象，这种暴露导致患者的异常细胞的改变、扰乱或功能性破坏，从而预防或治疗所述病症。
经典的癌症管控系统性地暗含着同时进行多种方式的治疗（例如放射疗法与化学疗法的组合）。
例如，在放射疗法的情形中，本文所描述的暴露于活化源后的纳米粒子可以与不同的癌症治疗方案联合使用。这样的方案可以选自手术、放射手术、化学疗法、包含施用细胞抑制剂、细胞毒性剂的治疗、靶向疗法、疫苗以及旨在治疗癌症的任何其他生物或无机产品。
本发明的热敏脂质体可以将任何目标治疗分子、特别是任何已知的旨在治疗癌症的生物或无机产品与本文所述的纳米粒子包封在一起。
本文描述的纳米粒子还可以被单独用在放射疗法的情形中。所观察到的增加的治疗功效是由于靶位点上有效的纳米粒子的浓度增加而部分造成的，该浓度增加是通过纳米粒子经由本发明的热敏脂质体转运以及随后的受控释放而得到的。
本发明可用于治疗任何类型的恶性肿瘤，例如血液肿瘤或恶性肿瘤，以及实体肿瘤，特别是上皮、神经外胚层或间质起源的实体肿瘤。此外，本文所述的脂质体可用于治疗传统上使用和/或适用放射疗法的恶变前病变或特定良性疾病。
肿瘤或癌症可以是其中放射疗法是经典治疗的癌症。具体来说，这样的癌症可以选自皮肤癌，包括与AIDS相关的恶性赘生物、黑色素瘤；中枢神经系统肿瘤，包括大脑、脑干、小脑、脑垂体、脊椎管、眼和眼眶；头颈部肿瘤；肺癌；乳腺癌；胃肠肿瘤，例如肝癌和肝胆管癌、结肠癌、直肠癌和肛门癌、胃癌、胰腺癌、食管癌；男性泌尿生殖器肿瘤，例如前列腺癌、睾丸癌、阴茎癌和尿道癌；妇科肿瘤，例如子宫颈癌、子宫内膜癌、卵巢癌、输卵管癌、阴道癌和外阴癌；肾上腺和腹膜后肿瘤；不论任何位置的骨和软组织肉瘤；淋巴瘤，骨髓瘤；白血病；以及儿科肿瘤例如肾母细胞瘤（Wilm’s tumor）、成神经细胞瘤、中枢神经系统肿瘤、尤文氏（Ewing）肉瘤等。
在治疗的情形中，本发明适用于原发性肿瘤或继发性侵袭、局部区域性转移或远处转移，而在预防的情形中，用于避免中枢神经系统的继发恶性牵连，例如观察到的来自于黑色素瘤、肺癌、肾癌、乳腺癌等的侵袭（转移）。
可以在整个抗癌治疗期间的任何时间使用热敏脂质体。例如它们可以作为新佐剂（在用于切除癌的手术干预之前）或作为佐剂（在手术之后）而被施用。
热敏脂质体还可以用于不能手术移除的晚期肿瘤。
在适合时，可以执行重复注射或施用热敏脂质体。
诊断应用
对于体内成像和/或诊断目的而言，纳米粒子的受控递送也是所希望的，并且当所述纳米粒子被包封在本发明的热敏脂质体中时，纳米粒子的受控递送现在是可能的。
发明人在本文中公开了本发明的热敏脂质体、特别是如本文所述的包含纳米粒子的热敏脂质体或者如本文所述的相同或不同纳米粒子的群体在制备旨在检测、优选为当对象暴露于外部信号源时检测所述对象中异常组织或细胞、特别是肿瘤细胞的存在的诊断组合物中的应用。
本发明的目的是热敏脂质体，例如上文中所定义的热敏脂质体和/或可以通过本文所述的方法获得的热敏脂质体，其用于当对象暴露于外部信号源时检测对象中的异常细胞或将所述异常细胞可视化。
诊断材料可以选自如前面所述的高电子密度的材料和磁性材料。
当纳米粒子被用作旨在检测异常组织或细胞或者将所述异常组织或细胞可视化的诊断剂时，所述纳米粒子的核有利地包含成像材料。
这样的成像材料可以有利地选自任何磁性材料，例如如前面所定义的氧化亚铁和氧化铁。例如，本发明中使用的纳米粒子具有由在MRI中可见的γ-Fe2O3（磁赤铁矿）或Fe3O4（磁铁矿）制成的核。
成像材料也可以选自在计算机断层扫描仪（CT扫描仪）下可见的任何高电子密度的材料，例如HfO2或Au。
出于成像目的，优选如前所述将靶向基团连接于纳米粒子。
本发明的另一个目的涉及用于在怀疑患有病症的对象或患者中检测靶细胞或将靶细胞可视化（特别是允许诊断病症，尤其是癌症）的方法，其包括：a)向患有所述病症的患者施用热敏脂质体或组合物，例如本文中所描述的含有这种热敏脂质体的组合物，b)在Tm或高于Tm下加热目标区域，以便允许纳米粒子的局部释放并随后与细胞、特别是靶细胞相互作用，以及c)随后将所述对象暴露于如本文中所述的活化源，这种暴露允许患者的靶细胞的检测或可视化。
