CN103415288A - 体内寄生虫防除剂 - Google Patents

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Abstract

一种体内寄生虫防除剂，其以由通式(I)表示的羧酰胺衍生物或其盐类作为有效成分；以及一种体内寄生虫的防除方法，其特征在于口服给予或非口服给予该防除剂。

Description

体内寄生虫防除剂
技术领域
本发明涉及含有羧酰胺衍生物或其盐类作为有效成分的体内寄生虫防除剂、及特征在于口服或非口服给予该防除剂的体内寄生虫的防除方法。
背景技术
以往，已知某种羧酰胺衍生物具有杀菌活性(例如，参考专利文献1～12)。但是，并没有记载该文献中记载的化合物对寄生在哺乳类或鸟类等动物中的体内寄生虫有效。另外，已知某种羧酰胺衍生物对损害农作物的线虫是有效的(例如，参考专利文献4或5)，但关于对寄生在动物中的体内寄生虫的效果根本没有具体公开。此外，报告了抑制体内寄生虫的作为呼吸系统酶之一的线粒体复合体II即琥珀酸-泛醌氧化还原酶的化合物可以作为体内寄生虫防除剂(例如，参考非专利文献1)。
现有技术文献
专利文献
专利文献1：日本特开平01-151546号公报
专利文献2：国际公开第2007/060162号小册子
专利文献3：日本特开昭53-9739号公报
专利文献4：国际公开第2007/108483号小册子
专利文献5：国际公开第2008/126922号小册子
专利文献6：国际公开第2008/101975号小册子
专利文献7：国际公开第2008/101976号小册子
专利文献8：国际公开第2008/003745号小册子
专利文献9：国际公开第2008/003746号小册子
专利文献10：国际公开第2009/012998号小册子
专利文献11：国际公开第2009/127718号小册子
专利文献12：国际公开第2010/106071号小册子
非专利文献
非专利文献1：北洁,“感染”,Winter2010,Vol.40-4,p.310～319
发明内容
发明所要解决的问题
一般而言，寄生虫病由于寄生虫、即单细胞原生动物(原虫类)、多细胞蠕虫类或节肢动物等寄生感染动物宿主而引起。寄生虫病在日本通过改善环境卫生而显著减少，但从全世界的观点来看，特别是在发展中国家中广泛蔓延而遭受重大损失。近年来，由去到这些外国的长期和短期旅行者而导致的感染源的引入、由进口食品或冷冻、运输技术的发展而导致来自生肉和鱼肉饮食等的感染、来自宠物的寄生虫病等开始出现新的增加倾向。此外，由于免疫抑制剂、抗肿瘤药等的大量给予、AIDS感染等引起免疫缺陷，以往非病原性或低病原性的寄生虫成为获得病原性的机会性感染成为问题。另外，寄生虫病在猪、马、牛、羊、狗、猫和家禽等家畜动物中成为普遍且重大的经济问题。即，由于寄生虫的感染而使感染动物出现贫血、营养失调、衰弱、体重损失、肠道内壁和组织、器官的重大损伤，成为饲料效率降低和生产率降低的一个原因，经济损失大。因此，总是要求新的驱虫剂或抗原虫剂等体内寄生虫防除剂。
用于解决问题的方法
本发明人为了解决上述问题而反复进行了深入研究，结果发现，本发明的由通式(I)表示的羧酰胺衍生物及其盐类对体内寄生虫具有高的防除效果，从而完成了本发明。即，本发明涉及下述发明。
[1]一种体内寄生虫防除剂，其以通式(I)表示的羧酰胺衍生物或其盐类作为有效成分。
Figure BDA0000375890160000031
{式中，A表示如下基团：可被卤素原子、(C1-C6)烷基或(C3-C6)环烷基取代的(C1-C8)亚烷基，取代基之间相同或不同；在中间夹着至少一个选自氧原子、硫原子、-SO-、-SO2-或-N(R)-(式中，R表示氢原子、(C1-C6)烷基、(C3-C6)环烷基、(C1-C6)烷基羰基或(C1-C6)烷氧羰基。)的杂原子的、可被卤素原子、(C1-C6)烷基或(C3-C6)环烷基取代的(C1-C8)亚烷基，取代基之间相同或不同；可被卤素原子、(C1-C6)烷基或(C3-C6)环烷基取代的(C2-C8)亚烯基，取代基之间相同或不同；在中间夹着至少一个选自氧原子、硫原子、-SO-、-SO2-或-N(R)-(式中，R与上述相同。)的杂原子的、可被卤素原子、(C1-C6)烷基或(C3-C6)环烷基取代的(C2-C8)亚烯基，取代基之间相同或不同；可被卤素原子、(C1-C6)烷基或(C3-C6)环烷基取代的(C2-C8)亚炔基，取代基之间相同或不同；或者在中间夹着至少一个选自氧原子、硫原子、-SO-、-SO2-或-N(R)-(式中，R与上述相同。)的杂原子的、可被卤素原子、(C1-C6)烷基或(C3-C6)环烷基取代的(C2-C8)亚炔基，取代基之间相同或不同。另外，A能够形成环状结构时，A可以为环状结构。
E表示氢原子、(C1-C6)烷基、(C3-C6)环烷基、(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基羰基或(C1-C6)烷氧羰基。
X相同或不同，表示卤素原子、氰基、硝基、可被卤素原子取代的(C1-C6)烷基、可被卤素原子取代的(C1-C6)烷氧基、可被卤素原子取代的(C1-C6)烷硫基、可被卤素原子取代的(C1-C6)烷基亚磺酰基或可被卤素原子取代的(C1-C6)烷基磺酰基。
m表示0～5的整数。
Y相同或不同，表示卤素原子、氰基、硝基、羟基、可被卤素原子取代的(C1-C6)烷基、可被卤素原子取代的(C2-C6)烯基、可被卤素原子取代的(C2-C6)炔基、可被卤素原子取代的(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷氧基、可被卤素原子取代的(C2-C6)烯氧基、可被卤素原子取代的(C2-C6)炔氧基、可被卤素原子取代的(C1-C6)烷硫基、可被卤素原子取代的(C1-C6)烷基亚磺酰基、可被卤素原子取代的(C1-C6)烷基磺酰基、(C1-C6)烷氧羰基、(C1-C6)烷氧基亚氨基(C1-C3)烷基、(C3-C30)三烷基甲硅烷基、可被卤素原子取代的单(C1-C6)烷基磺酰氨基、可被选自取代基组B的一个以上取代基取代的苯基、可被选自取代基组B的一个以上取代基取代的苯氧基、可被选自取代基组B的一个以上取代基取代的杂环基或可被选自取代基组B的一个以上取代基取代的杂环氧基。
取代基组B表示卤素原子、氰基、硝基、可被卤素原子取代的(C1-C6)烷基、可被卤素原子取代的(C2-C6)烯基、可被卤素原子取代的(C2-C6)炔基、可被卤素原子取代的(C1-C6)烷氧基、可被卤素原子取代的(C2-C6)烯氧基、可被卤素原子取代的(C2-C6)炔氧基、可被卤素原子取代的(C1-C6)烷硫基、可被卤素原子取代的(C1-C6)烷基亚磺酰基、可被卤素原子取代的(C1-C6)烷基磺酰基、(C1-C6)烷氧羰基或(C1-C6)烷氧基亚氨基(C1-C3)烷基。
n表示0～5的整数。
另外，n为2～5的整数时，相邻的2个Y可以一起表示(C3-C5)亚烷基、(C3-C5)亚烯基、(C2-C4)亚烷氧基或可被卤素原子取代的(C1-C3)亚烷二氧基。
Z表示氮原子、CH、或CY(Y与上述相同。)。}
[2]如上述[1]所述的体内寄生虫防除剂，其中，A表示如下基团：可被卤素原子、(C1-C6)烷基或(C3-C6)环烷基取代的(C1-C8)亚烷基，取代基之间相同或不同；或者在中间夹着至少一个选自氧原子、硫原子、-SO-、-SO2-或-N(R)-(式中，R表示氢原子、(C1-C6)烷基、(C3-C6)环烷基、(C1-C6)烷基羰基或(C1-C6)烷氧羰基。)的杂原子的、可被卤素原子、(C1-C6)烷基或(C3-C6)环烷基取代的(C1-C8)亚烷基，取代基之间相同或不同。
[3]如上述[1]所述的体内寄生虫防除剂，其中，A表示如下基团：可被(C1-C6)烷基或(C3-C6)环烷基取代的(C1-C8)亚烷基，取代基之间相同或不同；-CR1(R2)-CR3(R4)-Q-(式中，R1、R2、R3和R4可以相同或不同，表示氢原子、(C1-C6)烷基或(C3-C6)环烷基。另外，R1、R2、R3和R4可以分别一起形成(C3-C6)环烷。Q表示氧原子、硫原子、-SO-、-SO2-或-N(R)-(式中，R表示氢原子、(C1-C6)烷基、(C3-C6)环烷基、(C1-C6)烷基羰基或(C1-C6)烷氧羰基。)；或者-CR1(R2)-CR3(R4)-CR5(R6)-Q-(式中，R1、R2、R3、R4和Q与上述相同，R5和R6可以相同或不同，表示氢原子、(C1-C6)烷基或(C3-C6)环烷基。另外，R1、R2、R3、R4、R5和R6可以分别一起形成(C3-C6)环烷。)。
[4]如上述[1]所述的体内寄生虫防除剂，A表示如下基团：可被(C1-C6)烷基或(C3-C6)环烷基取代的(C1-C8)亚烷基，取代基之间相同或不同；-CR1(R2)-CR3(R4)-Q-(式中，R1、R2、R3和R4可以相同或不同，表示氢原子、(C1-C6)烷基或(C3-C6)环烷基。另外，R1、R2、R3和R4可以分别一起形成(C3-C6)环烷。Q表示氧原子、硫原子、-SO-、-SO2-或-N(R)-(式中，R表示氢原子、(C1-C6)烷基、(C3-C6)环烷基、(C1-C6)烷基羰基或(C1-C6)烷氧羰基。)；或者-CR1(R2)-CR3(R4)-CR5(R6)-Q-(式中，R1、R2、R3、R4和Q与上述相同，R5和R6可以相同或不同，表示氢原子、(C1-C6)烷基或(C3-C6)环烷基。另外，R1、R2、R3、R4、R5和R6可以分别一起形成(C3-C6)环烷。)，
E表示氢原子、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基羰基、或(C1-C6)烷氧羰基，
X相同或不同，表示卤素原子、可被卤素原子取代的(C1-C6)烷基、可被卤素原子取代的(C1-C6)烷氧基、或者可被卤素原子取代的(C1-C6)烷硫基，m表示1或2，
Y相同或不同，表示卤素原子；羟基；可被卤素原子取代的(C1-C6)烷基；可被卤素原子取代的(C1-C6)烷氧基；(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷氧基；可被卤素原子取代的(C2-C6)烯氧基；可被卤素原子取代的单(C1-C6)烷基磺酰氨基；可被选自卤素原子、氰基、硝基、可被卤素原子取代的(C1-C6)烷基、可被卤素原子取代的(C1-C6)烷氧基中的一个以上的取代基取代的苯基；可被选自卤素原子、氰基、硝基、可被卤素原子取代的(C1-C6)烷基、可被卤素原子取代的(C1-C6)烷氧基中的一个以上的取代基取代的苯氧基；可被选自卤素原子、氰基、硝基、可被卤素原子取代的(C1-C6)烷基、可被卤素原子取代的(C1-C6)烷氧基中的一个以上的取代基取代的杂环基或者可被选自卤素原子、氰基、硝基、可被卤素原子取代的(C1-C6)烷基、可被卤素原子取代的(C1-C6)烷氧基中的一个以上的取代基取代的杂环氧基，n表示0～3的整数，另外，n为2或3时，相邻的2个Y可以一起表示(C2-C4)亚烷氧基或可被卤素原子取代的(C1-C3)亚烷二氧基，
Z表示氮原子、CH、或CY(Y与上述相同。)。
[5]如上述[1]所述的体内寄生虫防除剂，其中，A表示如下基团：可被(C1-C6)烷基或(C3-C6)环烷基取代的(C1-C5)亚烷基，取代基之间相同或不同；-CR1(R2)-CR3(R4)-Q-(式中，R1、R2、R3和R4可以相同或不同，表示氢原子、(C1-C6)烷基或(C3-C6)环烷基。Q表示氧原子或硫原子。)、或者-CR1(R2)-CR3(R4)-CR5(R6)-Q-(式中，R1、R2、R3、R4和Q与上述相同，R5和R6可以相同或不同，表示氢原子、(C1-C6)烷基或(C3-C6)环烷基。)，
E表示氢原子，
X相同或不同，表示卤素原子、或可被卤素原子取代的(C1-C6)烷基，m表示1，
Y相同或不同，表示卤素原子、或可被卤素原子取代的(C1-C6)烷基，n表示1～3的整数，
Z表示氮原子、CH、或CY(Y与上述相同。)。
[6]一种体内寄生虫的防除方法，其特征在于，对人以外的哺乳类或鸟类口服给予或非口服给予有效量的上述[1]～[5]中任一项所述的体内寄生虫防除剂。
[7]一种体内寄生虫的防除方法，其特征在于，对人以外的哺乳类口服给予或非口服给予有效量的上述[1]～[5]中任一项所述的体内寄生虫防除剂。
[8]如上述[7]所述的体内寄生虫的防除方法，其中，人以外的哺乳类为家畜。
发明的效果
本发明提供作为具有优于现有技术的性能的体内寄生虫防除剂有用的化合物。
具体实施方式
以下，对本发明的羧酰胺衍生物的通式(I)的定义进行说明。
“(C1-C8)亚烷基”表示如亚甲基、亚乙基、三亚甲基、四亚甲基、五亚甲基、六亚甲基、七亚甲基、八亚甲基这样的直链C1-C8亚烷基，“可被卤素原子、(C1-C6)烷基或(C3-C6)环烷基取代的(C1-C8)亚烷基”中的各取代基可以键合在这些亚烷基碳上的任意位置。另外，“在中间夹着至少一个选自氧原子、硫原子、-SO-、-SO2-或-N(R)-中的杂原子的、可被卤素原子、(C1-C6)烷基或(C3-C6)环烷基取代的(C1-C8)亚烷基”表示上述可被取代的直链(C1-C8)亚烷基的末端或者内部插入有列举的杂原子的基团，具体而言，可以列举：亚乙基氧基、亚乙基硫基、亚乙基亚磺酰基、亚乙基磺酰基、亚乙基氨基、亚丙基氧基、亚丙基硫基、亚丙基亚磺酰基、亚丙基磺酰基、亚丙基氨基、-CH2-CH2-O-CH2-、-CH2-CH2-S-CH2-、-CH2-CH2-NH-CH2-等基团。
“(C2-C8)亚烯基”表示如亚乙烯基、亚丙烯基、亚丁烯基、亚丁二烯基、亚戊烯基、亚戊二烯基、亚己烯基、亚己二烯基、亚庚烯基、亚庚二烯基、亚辛烯基、亚辛二烯基这样的基团中具有1个或2个以上的双键的直链(C2-C8)亚烯基，“可被卤素原子、(C1-C6)烷基或(C3-C6)环烷基取代的(C1-C8)亚烯基”中的各取代基可以键合在这些亚烯基碳上的任意位置。另外，“在中间夹着至少一个选自氧原子、硫原子、-SO-、-SO2-或-N(R)-中的杂原子的、可被卤素原子、(C1-C6)烷基或(C3-C6)环烷基取代的(C2-C8)亚烯基”表示上述可被取代的直链(C2-C8)亚烯基的末端或内部插入有列举的杂原子的基团，具体而言，可以列举：亚乙烯基氧基、亚乙烯基硫基、亚乙烯基亚磺酰基、亚乙烯基磺酰基、亚乙烯基氨基、亚丙烯基氧基、亚丙烯基硫基、亚丙烯基亚磺酰基、亚丙烯基磺酰基、亚丙烯基氨基、-CH=CH-CH2O-CH2-、-CH=CH-CH2-S-CH2-、-CH=CH-CH2-NH-CH2-等基团。
“(C2-C8)亚炔基”表示如亚乙炔基基、亚丙炔基、亚丁炔基、亚丁二炔基、亚戊炔基、亚戊二炔基、亚己炔基、亚己二炔基、亚庚炔基、亚庚二炔基、亚辛炔基和亚辛二炔基这样的基团中具有1个或2个以上的三键的直链C2-C8亚炔基，“可被卤素原子、(C1-C6)烷基或(C3-C6)环烷基取代的(C1-C8)亚炔基”中的各取代基可以键合在这些亚炔基碳上的任意位置。另外，“在中间夹着至少一个选自氧原子、硫原子、-SO-、-SO2-或-N(R)-中的杂原子的、可被卤素原子、(C1-C6)烷基或(C3-C6)环烷基取代的(C2-C8)亚炔基”表示上述可被取代的直链(C2-C8)亚炔基的末端或内部插入有列举的杂原子的基团，具体而言，可以列举：亚乙炔基氧基、亚乙炔基硫基、亚乙炔基亚磺酰基、亚乙炔基磺酰基、亚乙炔基氨基、亚丙炔基氧基、亚丙炔基硫基、亚丙炔基亚磺酰基、亚丙炔基磺酰基、亚丙炔基氨基、-C≡C-CH2-O-CH2-、-C≡C-CH2-S-CH2-、-C≡C-CH2-NH-CH2-等基团。