在具体实施方式中，本文所述的热敏脂质体能够在血液循环中运载靶向纳米粒子（特别是能够特异性识别肿瘤细胞的纳米粒子），同时避免被网状内皮系统（RES）识别。
如果存在肿瘤块，在Tm或高于Tm下从热敏脂质体释放的纳米粒子将进入肿瘤并与靶向的癌细胞相互作用。纳米粒子的积累引起在MRI可见的磁性纳米粒子信号扰动，或者如果使用高密度的纳米粒子的话，引起CT扫描仪信号增加。
如果没有肿瘤块，纳米粒子将经由肾脏从血液循环消除，并且不会检测到或观察到信号增加或扰动。
发明人在本文中进一步公开了本发明的热敏脂质体、特别是如本文所述的包含纳米粒子的热敏脂质体或者如本文所述的相同或不同纳米粒子的群体在制备旨在从对象的靶位点、特别是肿瘤及其微环境中收集可用于分析靶位点的表型的蛋白质的诊断组合物中的应用。
本发明的另一个目的涉及用于从对象或患者中的靶位点收集蛋白质（特别是允许分析所述靶位点的表型）的方法，其包括：a)向患有所述病症的患者施用热敏脂质体或组合物，例如本文中所描述的含有这种热敏脂质体的组合物，b)在Tm或高于Tm下加热热敏脂质体，以便允许纳米粒子释放到靶位点上并随后与所述靶位点相互作用，以及c)随后收集覆盖有所述靶位点的蛋白质的纳米粒子。
前述方法还可以包括在Tm或高于Tm下加热热敏脂质体以便允许纳米粒子释放在血液中的步骤，以及收集覆盖有血液蛋白质的纳米粒子的步骤，从而将血液蛋白质与来自于靶位点的的蛋白质进行比较。
当与经典的活检相比时，该方法构成了有利的非侵入性技术。
本文所述的热敏脂质体是可用于个性化治疗的诊断工具，因为它们可以提供有关特定患者的癌症阶段的信息，并且可以帮助肿瘤科医生为该患者选择最适合的治疗或者遵循特定治疗的效能。
本文所述的热敏脂质体还可以提供用于评估肿瘤对具体治疗的响应并预测患者的临床结果（无进展生存期）的信息。
对于该特定应用，可以使用任何如上所述的纳米粒子。纳米粒子优选由如前所定义的磁性核（例如Fe2O3或Fe3O4）制成。
对于肿瘤的表型分析，优选使用包含涂层以及偶联基团的纳米粒子。这样的偶联基团可以有利地选自琥珀酰亚胺酯、马来酰亚胺和及其任意混合物。该基团将产生与蛋白质上通常存在的氨基和羧基基团的共价连接。
在具体实施方式中，本文所述的热敏脂质体能够在血液循环中运载包含涂层以及偶联基团的纳米粒子，同时避免被网状内皮系统（RES）识别。
在Tm或高于Tm下从热敏脂质体释放的纳米粒子将与靶位点的蛋白质相互作用。覆盖有所述蛋白质群体的纳米粒子可以被收集在尿液中。随后可以对尿液样品进行处理以便浓缩纳米粒子，然后在酶消化蛋白质后使用例如质谱法分析蛋白质群体并分析肽片段。
可以使用例如磁性收集器以其他方式从靶位点收集磁性纳米粒子。
本发明的另一个目的是治疗组合物或诊断组合物，其包含热敏脂质体，例如上文所定义的热敏脂质体和/或可以通过本文描述的方法获得的热敏脂质体，优选还包含药学可接受的赋形剂、介质或载体。
诊断组合物可以与药物组合物组合或者被比作药物组合物，特别是当诊断和治疗同时进行时。在后一种情况下，相同的纳米粒子通常被用作治疗剂和诊断剂。
组合物可以是液体（在悬液中的粒子）、凝胶、糊剂等的形式。优选的组合物是可注射制剂的形式，优选为液体形式。
采用的赋形剂、介质或载体可以是用于这种类型的应用的任何经典支撑物，例如盐水，等渗、无菌、缓冲溶液等。组合物还可以包含稳定剂、甜味剂、表面活性剂等。可以通过使用已知的药物配制技术将组合物配制为例如安瓿瓶、瓶子、细颈瓶。
本发明的组合物中纳米粒子的浓度可容易地由本领域技术人员根据特别是目的用途、患者对象、靶细胞的性质和选择的施用途径进行调整。
药物组合物还可以包含也旨在治疗疾病例如癌症的附加的治疗化合物（不同于如本文所述的纳米粒子或纳米粒子群体）。该附加的治疗化合物可以与纳米粒子一起被包封在脂质体中。
本公开还提供了包含本文所述的热敏脂质体或组合物中的任何一种或多种的试剂盒。通常情况下，所述试剂盒包含本发明的热敏脂质体或热敏脂质体群体中的至少一种。一般来说，所述试剂盒还包含一种或多种容器，所述容器填充有本发明的药物组合物或诊断组合物中的一种或多种成分。为了根据本发明的方法使用热敏脂质体、热敏脂质体群体或组合物，可以提供与这种容器相关联的为使用所述产品提供说明的标签告示。