“卤素原子”表示氯原子、溴原子、碘原子或氟原子。“(C1-C6)烷基”表示例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、新戊基、正己基等直链或支链状的碳原子数1～6个的烷基。
“可被卤素原子取代的(C1-C6)烷基”表示例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、新戊基、正己基等直链或支链状的碳原子数1～6个的烷基；以及被可以相同或不同的一个以上的卤素原子取代的直链或支链状的碳原子数1～6个的烷基，例如，表示三氟甲基、二氟甲基、全氟乙基、六氟异丙基、全氟异丙基、氯甲基、溴甲基、1-溴乙基、2,3-二溴丙基等。
“可被卤素原子取代的(C2-C6)烯基”表示例如乙烯基、丙烯基、丁烯基等直链或支链状的碳原子数2～6个的烯基；以及被可以相同或不同的一个以上的卤素原子取代的直链或支链状的碳原子数2～6个的烯基，例如，表示氟乙烯基、二氟乙烯基、全氟乙烯基、3,3-二氯-2-丙烯基、4,4-二氟-3-丁烯基等。
“可被卤素原子取代的(C2-C6)炔基”表示例如乙炔基、丙炔基、丁炔基等直链或支链状的碳原子数2～6个的炔基；以及被可以相同或不同的一个以上的卤素原子取代的直链或支链状的碳原子数2～6个的炔基，例如，表示氟乙炔基、全氟丙炔基、4,4,4-三氟-2-丁炔基等。
“可被卤素原子取代的(C1-C6)烷氧基”表示例如甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、正戊氧基、异戊氧基、新戊氧基、正己氧基等直链或支链状的碳原子数1～6个的烷氧基；以及被可以相同或不同的一个以上的卤素原子取代的直链或支链状的碳原子数1～6个的烷氧基，例如，表示三氟甲氧基、二氟甲氧基、全氟乙氧基、全氟异丙氧基、氯甲氧基、溴甲氧基、1-溴乙氧基、2,3-二溴丙氧基等。
“(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷氧基”表示例如甲氧基甲氧基、乙氧基甲氧基、1-甲氧基乙氧基、2-甲氧基乙氧基、1-乙氧基乙氧基、2-乙氧基乙氧基等碳原子数1～6个的直链或支链状的烷氧基中可被取代的部位被碳原子数1～6个的直链或支链状的烷氧基取代的基团。
“(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基”表示例如甲氧基甲基、乙氧基甲基、1-甲氧基乙基、2-甲氧基乙基、1-乙氧基乙基、2-乙氧基乙基等碳原子数1～6个的直链或支链状的烷基中可被取代的部位被碳原子数1～6个的直链或支链状的烷氧基取代的基团。
“可被卤素原子取代的(C2-C6)烯氧基”表示例如丙烯基氧基、丁烯基氧基、戊烯基氧基等直链或支链状的碳原子数2～6个的烯氧基；以及被可以相同或不同的一个以上的卤素原子取代的直链或支链状的碳原子数2～6个的烯氧基，例如，表示氟乙烯基氧基、二氟乙烯基氧基、全氟乙烯基氧基、3,3-二氯-2-丙烯基氧基、4,4-二氟-3-丁烯基氧基等。
“可被卤素原子取代的(C2-C6)炔氧基”表示例如丙炔基氧基、丁炔基氧基、戊炔基氧基等直链或支链状的碳原子数2～6个的炔氧基；以及被可以相同或不同的一个以上的卤素原子取代的直链或支链状的碳原子数2～6个的炔氧基，例如，表示氟乙炔基氧基、全氟丙炔基氧基、4,4,4-三氟-2-丁炔基氧基等。
“可被卤素原子取代的(C1-C6)烷硫基”表示例如甲硫基、乙硫基、正丙硫基、异丙硫基、正丁硫基、仲丁硫基、叔丁硫基、正戊硫基、异戊硫基、正己硫基等直链或支链状的碳原子数1～6个的烷硫基；以及被可以相同或不同的一个以上的卤素原子取代的直链或支链状的碳原子数1～6个的烷硫基，例如，表示三氟甲硫基、二氟甲硫基、全氟乙硫基、全氟异丙硫基、氯甲硫基、溴甲硫基、1-溴乙硫基、2,3-二溴丙硫基等。
“可被卤素原子取代的(C1-C6)烷基亚磺酰基”表示例如甲基亚磺酰基、乙基亚磺酰基、正丙基亚磺酰基、异丙基亚磺酰基、正丁基亚磺酰基、仲丁基亚磺酰基、叔丁基亚磺酰基、正戊基亚磺酰基、异戊基亚磺酰基、正己基亚磺酰基等直链或支链状的碳原子数1～6个的烷基亚磺酰基；以及被可以相同或不同的一个以上的卤素原子取代的直链或支链状的碳原子数1～6个的烷基亚磺酰基，例如，表示三氟甲基亚磺酰基、二氟甲基亚磺酰基、全氟乙基亚磺酰基、全氟异丙基亚磺酰基、氯甲基亚磺酰基、溴甲基亚磺酰基、1-溴乙基亚磺酰基、2,3-二溴丙基亚磺酰基等。
“可被卤素原子取代的(C1-C6)烷基磺酰基”表示例如甲基磺酰基、乙基磺酰基、正丙基磺酰基、异丙基磺酰基、正丁基磺酰基、仲丁基磺酰基、叔丁基磺酰基、正戊基磺酰基、异戊基磺酰基、正己基磺酰基等直链或支链状的碳原子数1～6个的烷基磺酰基；以及被可以相同或不同的一个以上的卤素原子取代的直链或支链状的碳原子数1～6个的烷基磺酰基，例如，表示三氟甲基磺酰基、二氟甲基磺酰基、全氟乙基磺酰基、全氟异丙基磺酰基、氯甲基磺酰基、溴甲基磺酰基、1-溴乙基磺酰基、2,3-二溴丙基磺酰基等。
“(C1-C6)烷基羰基”表示例如甲基羰基、乙基羰基、正丙基羰基、异丙基羰基、正丁基羰基、叔丁基羰基等直链或支链状的碳原子数1～6个的烷基羰基。
“(C1-C6)烷氧羰基”表示例如甲氧基羰基、乙氧基羰基、正丙氧基羰基、异丙氧基羰基、正丁氧基羰基、叔丁氧基羰基等直链或支链状的碳原子数1～6个的烷氧羰基。
“(C1-C6)烷氧基亚氨基(C1-C3)烷基”表示例如甲氧基亚氨基甲基、乙氧基亚氨基甲基、正丙氧基亚氨基甲基、异丙氧基亚氨基乙基等直链或支链状的碳原子数1～6个的烷氧基亚氨基(C1-C3)烷基。
“(C3-C30)三烷基甲硅烷基”表示三甲基甲硅烷基、三乙基甲硅烷基等直链或支链状的总碳原子数3～30个的烷基甲硅烷基。
“可被卤素原子取代的单(C1-C6)烷基磺酰氨基”表示例如甲基磺酰氨基、乙基磺酰氨基、异丙基磺酰氨基等直链或支链状的碳原子数1～6个的单烷基磺酰氨基；以及被可以相同或不同的一个以上的卤素原子取代的直链或支链状的碳原子数1～6个的单烷基磺酰基，例如，表示三氟甲基磺酰基等。
作为R1、R2、R3、R4一起形成的“(C3-C6)环烷”和R1、R2、R3、R4、R5、R6一起形成的“(C3-C6)环烷”，可以列举：环丙烷、环丁烷、环戊烷、环己烷等。
作为“(C2-C4)亚烷氧基”，可以列举：-CH2-CH2-O-、-CH2-C(CH3)2-O-、-CH2-CH2-CH2-O-、-CH2-CH2-CH2-CH2-O-等。
作为“可被卤素原子取代的(C1-C3)亚烷二氧基”，表示-O-CH2-O-、-O-CH2-CH2-O-、-O-CH2-CH2-CH2-O-等碳原子数1～3的亚烷二氧基；以及被可以相同或不同的一个以上的卤素原子取代的该亚烷二氧基，例如，表示-O-CF2-O-、-O-CF2-CF2-O-、-O-CCI2-O-等。
作为“杂环基”，可以列举：除含有碳原子以外还含有1至4个选自氧原子、硫原子和氮原子的杂原子作为环构成原子的五元或六元单环式芳香族杂环基或三元至六元单环式非芳香族杂环基、以及该单环式芳香族或非芳香族杂环与苯环缩合而得到的缩合杂环基、或者该单环式芳香族或非芳香族杂环相互(杂环可以不同)缩合而得到的缩合杂环基。
作为“芳香族杂环基”，可以列举例如：呋喃基、噻吩基、吡啶基、嘧啶基、哒嗪基、吡嗪基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、噻唑基、异噻嗪基、
Figure BDA0000375890160000121
唑基、异唑基、二唑基、噻二唑基、三唑基、四唑基、三嗪基等单环式芳香族杂环基；喹啉基、异喹啉基、喹唑啉基、喹喔啉基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并
Figure BDA0000375890160000124
唑基、苯并异
Figure BDA0000375890160000125
唑基、苯并噻唑基、苯并咪唑基、苯并三唑基、吲哚基、吲唑基、吡咯并吡唑基、咪唑并吡啶基、咪唑并吡唑基、吡唑并吡啶基、吡唑并噻吩基、吡唑并三嗪基等芳香族缩合杂环基等。
作为“非芳香族杂环基”，可以列举例如：环氧乙烷基、环硫乙烷基、吖丙啶基、氧杂环丁烷基、硫杂环丁烷基、氮杂环丁烷基、吡咯啉基、哌啶基、吗啉基、硫代吗啉基、哌嗪基、六亚甲基亚氨基、
Figure BDA0000375890160000131
唑烷基、噻唑烷基、咪唑烷基、
Figure BDA0000375890160000132
唑啉基、噻唑啉基、咪唑啉基、二氧杂环戊烯基、二氧戊环基、二氢
Figure BDA0000375890160000133
二唑基、2-氧代-1,3-
Figure BDA0000375890160000134
唑烷-5-基、吡喃基、四氢吡喃基、硫代吡喃基、四氢硫代吡喃基、1-氧代四氢硫代吡喃基、1,1-二氧代四氢硫代吡喃基、四氢呋喃基、二氧杂环己基、吡唑烷基、吡唑啉基、四氢嘧啶基、二氢三唑基、四氢三唑基等单环式非芳香族杂环基；二氢吲哚基、二氢异吲哚基、二氢苯并呋喃基、二氢苯并二氧芑基、二氢苯并二氧杂环庚烷基、四氢苯并呋喃基、苯并吡喃基、二氢喹啉基、四氢喹啉基、二氢异喹啉基、四氢异喹啉基、二氢酞嗪基等非芳香族缩合杂环基等。
作为本发明的由通式(I)表示的羧酰胺衍生物的盐类，可以例示例如：盐酸盐、硫酸盐、硝酸盐、磷酸盐等无机酸盐类；乙酸盐、富马酸盐、马来酸盐、草酸盐、甲磺酸盐、苯磺酸盐、对甲苯磺酸盐等有机酸盐类；与钠离子、钾离子、钙离子、三甲基铵等无机碱或有机碱形成的盐类。
本发明的由通式(I)表示的羧酰胺衍生物中，优选如下化合物：
A表示如下基团：可被(C1-C6)烷基或(C3-C6)环烷基取代的(C1-C8)亚烷基，取代基之间相同或不同；-CR1(R2)-CR3(R4)-Q-(式中，R1、R2、R3和R4可以相同或不同，表示氢原子、(C1-C6)烷基、或(C3-C6)环烷基。另外，R1、R2、R3和R4可以分别一起形成(C3-C6)环烷。Q表示氧原子、硫原子、-SO-、-SO2-或-N(R)-(式中，R表示氢原子、(C1-C6)烷基、(C3-C6)环烷基、(C1-C6)烷基羰基或(C1-C6)烷氧羰基。))；或者-CR1(R2)-CR3(R4)-CR5(R6)-Q-(式中，R1、R2、R3、R4和Q与上述相同，R5和R6可以相同或不同，表示氢原子、(C1-C6)烷基或(C3-C6)环烷基。另外，R1、R2、R3、R4、R5和R6可以分别一起形成(C3-C6)环烷。)，
E表示氢原子、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基羰基、或(C1-C6)烷氧羰基，X相同或不同，表示卤素原子、可被卤素原子取代的(C1-C6)烷基、可被卤素原子取代的(C1-C6)烷氧基、或可被卤素原子取代的(C1-C6)烷硫基，m表示1或2，
Y相同或不同，表示卤素原子；羟基；可被卤素原子取代的(C1-C6)烷基；可被卤素原子取代的(C1-C6)烷氧基；(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷氧基；可被卤素原子取代的(C2-C6)烯氧基；可被卤素原子取代的单(C1-C6)烷基磺酰氨基；可被选自卤素原子、氰基、硝基、可被卤素原子取代的(C1-C6)烷基、可被卤素原子取代的(C1-C6)烷氧基中的一个以上的取代基取代的苯基；可被选自卤素原子、氰基、硝基、可被卤素原子取代的(C1-C6)烷基、可被卤素原子取代的(C1-C6)烷氧基中的一个以上的取代基取代的苯氧基；可被选自卤素原子、氰基、硝基、可被卤素原子取代的(C1-C6)烷基、可被卤素原子取代的(C1-C6)烷氧基中的一个以上的取代基取代的杂环基；或者可被选自卤素原子、氰基、硝基、可被卤素原子取代的(C1-C6)烷基、可被卤素原子取代的(C1-C6)烷氧基中的一个以上的取代基取代的杂环氧基，n表示0～3的整数，另外，n为2或3时，相邻的2个Y可以一起表示(C2-C4)亚烷氧基或可被卤素原子取代的(C1-C3)亚烷二氧基，
Z表示氮原子、CH、或CY(Y与上述相同。)，
更优选如下化合物：
A表示如下基团：可被(C1-C6)烷基或(C3-C6)环烷基取代的(C1-C5)亚烷基，取代基之间相同或不同；-CR1(R2)-CR3(R4)-Q-(式中，R1、R2、R3和R4可以相同或不同，表示氢原子、(C1-C6)烷基、或(C3-C6)环烷基。Q表示氧原子或硫原子。)；或者-CR1(R2)-CR3(R4)-CR5(R6)-Q-(式中，R1、R2、R3、R4和Q与上述相同，R5和R6可以相同或不同，表示氢原子、(C1-C6)烷基、或(C3-C6)环烷基。)，
E表示氢原子，X可以相同或不同，表示卤素原子、或可被卤素原子取代的(C1-C6)烷基，m表示1，Y可以相同或不同，表示卤素原子、可被卤素原子取代的(C1-C6)烷基，n表示1～3的整数，Z表示氮原子、CH、或CY(Y与上述相同。)。
本发明的由通式(I)表示的化合物为公知化合物，可以通过日本特开平01-151546号公报、国际公开第2007/060162号小册子、日本特开昭53-9739号公报、和国际公开第2007/108483号小册子、国际公开第2008/101975号小册子、国际公开第2008/101976号小册子、国际公开第2008/003745号小册子、国际公开第2008/003746号小册子、国际公开第2009/012998号小册子、国际公开第2009/127718号小册子、国际公开第2010/106071号小册子中记载的制造方法、或者新实验化学讲座14(丸善，昭和52年12月20日发行)中记载的方法或基于这些方法的方法等来制造。
将本发明的由通式(I)表示的羧酰胺衍生物的代表例例示在第1表中，但本发明不限于这些例子。第1表中，“Me”表示甲基，“Et”表示乙基，“Pr”表示丙基，“Bu”表示丁基，“Ph”表示苯基，“c-”表示环，“i-”表示异，“t-”表示叔。另外，物性表示熔点(℃)。
对于第1表中物性栏中记载为“Paste”的化合物，其1HNMR光谱数据示于第5表中。另外，Q1～Q7表示下述记载的结构。
Figure BDA0000375890160000161
表1
第1表
Figure BDA0000375890160000171
表2
第1表续
表3
第1表续
Figure BDA0000375890160000191
表4
第1表续
Figure BDA0000375890160000201
Figure BDA0000375890160000202
表5
第2表
化合物编号 (X)m R1 R2 (Y)n 物性
2-1 2-CF3 H H 4-t-Bu 104-105
2-2 2-CF3 H H 3-CF3SO2NH 120-121
2-3 2-CF3 Me Me H 122-124
2-4 2-CF3 c-Pr H 4-Cl 127-130
2-5 2-CF3 H H 3-Me-4-Ph(4’-OCF3) 122-123
2-6 2-CF3 H H 2，4-CL2 143-144
2-7 2-CF3 Me H 2，4-Cl2， 148-149
2-8 2-CF3 Me H 4-Cl 128-129
2-9 4-t-Bu H H 4-t-Bu 137-138
2-10 2，6-F2 H H 4-t-Bu 56-58
Figure BDA0000375890160000211
表6
第3表
化合物编号 (X)m Y1 Y2 物性值
3-1 2-Cl Cl CF3 95-96
3-2 2-Br Cl CF3 104-106
3-3 2-I Cl CF3 128-129
3-4 2-CH3 Cl CF3 107-109
3-5 2-CF3 H H 112一113