在下面的实施例中，本发明的其它方面和优点将变得显而易见，提供所述实施例是出于说明的目的而不是以限制的方式。
实验部分
实施例1：5nm尺寸的纳米粒子的制备
通过共沉淀二价铁和三价铁离子的适合形式来合成具有以5nm为中心的尺寸分布的铁氧化物纳米粒子（US4329241；Bacri等,J.Magn.Magn.Mat.,1986;62:36-46）。
简单地说，具有受控的离子强度的反应介质包含维持在pH12的3M硝酸钠溶液。制备摩尔比Fe(Ⅲ)/Fe(II)等于2的二价铁和三价铁离子的3M硝酸钠溶液，并在搅拌下将其缓慢加入到反应介质中。它迅速变成黑色。然后将整个溶液在室温和混合下老化一个晚上。
然后铁素体纳米粒子沉降在磁体上，去除上清液以便清除反应介质。然后通过在室温和剧烈混合下将沉淀物稀释在2M硝酸HNO3溶液中来执行纳米粒子表面的胶溶（酸化）和氧化。
通过在升高的温度（>90℃）和剧烈混合下将沉淀物在硝酸铁溶液中进行温育来执行纳米粒子核的氧化。
然后通过离心对纳米粒子进行洗涤。
最后将沉淀物稀释在酸性水中，以便达到150g/L的铁氧化物浓度。通过超声将该溶液均化，然后将pH调节至pH2。
通过透射电子显微镜观察纳米粒子的形态（尺寸和形状）（图2A）。通过X射线衍射分析证实铁氧化物纳米粒子的晶体结构。
实施例2：30nm尺寸的铁氧化物纳米粒子的制备
通过沉淀亚铁离子，然后氧化沉淀物来合成具有以30nm为中心的尺寸分布的铁氧化物纳米粒子。
在氮气流的连续鼓泡下将水性反应介质维持在pH8。制备氯化亚铁溶液和氢氧化钠溶液，并将它们同时加入到反应介质中。溶液变成绿色并高度混浊（“乳状”）。
通过加入H2O2溶液执行氧化步骤。溶液变成黑色，指示铁素体材料的形成。在完全加入H2O2后，移除氮气流。然后在搅拌下将铁素体纳米粒子老化2h。
将铁素体纳米粒子沉降在磁体上以去除上清液。通过将沉淀物稀释在1M HClO4溶液中，用高氯酸（HClO4）对纳米粒子表面进行胶溶。
最后，将胶溶的纳米粒子悬浮在蒸馏水中，以便获得180g/L和pH2的磁性流体。
通过透射电子显微镜观察如此获得的铁氧化物纳米粒子的尺寸和形状（图2B）。通过X射线衍射分析证实铁氧化物纳米粒子的晶体结构。
实施例3：纳米粒子的表面处理
3.1用六偏磷酸钠（HMP）将纳米粒子官能化
将六偏磷酸钠悬液添加到来自于实施例1的铁氧化物纳米粒子的悬液中（添加的六偏磷酸钠的量低于LD50/5），并将悬液的pH调节至在6和8之间的pH。
电子表面电荷（<-20mV）是在Zetasizer NanoZS（MalvernInstruments）上使用633nm的HeNe激光器对浓度在0.2和2g/L之间变化的纳米粒子悬液进行ζ电势测定而确定的，纳米粒子被悬浮在pH为在6和8之间的水性介质中。
3.2用二氧化硅将纳米粒子官能化
通过将硅酸钠添加到粒子溶液中来执行第一二氧化硅浸渍（780μL，对于在240mL蒸馏水中的来自于实施例2的1g粒子）。通过对着水离心来去除剩余的硅酸钠。将125mg粒子分散在含有0.6毫摩尔的四正硅酸盐的水/乙醇（1/4）溶液中。通过将铵溶液添加到大容积中来增强二氧化硅前体的水解和缩合。将溶液温育过夜，然后通过在蒸馏水中离心来洗涤粒子。涂覆的粒子被保持在水中（将pH调节成约7.4）。
电子表面电荷（<-20mV）是在Zetasizer NanoZS（MalvernInstruments）上使用633nm的HeNe激光器对浓度在0.2和2g/L之间变化的纳米粒子悬液进行ζ电势测定而确定的，纳米粒子被悬浮在pH为在6和8之间的水性介质中。
3.3用2-[甲氧基(聚乙烯氧基)丙基]三甲氧基硅烷;90%6-9个PE 单元（PEO-硅烷）将纳米粒子官能化
通过在水性介质中催化的水解-缩合过程，将PEO-硅烷共价接枝到铁氧化物纳米粒子的表面上（来自于实施例1的纳米粒子）。
将PEO-硅烷悬液添加到来自于实施例1的铁氧化物纳米粒子的悬液中。通常情况下，将PEO-硅烷溶液（92重量%）的246μL体积添加到铁氧化物为75g/L的2mL纳米粒子溶液中。然后将溶液的pH调节至在6和8之间的pH。