3-6 2-CF3 H CF3 91-92
3-7 2-CF3 Cl CF3 106-111
3-8 2-SCH3 Cl CF3 89-90
3-9 4-CF3 Cl CF3 151-152
3-10 2，6-F Cl CF3 98-99
3-11 2，6-Cl Cl CF3 110一111
Figure BDA0000375890160000221
表7
Figure BDA0000375890160000222
表8
第5表
本发明的体内寄生虫防除剂显示出优良的抗体内寄生虫效果，对体内寄生虫发挥确切的防除效果。本发明的体内寄生虫防除剂所能够应用的动物为人、属于人以外的哺乳类或鸟类的动物。作为人以外的哺乳类，可以列举例如：猪、马、牛、羊、山羊、兔子、骆驼、水牛、鹿、水貂、毛丝属等家畜；狗、猫、小鸟、猴等宠物；大鼠、小鼠、金黄地鼠、豚鼠等实验动物等，作为鸟类，可以列举：鸡、野鸭、杂种鸭、鹌鹑、鸭、鹅、火鸡等家禽。
本发明的体内寄生虫防除剂有效的、寄生在人中的体内寄生虫大致分为原虫类和蠕虫类。作为原虫类，可以列举例如：内阿米巴等根足虫类(Rhizopoda)、利什曼原虫、锥虫、毛滴虫等鞭毛虫类(Mastigophora)、疟疾原虫、弓形虫等孢子虫类(Sporozoea)、小袋虫等纤毛虫类(Ciliophora)，作为蠕虫类，可以列举例如：蛔虫、异尖线虫、犬蛔虫、毛细线虫、蛲虫、钩虫(十二指肠钩虫、美洲钩虫、巴西钩虫等)、住血线虫、颚口虫、丝虫(血寄生丝虫、班克罗夫特丝虫、马来西亚丝虫等)、回施丝虫(盘尾丝虫)、麦地那龙线虫、施毛虫、粪线虫等线虫类(Nematoda)、大棘头虫等棘头虫类(Acannthocephala)、金钱虫等铁线虫类(Gordiacea)、水蛭等蛭类(Hirudinea)、日本住血吸虫、曼氏住血吸虫、埃及血吸虫、肝吸虫、异形吸虫、蛭状吸虫、肺吸虫等吸虫类(Trematoda)、阔节裂头绦虫、曼氏狐虫、芽殖狐虫、大复殖孔绦虫、绦虫属绦虫、(无钩绦虫、有钩绦虫、包虫(棘球绦虫)等)、膜壳绦虫、瓜实绦虫、有线绦虫、猴裸头绦虫、尼柏绦虫等绦虫类(Cestoda)，但不限于此。
本发明的体内寄生虫防除剂有效的、寄生在属于人以外的哺乳类或鸟类的动物中的体内寄生虫大致分为原虫类和蠕虫类。作为原虫类，可以列举例如：作为顶复门原虫类(Apicomplexa)的艾美球虫(Eimeria)、等孢子球虫(Isospora)、弓形虫(Toxoplasma)、新孢子虫(Neospora)、肉孢子虫(Sarcocystis)、贝诺孢子虫(Besnoitia)、哈蒙德虫(Hammondia)、隐孢子虫(Cryptosporidium)、核孢子虫(Caryospora)等球虫类(Cocidia)、住白虫(Leucocytozoon)、疟原虫(Plasmodium)等血孢子虫类(Haemosporina)、泰勒虫(Theileria)、边虫(Anaplasma)、血虫体(Eperythrozoon)、血巴通氏体(Heamobartonella)、艾利希体(Rhrlichia)等泰勒虫类(Piroplasma)等、作为其他顶复门原虫类的肝簇虫(Hepatozoon)、血簇虫(Haemogregarina)等、作为微孢子虫类(Microspora)的脑胞内原虫(Encephalitozoon)、微粒子虫(Nosema)等、作为鞭毛虫类(Mastigophora)的锥虫(Trypanosoma)、利什曼原虫(Leishmania)等锥虫类(Trypanosimatina)、唇鞭毛虫(Chilomastix)、三毛滴虫(Tritrichomonas)、单尾滴虫(Monocercomonas)、组织滴虫(Histomonas)等毛滴虫类(Trichomonadida)、六鞭毛虫(Hexamita)、贾第虫(Giardia)、等双滴虫类(Diplomonadida)、作为肉足虫类(Sarcodina)的内阿米巴(Entamoeba)等根足虫类等、作为纤毛虫类(Ciliophora)的小袋虫(Balantidium)、布克斯顿纤毛虫(Buxtonella)、内纤毛虫(Entodinium)等，
作为蠕虫类，可以列举例如：作为线虫类的猪蛔虫(Ascaris)、犬蛔虫和猫蛔虫(Toxocara)、犬弓蛔线虫(Toxascaris)、马蛔虫(Parascaris)、鸡蛔虫(Ascaridia)、鸡盲肠虫(Heterakis)、异尖线虫(Anisakis)等蛔虫类(Ascarida)、马蛲虫(Oxyuris)、兔蛲虫(Passalurus)等蛲虫类(Oxyurida)、马圆线虫(Strongylus)、捻转血矛线虫(Haemonchus)、牛胃线虫(Ostertagia)、毛圆线虫(Trichostrongylus)、古柏线虫(Cooperia)、细颈线虫(Nematodirus)、红色线虫(Hystrongylus)、牛结节线虫(Oesophagostomum)、夏氏线虫(Chabertia)、犬钩虫(Ancylostoma)、窄头钩虫(Uncinaria)、美洲钩虫(Necator)、牛钩虫(Bunostomum)、牛网尾线虫(Dictyocaulus)、猪后圆线虫(Metastrongylus)、犬类丝虫(Filaroides)、猫肺虫(Aelurostrongulus)、广东住血线虫(Angiostrongylus)、比翼线虫(Syngamus)、猪冠线虫(Stephanurus)等圆线虫类(Strongylida)、类圆线虫(Strongyloides)、微线虫(Micronema)等杆线虫类(Rhabditida)、吸吮线虫(Thelazia)、尖旋尾线虫(Oxyspirura)、尾旋线虫(Spirocerca)、筒线虫(Gongylonema)、德拉西线虫(Draschia)、丽线虫(Habronema)、斜环咽线虫(Ascarops)、猫泡翼线虫(Physaloptera)、颚口线虫(Gnathostoma)等旋尾线虫类(Spirurida)、犬恶丝虫(Dirofilaria)、马恶丝虫(Setaria)、棘唇线虫(Dipetalonema)、副丝虫(Parafilaria)、盘尾丝虫(Onchocerca)等丝线虫类(Filariida)、副丝虫(Parafilaria)、冲绳丝虫(Stephanofilaria)、犬鞭虫(Trichuris)、牛毛细线虫(Capillaria)、鼠膀胱毛细线虫(Trichosomoides)、旋毛虫(Trichinella)、肾膨结线虫(Dioctophyma)等刺嘴虫类(Enoplida)等、作为吸虫类的片吸虫(Fasciola)、姜片虫(Fasciolopsis)等肝片吸虫类(Fasciolata)、平腹双口吸虫(Homalogaster)等双口吸虫类(Paramphistomatidae)、阔盘吸虫(Eurytrema)、双腔吸虫(Dicrocoelium)等双腔吸虫类(Dicrocoelata)、壶形吸虫(Pharyngostomum)、重翼吸虫(Alaria)等重口吸虫类(Diplostomata)、浅田棘口吸虫(Echinostoma)、棘隙吸虫(Echinochasmus)等棘口吸虫类(Echinostomata)、肺吸虫(Paragonimus)、鲑侏形吸虫(Nanophyetus)等住胞吸虫类(Troglotrematoidea)、肝吸虫(Clonorchis)等后睾吸虫类(Opisthorchiida)、异形吸虫(Heterophyes)、后殖吸虫(Metagonimus)等异形吸虫类(Heterophyida)、鸡卵圆前殖吸虫(Prosthogonimus)等斜睾吸虫类(Plagiorchiida)、日本血吸虫(Schistoma)等住血吸虫类(Schistosoma)等、作为绦虫类的日本海裂头绦虫(Diphyllobothrium)、迭宫绦虫(Spirometra)等假叶目绦虫类(Pseudophylidea)、葉状绦虫(Anoplocephara)、副裸头绦虫(Paranoplocephala)、蒙尼茨绦虫(Moniezia)、犬绦虫(Dipylidium)、中殖孔绦虫(Mesocestoides)、豆状绦虫、胞状绦虫(Tenia)、猫绦虫(Hydatigera)、多头绦虫(Multiceps)、单包绦虫(Echinococcus)、多包绦虫(Echinococcus)、有钩绦虫(Taenia)、无钩绦虫(Taeniarhynchus)、缩小膜壳绦虫(Hymenolepis)、小形绦虫(Vampirolepis)、方形绦虫(Raillietina)、楔形绦虫(Amoebotaenia)等圆叶目绦虫类(Cyclophyllidea)等、作为丝虫类的犬丝虫(Macracanthorhynchus)、念珠丝虫(Moniliformis)等、作为舌形虫类的犬舌形虫(Linguatula)等、以及各种寄生虫，但不限于此。
此外，作为蠕虫类，以另外的称呼可以列举属于下述种的寄生虫、以及属于棘头虫类、舌形虫类的各种寄生虫，但不限于此，例如：
作为线虫类的刺嘴属(Enoplida)，可以列举：鞭虫种(Trichuris spp.)、毛细线虫种(Capillaria spp.)、Trichomosoides spp.、毛线虫种(Trichinellaspp.)等，作为小杆属(Rhabditia)，可以列举例如微线虫种(Micronemaspp.)和类圆线虫种(Strongyloides spp.)等，作为圆线虫属(Strongylida)，可以列举例如：圆形线虫种(Stronylus spp.)、三齿线虫种(Triodontophorus spp.)、食管齿线虫种(Oesophagodontus spp.)、毛线线虫种(Trichonemaspp.)、似六齿线虫种(Gyalocephalus spp.)、柱咽线虫种(Cylindropharynx spp.)、杯口线虫种(Poteriostomum spp.)、Cyclococercusspp.、杯冠线虫种(Cylicostephanus spp.)、结节线虫种(Oesophagostomumspp.)、夏氏线虫种(Chabertia spp.)、牙冠线虫种(Stephanurus spp.)、钩虫种(Ancylostoma spp.)、有钩虫种(Uncinaria spp.)、仰口线虫种(Bunostomum spp.)、球头线虫种(Globocephalus spp.)、比翼线虫种(Syngamus spp.)、杯口吸虫种(Cyathostoma spp.)、后圆线虫种(Metastrongylus spp.)、网尾线虫种(Dictyocaulus spp.)、缪勒线虫种(Muellerius spp.)、原圆线虫种(Protostrongylus spp.)、新圆线虫种(Neostrongylus spp.)、囊尾线虫种(Cystocaulus spp.)、肺圆线虫种(Pneumostrongylus spp.)、Spicocaulus spp.、麂圆线虫种(Elaphostrongylusspp.)、副麂圆线虫种(Parelaphostrongylus spp.)、环体线虫种(Crenosomaspp.)、Paracrenosoma spp.、住血线虫种(Angiostrongylus spp.)、猫圆线虫种(Aelurostrongylus spp.)、类丝虫种(Filaroides spp.)、副类丝虫种(Parafilaroides spp.)、毛圆线虫种(Trichostrongylus spp.)、血矛线虫种(Haemonchus spp.)、胃线虫种(Ostertagia spp.)、马歇尔线虫种(Marshallagia spp.)、古柏线虫种(Cooperia spp.)、细颈线虫种(Nematodirus spp.)、猪圆线虫种(Hyostrongylus spp.)、尖柱线虫种(Obeliscoides spp.)、裂口线虫种(Amidostomum spp.)和沃鲁线虫种(Ollulanus spp.)等，
作为蛲虫属(Oxyurida)，可以列举例如：尖尾线虫种(Oxyuris spp.)、蛲虫种(Enterobius spp.)、栓尾线虫种(Passalurus spp.)、管状线虫种(Syphacia spp.)、无刺线虫种(Aspiculuris spp.)和异刺线虫种(Heterakisspp.)等，作为蛔虫科(Ascaridia)，可以列举例如：蛔虫种(Ascaris spp.)、毒蛔虫种(Toxascaris spp.)、弓蛔虫种(Toxocara spp.)、副蛔虫种(Parascaris spp.)、异尖线虫种(Anisakis spp.)和鸡蛔虫种(Ascaridia spp.)等，作为旋尾属(Spiruride)，可以列举例如：顎口虫种(Gnathosma spp.)、泡翼线虫种(Physaloptera spp.)、吸吮线虫种(Thelazia spp.)、筒线虫种(Gongylonema spp.)、丽线虫种(Habronema spp.)、斯氏副柔线虫种(Parabronema spp.)、德拉西线虫种(Draschia spp.)和龙线虫种(Dracunculus spp.)等，作为丝虫属(Filariida)，可以列举例如：冠丝虫种(Stephanofilaria spp.)、副丝虫种(Parafilaria spp.)、鬃丝虫种(Setariaspp.)、阿丝虫种(Loa spp.)、恶丝虫种(Dirofilaria spp.)、光丝虫种(Litomosoides spp.)、布鲁丝虫种(Brugia spp.)、吴策线虫种(Wuchereriaspp.)、盘尾丝虫种(Onchocerca spp.)等，
作为丝虫类(Acanthocephala)，可以列举例如：细颈丝虫种(Filicollisspp.)、念珠丝虫种(Moniliformis spp.)、巨吻丝虫种(Macracanthorhynchusspp.)、前睾丝虫种(Prosthenorchis spp.)等，作为吸虫类的单生类(Monogenea)的亚纲，可以列举例如：三代虫种(Gyrodactylus spp.)、指环虫种(Dactylogyrus spp.)和多盘吸虫种(Polystoma spp.)等，作为二生类的亚纲，可以列举例如：双穴吸虫种(Diplostomum spp.)、茎穴吸虫种(Posthodiplostomum spp.)、血吸虫种(Schistosoma spp.)、毛血吸虫种(Trichobilharzia spp.)、Ornithbilharzia spp.、澳毕吸虫种(Austrobilharziaspp.)、巨毕吸虫种(Gigantobilharzia spp.)、彩蚴吸虫种(Leucochloridiumspp.)、短咽类吸虫种(Brachylaima spp.)、棘口吸虫种(Echinostoma spp.)、棘缘吸虫种(Echinoparyphium spp.)、棘隙吸虫种(Echinochasmus spp.)、低颈吸虫种(Hypoderaeum spp.)、片形吸虫种(Fasciola spp.)、片形吸虫种(Fasciolides spp.)、姜片虫种(Fasciolopsis spp.)、环腔吸虫种(Cyclocoelum spp.)、盲腔吸虫种(Typhlocoelum spp.)、同盘吸虫种(Paramphistomum spp.)、杯殖吸虫种(Calicophoron spp.)、殖盘吸虫种(Cotylophoron spp.)、Gigantoctyle spp.、菲策吸虫种(Fischoederius spp.)、Gastrothylacus spp.、背孔吸虫种(Notocotylus spp.)、下弯吸虫种(Catatropis spp.)、斜睾吸虫种(Plagiorchis spp.)、前殖吸虫种(Prosthogonimus spp.)、双腔吸虫种(Dicrocoelium spp.)、阔盘吸虫种(Eurytema spp.)、隐孔吸虫种(Troglotrema spp.)、并殖吸虫种(Paragonimus spp.)、豆形肛瘤吸虫种(Collyriclum spp.)、侏形吸虫种(Nanophyetus spp.)、后睾吸虫种(Opisthorchis spp.)、支睾吸虫种(Clonorchis spp.)、次睾吸虫种(Metorchis spp.)、异形吸虫种(Heterophyesspp.)和后殖吸虫种(Metagonimus spp.)等，