电子表面电荷（+8mV）是在Zetasizer NanoZS（MalvernInstruments）上使用633nm的HeNe激光器对浓度在0.2和2g/L之间变化的纳米粒子悬液进行ζ电势测定而确定的，纳米粒子被悬浮在pH为在6和8之间的水性介质中。
实施例4：含有纳米粒子的脂质体的制备
4.1含有纳米粒子的“热敏脂质体”（TSL），所述纳米粒子的电
荷低于-20mV：
使用脂质膜再水化法制备含有纳米粒子的脂质体（Bangham等,J.Mol.Bio.,1965;13:238-252；Martina等,J.Am.Chem.Soc.,2005;127:10676-10685）：
a)将脂质溶解在氯仿中。最后在氮气流下蒸发氯仿。在55℃下用2mL实施例3.1中描述的铁氧化物溶液执行脂质膜的再水化，使得脂质浓度为50mM。
使用下面的脂质组合物：二棕榈酰磷脂酰胆碱（DPPC）、氢化大豆磷脂酰胆碱（HSPC）、胆固醇（Chol）和聚乙二醇化的二硬脂酰磷脂酰乙醇胺（DSPE-PEG2000），其摩尔比为100:33:27:7（DPPC:HSPC:Chol:DSPE-PEG2000）。
b)然后通过接连将样品投入到液氮中以及投入到调节在55℃的水浴中，将冷冻-解冻循环执行20次。
c)使用热桶（thermobarrel）挤出机（LIPEXTM挤出机，NorthernLipids）在受控的温度和压力下校准含有纳米粒子的脂质体的尺寸。在所有情况下，在55℃以及在2至20巴的压力范围下执行挤出。
d)在Sephacryl S1000过滤凝胶上通过尺寸排阻色谱法来执行未包封的粒子的分离。
e)洗脱曲线是通过改编自Che等,Journal of Chromatography B,1995;669:45-51和Nigo等,Talanta,1981;28:669-674的经由亚铁离子/菲咯啉显色反应进行的紫外可见光谱术（Cary100Varian光谱仪）对磁性纳米粒子进行定量而确定的。收集含有脂质体的级分（图3，第一峰）。脂质体中铁氧化物的浓度在1至2.5g/L的范围内。
这样的组合物具有43℃的Tm。
4.2含有纳米粒子的“非热敏脂质体”（NTSL），所述纳米粒子
的电荷低于-20mV：
遵循前面描述的方法，区别在于，在步骤a)中使用下面的脂质组合物：氢化大豆磷脂酰胆碱（HSPC）、胆固醇（Chol）和聚乙二醇化的二硬脂酰磷脂酰乙醇胺（DSPE-PEG2000），其摩尔比为100:65:7（HSPC:Chol:DSPE-PEG2000）。
在步骤a)、b)和c)中，脂质膜的再水化、解冻循环和挤出过程在62℃下执行。
4.3含有纳米粒子的“热敏脂质体”（TSL），所述纳米粒子的电 荷低于15mV：
遵循前面描述的实施例4.1的方法，区别在于使用来自于实施例3.3的纳米粒子。
实施例5：纳米粒子释放
为了将捕获在脂质体中的纳米粒子的释放可视化，在水浴中加热30μL如实施例4.1和4.2中制备的含有纳米粒子的脂质体溶液。
为了cryoTEM观察，然后将5μL的每种溶液沉积在有孔的碳涂覆的铜网格上，将多余的溶液用滤纸吸干，并将网格投入到用液氮冷却的液体乙烷浴中。将样品维持在约-170℃的温度下，并在该温度下进行观察。
图4A和图4B示出了在60℃水浴中加热之前和之后的含有铁氧化物纳米粒子的球形、230nm尺寸的“非热敏”脂质体（NTSL）。
图4C和4D示出了在43℃（Tm）水浴中加热之前和之后的含有铁氧化物纳米粒子的球形、200nm尺寸的“热敏”脂质体（TSL）。
图4E示出了在48℃（高于Tm）水浴中加热之后的含有铁氧化物纳米粒子的球形、200nm尺寸的“热敏”脂质体（TSL）。
图4F示出了在室温下老化的荷载有铁氧化物纳米粒子的热敏脂质体（实施例4.3）。
图4G进一步示出了在43℃（Tm）下老化的荷载有铁氧化物纳米粒子的热敏脂质体（实施例4.3）。
关于“非热敏”脂质体（NTSL），在加热之前和之后都观察到完整的230nm尺寸的脂质体（图4A和图4B）。
关于“热敏”脂质体（TSL），在图4C上观察到在加热之前的完整的200nm尺寸的脂质体。