作为绦虫类的假叶目(Pseudophyllidea)，可以列举例如：裂头绦虫属种(Diphyllobothrium spp.)、迭宫绦虫种(Spirometra spp.)、裂头绦虫种(Schistocephalus spp.)、舌状绦虫种(Ligula spp.)、吸叶绦虫种(Bothridiumspp.)和大复殖孔绦虫种(Diplogonoporus spp.)，作为圆叶目(Cyclophyllidea)，可以列举例如：中殖孔绦虫种(Mesocestoides spp.)、裸头绦虫种(Anoplocephala spp.)、Paranoplocehala spp.、蒙尼绦虫种(Moniezia spp.)、Thysanosomsa spp.、曲子宫绦虫种(Thysaniezia spp.)、无卵黄腺绦虫种(Avitellina spp.)、西里西亚绦虫种(Stilesia spp.)、鸣绦虫种(Cittotaenia spp.)、Andyra spp.、伯特绦虫种(Bertiella spp.)、血寄生绦虫种(taenia spp.)、棘球绦虫种(Echinococcus spp.)、泡尾绦虫种(Hydatigera spp.)、代凡绦虫种(Davainea spp.)、方形绦虫种(Raillietinaspp.)、膜壳绦虫种(Hymenolepis spp.)、棘鳞绦虫种(Echinolepis spp.)、棘叶绦虫种(Echinocotyle spp.)、双睾绦虫种(Diorchis spp.)、犬复孔绦虫种(Dipylidium spp.)、约优克斯绦虫种(Joyeuxiella spp.)和复孔绦虫种(Diplopylidium spp.)等种。
本发明的体内寄生虫防除剂不仅对栖息于中间宿主和终宿主体内的寄生虫表现出效果，而且对保虫宿主生物体内的寄生虫也表现出效果。另外，本发明的通式(I)表示的化合物在寄生虫的整个发育阶段均表现出效果。例如，在原虫类中为包囊、前包囊型、营养型或无性生殖期的分裂体、阿米巴体、有性生殖期的配子母细胞、配子、融合体、胞子体等。在线虫类中为卵、幼虫、成虫。此外，本发明的化合物不仅能够驱除生物体内的寄生虫，而且能够通过在感染途径的环境中施用来预防性地防止寄生虫的感染。例如，能够预防来自于旱田、公园土壤的土壤传播感染；来自于河川、湖沼、湿地、水田等水系的经皮感染；来自于狗、猫等动物的粪便的经口感染；来自于海水鱼、淡水鱼、甲壳类、贝类、家畜的生肉等的经口感染；来自于蚊、虻、蝇、蟑螂、螨、跳蚤、虱、猎蝽、恙虫等的感染等于未然。
本发明的体内寄生虫防除剂可以作为人、属于人以外的哺乳类或鸟类的动物的药物以治疗或预防寄生虫病的目的给药。给药方法可以为口服给药或非口服给药中的任意一种。在口服给药的情况下，可以通过配合到例如胶囊剂、片剂、丸剂、粉剂、颗粒剂、微粒剂、散剂、糖浆、肠溶剂、混悬剂、糊剂或动物用液体饮料或饲料中来给药。在非口服给药的情况下，作为例如注射剂、点滴剂、栓剂、乳剂、混悬剂、滴剂、软膏剂、霜剂、液剂、洗剂、喷雾剂、气雾剂、巴布剂、胶带剂，以维持粘膜或经皮吸收的剂型给药。
在将本发明的体内寄生虫防除剂作为人、属于人以外的哺乳类或鸟类的动物的药物使用的情况下，有效成分的最佳量(有效量)根据治疗或预防的不同、感染寄生虫的种类、感染的类型和程度、剂型等改变，一般而言，在口服给药的情况下，在每天约0.0001mg/kg体重至10000mg/kg体重的范围内。在非口服给药的情况下，在每天约0.0001mg/kg体重至10000mg/kg体重的范围内，单次给药或分次给药。
一般而言，本发明的体内寄生虫防除剂中的有效成分的浓度为约0.001质量%～约100质量%，优选为约0.001%～约99%，进一步优选为约0.005质量%～约20质量%。本发明的体内寄生虫防除剂可以是直接给药的组合物，也可以是使用时稀释到适当浓度后使用的高浓度组合物。
另外，为了增强或补充本发明的体内寄生虫防除剂的效果，也可以组合使用现有的体内寄生虫防除剂。组合使用时，可以是在给药前混合两种以上的有效成分而得到的制剂，也可以将不同的两种以上的制剂分开给药。
实施例
接下来，列举本发明的体内寄生虫防除剂的制剂例和试验例对本发明更详细地进行说明。另外，本发明的范围不受以下的制剂例和试验例的任何限定。
制剂例1(乳剂)
将上述的本发明的由通式(I)表示的羧酰胺衍生物10份、ソルポール355S(东邦化学制造，表面活性剂)6份、ソルベッソ150(エクソン制造)84份搅拌混合均匀，得到乳剂。
制剂例2(软膏剂)
将本发明的由通式(I)表示的羧酰胺衍生物1份、白蜂蜡50份、白色凡士林49份充分混合，得到软膏剂。
制剂例3(片剂)
将本发明的由通式(I)表示的羧酰胺衍生物2份、植物油(橄榄油)10份、结晶纤维素3份、白炭黑20份、高岭土65份充分混合，压片，得到片剂。
制剂例4(注射剂)
将本发明的由通式(I)表示的羧酰胺衍生物10份、食品添加剂用丙二醇10份、植物油(玉米油)80份混合，得到注射剂。
制剂例5(液剂)
将本发明的由通式(I)表示的羧酰胺衍生物5份、表面活性剂20份、离子交换水75份充分混合，得到液剂。
试验例1(猪蛔虫线粒体复合体II即琥珀酸-泛醌氧化还原酶抑制活性的测定体外试验)
向50mM的磷酸钾pH7.4-0.1%(w/v)蔗糖单月桂酸酯溶液中加入作为电子受体的泛醌-2(UQ2)，使其终浓度为60μM，在25℃下静置20分钟。向其中添加氰化钾(终浓度2mM)，加入由猪蛔虫成虫的肌肉制备的线粒体，充分混合，向其中加入各种浓度的抑制剂，在25℃下静置3分钟。通过添加琥珀酸钾(终浓度10mM)开始酶反应，在278nm下测定UQ2的吸光度变化(ε=1.5×104M-1cm-1)，由此计算出酶活性，由抑制剂的浓度和抑制的程度求出IC50。
试验例2(猪线粒体复合体II即琥珀酸-泛醌氧化还原酶抑制活性的测定体外试验)
向50mM的磷酸钾pH7.4-0.1%(w/v)蔗糖单月桂酸酯溶液中加入作为电子受体的泛醌-2(UQ2)，使其终浓度为60μM，在25℃下静置20分钟。向其中添加氰化钾(终浓度2mM)，加入由猪心脏的肌肉制备的线粒体，充分混合，向其中加入各种浓度的抑制剂，在25℃下静置3分钟。通过添加琥珀酸钾(终浓度10mM)开始酶反应，在278nm下测定UQ2的吸光度变化(ε=1.5×104M-1cm-1)，由此计算出酶活性，由抑制剂的浓度和抑制的程度求出IC50。
将结果示于第6表中。需要说明的是，表中，“-”表示未实施试验，猪蛔虫IC50值(A)表示对猪蛔虫的线粒体复合体II即琥珀酸-泛醌氧化还原酶抑制活性的IC50值(50%抑制浓度)，通过抑制该呼吸系统的酶，能够预测寄生虫防除活性。猪线粒体IC50值(B)表示对作为宿主的猪线粒体复合体II即琥珀酸-泛醌氧化还原酶抑制活性的IC50值，通过抑制该呼吸系统的酶，能够预测对宿主的影响。选择性B/A的数值越大，表示对宿主的安全性越高。
表9
第6表