相反，在Tr=43℃下加热之后在图4D上，以及在Tr=48℃下加热之后在图4E上，200nm尺寸的脂质体表现出改变的形状（图4E，白色箭头）和双层的破坏；也可以观察到一些脂质双层片段。某些图片示出了在加热后不再观察到完整的脂质膜的囊泡，并且铁氧化物纳米粒子位于脂质囊泡的周围（图4D）。在网格上经常观察到游离的铁氧化物纳米粒子。对于Tr=Tm=43℃的温度，或者对于高于Tm的温度（48℃），证实了纳米粒子的释放。带电纳米粒子与脂质双层之间的相互作用（图4E，黑色箭头）可以解释该令人吃惊的结果。
Claims (14)
1.热敏脂质体，其在凝胶-至-液体晶体相转变温度（Tm）下或高于Tm下破坏，其中脂质体包含包封纳米粒子的热敏脂质膜，所述纳米粒子可用作治疗剂或诊断剂，每个纳米粒子i)包含无机核，所述无机核的最大维度为小于约100nm，并且ii)被试剂完全涂覆，所述试剂引起在纳米粒子的表面处存在低于-20mV或高于+20mV的静电电荷，所述静电电荷是通过在pH6和pH8之间的水性介质中对在0.2g/L和8g/L之间变化的悬液中的纳米粒子浓度进行ζ电势测定而确定的。
2.权利要求1的热敏脂质体，其中热敏脂质膜至少包含磷脂酰胆碱。
3.权利要求2的热敏脂质体，其中热敏脂质膜还包含胆固醇。
4.权利要求1至3任一项的热敏脂质体，其中热敏脂质膜包含二棕榈酰磷脂酰胆碱、氢化大豆磷脂酰胆碱、胆固醇和二硬脂酰磷脂酰乙醇胺-甲氧基聚乙二醇。
5.权利要求2的热敏脂质体，其中热敏脂质膜包含二棕榈酰磷脂酰胆碱、二硬脂酰磷脂酰乙醇胺-甲氧基聚乙二醇和单棕榈酰磷脂酰胆碱，或者包含二棕榈酰磷脂酰胆碱、二硬脂酰磷脂酰乙醇胺-甲氧基聚乙二醇和单硬脂酰磷脂酰胆碱。
6.前述权利要求任一项的热敏脂质体，其中引起在纳米粒子的表面处存在静电电荷的试剂是具有R和X两种基团的有机分子，R选自胺、磷酸盐和羧酸盐，并且X选自羧酸盐、硅烷、膦酸、磷酸、磷酸盐和硫醇。
7.权利要求6的热敏脂质体，其中纳米粒子还包含选自以下的偶联基团：琥珀酰亚胺酯基团和马来酰亚胺基团。
8.前述权利要求任一项的热敏脂质体，其中纳米粒子还包含选自以下的靶向基团：肽、寡肽、多肽、蛋白质、核酸、激素、维生素、酶、肿瘤抗原的配体、激素受体、细胞因子受体和生长因子受体。
9.前述权利要求任一项的热敏脂质体，其中脂质体的最大尺寸在50nm和500nm之间，优选在50nm和250nm之间。
10.前述权利要求任一项的热敏脂质体，其中脂质体的破坏允许带电纳米粒子的释放。
11.前述权利要求任一项的热敏脂质体，其中Tm在39℃和45℃之间。
12.前述权利要求任一项的热敏脂质体，其中，当纳米粒子被用作治疗剂时，每个纳米粒子的核的最大维度在5nm和100nm之间，优选在10nm和50nm之间。
13.前述权利要求任一项的热敏脂质体，其中，当纳米粒子被用作诊断剂时，每个纳米粒子的核的最大维度在2nm和10nm之间。
14.治疗组合物或诊断组合物，其包含权利要求1至13任一项的热敏脂质体以及药学可接受的载体。
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Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN107106505A (zh) * | 2014-11-25 | 2017-08-29 | 纳米生物技术公司 | 药物组合物、其制备和用途 |
| CN115558100A (zh) * | 2022-09-30 | 2023-01-03 | 桂林理工大学 | 一种改性透射电镜载网及其制备方法与应用 |
Families Citing this family (19)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| KR101616465B1 (ko) | 2009-11-02 | 2016-04-28 | 펄스 테라퓨틱스, 인코포레이티드 | 기자성 스테이터 시스템 및 마그네틱 로터의 무선제어 방법 |
| US20140227343A1 (en) | 2011-01-31 | 2014-08-14 | Centre National De La Recherche Scientifique | Method of monitoring the release from liposomes of a product of interest using superparamagnetic nanoparticles |
| CN103429227B (zh) | 2011-01-31 | 2017-12-19 | 纳米生物技术公司 | 纳米粒子递送系统、其制备及应用 |
| KR102025743B1 (ko) | 2011-12-16 | 2019-09-26 | 나노비오?스 | 금속성 및 산화하프늄 소재를 포함하는 나노입자, 이의 제조 및 용도 |
| WO2014074475A1 (en) * | 2012-11-07 | 2014-05-15 | Emmetrope Ophthalmics Llc | Magnetic eye shields and methods of treatment and diagnosis using the same |
| US20140271899A1 (en) * | 2013-03-14 | 2014-09-18 | Peroxyium, Inc., Delaware C Corp. | Method of enhancing the biodistribution and tissue targeting properties of therapeutic ceco2 particles via nano-encapsulation and coating |
| CN112107558A (zh) * | 2013-05-30 | 2020-12-22 | 库拉迪格姆公司 | 药物组合物、制备及其用途 |
| US20170151174A1 (en) | 2014-05-06 | 2017-06-01 | Claus-Christian Glüer | Magnetoenzymatic carrier system for imaging and targeted delivery and release of active agents |
| HUE056175T2 (hu) | 2014-11-25 | 2022-01-28 | Curadigm Sas | Gyógyászati készítmények, elõállításuk és alkalmazásaik |
| JP6722688B2 (ja) | 2014-11-25 | 2020-07-15 | キュラディグム・エスアエスＣｕｒａｄｉｇｍ Ｓａｓ | 医薬組成物、調製及びその使用 |
| MX2017006812A (es) | 2014-11-25 | 2018-02-12 | Nanobiotix | Composición farmacéutica, preparación y usos de la misma. |
| WO2016083343A1 (en) | 2014-11-25 | 2016-06-02 | Nanobiotix | Pharmaceutical composition combining at least two distinct nanoparticles and a pharmaceutical compound, preparation and uses thereof |
| JP2018516256A (ja) | 2015-05-28 | 2018-06-21 | ナノビオティックスＮａｎｏｂｉｏｔｉｘ | 治療用ワクチンとしての使用のためのナノ粒子 |
| CN105902400B (zh) * | 2016-06-17 | 2019-10-11 | 四川百奥可生物科技有限责任公司 | 一种包裹生物酶的微粒及其制备方法和应用 |
| EP3727402A1 (en) | 2017-12-19 | 2020-10-28 | Nanobiotix | Nanoparticles for use in enhancing brain performances or in treating stress |
| CA3085528A1 (en) | 2017-12-19 | 2019-06-27 | Nanobiotix | Nanoparticles for use for treating a neuronal disorder |
| US11918315B2 (en) * | 2018-05-03 | 2024-03-05 | Pulse Therapeutics, Inc. | Determination of structure and traversal of occlusions using magnetic particles |
| CN109387641B (zh) * | 2018-12-20 | 2022-04-15 | 深圳职业技术学院 | 一种以磁性氧化铁纳米粒子为信号放大器检测天蚕素b的装置及检测方法 |
| WO2023186923A1 (en) | 2022-03-30 | 2023-10-05 | Meta Materials Inc. | Implanted agent delivery system |
Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US20090004258A1 (en) * | 2007-06-27 | 2009-01-01 | National Health Research Institutes | Drug Release from Thermosensitive Liposomes by Applying an Alternative Magnetic Field |
Family Cites Families (10)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4672040A (en) * | 1983-05-12 | 1987-06-09 | Advanced Magnetics, Inc. | Magnetic particles for use in separations |
| US5225212A (en) * | 1989-10-20 | 1993-07-06 | Liposome Technology, Inc. | Microreservoir liposome composition and method |
| CA2137145A1 (en) * | 1992-06-08 | 1993-12-23 | Mark S. Chagnon | Preparation of controlled size inorganic particles for use in separations, as magnetic molecular switches, and as inorganic liposomes for medical applications |
| US6726925B1 (en) * | 1998-06-18 | 2004-04-27 | Duke University | Temperature-sensitive liposomal formulation |
| US7769423B2 (en) | 2002-09-11 | 2010-08-03 | Duke University | MRI imageable liposomes for the evaluation of treatment efficacy, thermal distribution, and demonstration of dose painting |
| NO329127B1 (no) | 2006-09-12 | 2010-08-30 | Epitarget As | Sporbart partikulaert materiale for legemiddelavlevering omfattende et matriseeller membranmateriale, et legemiddel, og et T1- og et T2*- magnetisk resonanskontrastmiddel |
| NO20064315L (no) | 2006-09-22 | 2008-03-24 | Epitarget As | T1 MRI-sporbare medikamentavleveringspartikler and anvendelse derav |
| EP2067485A1 (en) | 2007-12-07 | 2009-06-10 | Koninklijke Philips Electronics N.V. | Drug carrier providing MRI contrast enhancement |
| US20140227343A1 (en) | 2011-01-31 | 2014-08-14 | Centre National De La Recherche Scientifique | Method of monitoring the release from liposomes of a product of interest using superparamagnetic nanoparticles |
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Patent Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US20090004258A1 (en) * | 2007-06-27 | 2009-01-01 | National Health Research Institutes | Drug Release from Thermosensitive Liposomes by Applying an Alternative Magnetic Field |
Non-Patent Citations (3)
| Title |
|---|
| A BAKANDRITSOS，ET AL: ""Synthesis and Characterization of Iron Oxide Nanoparticles Encapsulated in Lipid Membranes"", 《JOURNAL OF BIOMEDICAL NANOTECHNOLOGY》 * |
| JEAN-PAUL FORTIN-RIPOCHE，ET AL: ""Magnetic Targeting of Magnetoliposomes to SolidTumors with MR ImagingMonitoring in Mice: Feasibility"", 《RADIOLOGY》 * |
| MORTEZA MAHMOUDI，ET AL: ""Superparamagnetic iron oxide nanoparticles (SPIONs): Development, surface modification and applications in chemotherapy"", 《ADVANCED DRUG DELIVERY REVIEWS》 * |
Cited By (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN107106505A (zh) * | 2014-11-25 | 2017-08-29 | 纳米生物技术公司 | 药物组合物、其制备和用途 |
| CN115558100A (zh) * | 2022-09-30 | 2023-01-03 | 桂林理工大学 | 一种改性透射电镜载网及其制备方法与应用 |
| CN115558100B (zh) * | 2022-09-30 | 2023-12-22 | 桂林理工大学 | 一种改性透射电镜载网及其制备方法与应用 |
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