Figure BDA0000375890160000331
由第6表的结果可知，本发明的由通式(I)表示的羧酰胺衍生物及其盐类对寄生虫的线粒体复合体II即琥珀酸-泛醌氧化还原酶显示出强抑制活性(以IC50值为127nM～1.21nM)，另一方面，对作为宿主的猪线粒体复合体II即琥珀酸-泛醌氧化还原酶活性几乎没有影响(1000倍以上的选择性)。因此，本发明的体内寄生虫防除剂具有高的寄生虫防除活性，并且对宿主的安全性优良。
试验例3(对捻转血矛线虫Haemonchus contortus的活性体内试验)
依照幼虫移动抑制试验(LIMA法：Larval migration inhibitionassays，Demeler等，2010年)进行试验。制备幼虫悬浮液，使捻转血矛线虫(Haemonchus contortus)的3期幼虫为每20μL中100～120只，添加20μL到饲养板上的各孔中调整为预定浓度的药液1780μL中。将饲养板在28℃下保持、饲养24小时。另一方面，在幼虫移动观察用板上加入400μL的1.5%琼脂并使其凝固，使幼虫从饲养板上通过筛移动到幼虫移动观察用板上，再在28℃下保持、饲养24小时。对移动的幼虫和未移动的幼虫进行计数，计算移动抑制率，用下述基准表示活性顺序。采用1区2连制，将结果示于第7表中。需要说明的是，表中“-”表示未实施试验。
移动抑制率：
70-100%  …A
40-69%   …B
10-39%   …C
低于10%  …D
表10
第7表
Figure BDA0000375890160000341
由第7表的结果可知，体外试验中显示出较强活性的化合物在体内试验中也显示出较强活性，本申请化合物作为体内寄生虫防除剂有效。

Claims (8)

1.一种体内寄生虫防除剂，其以通式(I)表示的羧酰胺衍生物或其盐类作为有效成分，
Figure FDA0000375890150000011
式中，A表示如下基团：可被卤素原子、(C1-C6)烷基或(C3-C6)环烷基取代的(C1-C8)亚烷基，取代基之间相同或不同；在中间夹着至少一个选自氧原子、硫原子、-SO-、-SO2-或-N(R)-的杂原子的、可被卤素原子、(C1-C6)烷基或(C3-C6)环烷基取代的(C1-C8)亚烷基，取代基之间相同或不同，所述-N(R)-式中，R表示氢原子、(C1-C6)烷基、(C3-C6)环烷基、(C1-C6)烷基羰基或(C1-C6)烷氧羰基；可被卤素原子、(C1-C6)烷基或(C3-C6)环烷基取代的(C2-C8)亚烯基，取代基之间相同或不同；在中间夹着至少一个选自氧原子、硫原子、-SO-、-SO2-或-N(R)-的杂原子的、可被卤素原子、(C1-C6)烷基或(C3-C6)环烷基取代的(C2-C8)亚烯基，取代基之间相同或不同，所述-N(R)-式中，R与上述相同；可被卤素原子、(C1-C6)烷基或(C3-C6)环烷基取代的(C2-C8)亚炔基，取代基之间相同或不同；或者在中间夹着至少一个选自氧原子、硫原子、-SO-、-SO2-或-N(R)-的杂原子的、可被卤素原子、(C1-C6)烷基或(C3-C6)环烷基取代的(C2-C8)亚炔基，取代基之间相同或不同，所述-N(R)-式中，R与上述相同，另外，A能够形成环状结构时，A可以为环状结构，
E表示氢原子、(C1-C6)烷基、(C3-C6)环烷基、(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基羰基或(C1-C6)烷氧羰基，
X相同或不同，表示卤素原子、氰基、硝基、可被卤素原子取代的(C1-C6)烷基、可被卤素原子取代的(C1-C6)烷氧基、可被卤素原子取代的(C1-C6)烷硫基、可被卤素原子取代的(C1-C6)烷基亚磺酰基或可被卤素原子取代的(C1-C6)烷基磺酰基，
m表示0～5的整数，
Y相同或不同，表示卤素原子、氰基、硝基、羟基、可被卤素原子取代的(C1-C6)烷基、可被卤素原子取代的(C2-C6)烯基、可被卤素原子取代的(C2-C6)炔基、可被卤素原子取代的(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷氧基、可被卤素原子取代的(C2-C6)烯氧基、可被卤素原子取代的(C2-C6)炔氧基、可被卤素原子取代的(C1-C6)烷硫基、可被卤素原子取代的(C1-C6)烷基亚磺酰基、可被卤素原子取代的(C1-C6)烷基磺酰基、(C1-C6)烷氧羰基、(C1-C6)烷氧基亚氨基(C1-C3)烷基、(C3-C30)三烷基甲硅烷基、可被卤素原子取代的单(C1-C6)烷基磺酰氨基、可被选自取代基组B的一个以上取代基取代的苯基、可被选自取代基组B的一个以上取代基取代的苯氧基、可被选自取代基组B的一个以上取代基取代的杂环基或可被选自取代基组B的一个以上取代基取代的杂环氧基，
取代基组B表示卤素原子、氰基、硝基、可被卤素原子取代的(C1-C6)烷基、可被卤素原子取代的(C2-C6)烯基、可被卤素原子取代的(C2-C6)炔基、可被卤素原子取代的(C1-C6)烷氧基、可被卤素原子取代的(C2-C6)烯氧基、可被卤素原子取代的(C2-C6)炔氧基、可被卤素原子取代的(C1-C6)烷硫基、可被卤素原子取代的(C1-C6)烷基亚磺酰基、可被卤素原子取代的(C1-C6)烷基磺酰基、(C1-C6)烷氧羰基或(C1-C6)烷氧基亚氨基(C1-C3)烷基，
n表示0～5的整数，
另外，n为2～5的整数时，相邻的2个Y能够一起表示(C3-C5)亚烷基、(C3-C5)亚烯基、(C2-C4)亚烷氧基或可被卤素原子取代的(C1-C3)亚烷二氧基，
Z表示氮原子、CH、或CY，其中Y与上述相同。
2.如权利要求1所述的体内寄生虫防除剂，其中，A表示如下基团：可被卤素原子、(C1-C6)烷基或(C3-C6)环烷基取代的(C1-C8)亚烷基，取代基之间相同或不同；或者在中间夹着至少一个选自氧原子、硫原子、-SO-、-SO2-或-N(R)-的杂原子的、可被卤素原子、(C1-C6)烷基或(C3-C6)环烷基取代的(C1-C8)亚烷基，取代基之间相同或不同，所述-N(R)-式中，R表示氢原子、(C1-C6)烷基、(C3-C6)环烷基、(C1-C6)烷基羰基或(C1-C6)烷氧羰基。
3.如权利要求1所述的体内寄生虫防除剂，其中，A表示如下基团：可被(C1-C6)烷基或(C3-C6)环烷基取代的(C1-C8)亚烷基，取代基之间相同或不同；-CR1(R2)-CR3(R4)-Q-，式中，R1、R2、R3和R4相同或不同，表示氢原子、(C1-C6)烷基或(C3-C6)环烷基，另外，R1、R2、R3和R4能够一起形成(C3-C6)环烷，Q表示氧原子、硫原子、-SO-、-SO2-或-N(R)-，式中，R表示氢原子、(C1-C6)烷基、(C3-C6)环烷基、(C1-C6)烷基羰基或(C1-C6)烷氧羰基；或者-CR1(R2)-CR3(R4)-CR5(R6)-Q-，式中，R1、R2、R3、R4和Q与上述相同，R5和R6相同或不同，表示氢原子、(C1-C6)烷基或(C3-C6)环烷基，另外，R1、R2、R3、R4、R5和R6能够一起形成(C3-C6)环烷。
4.如权利要求1所述的体内寄生虫防除剂，其中，
A表示如下基团：可被(C1-C6)烷基或(C3-C6)环烷基取代的(C1-C8)亚烷基，取代基之间相同或不同；-CR1(R2)-CR3(R4)-Q-，式中，R1、R2、R3和R4相同或不同，表示氢原子、(C1-C6)烷基或(C3-C6)环烷基，另外，R1、R2、R3和R4能够一起形成(C3-C6)环烷，Q表示氧原子、硫原子、-SO-、-SO2-或-N(R)-，式中，R表示氢原子、(C1-C6)烷基、(C3-C6)环烷基、(C1-C6)烷基羰基或(C1-C6)烷氧羰基；或者-CR1(R2)-CR3(R4)-CR5(R6)-Q-，式中，R1、R2、R3、R4和Q与上述相同，R5和R6相同或不同，表示氢原子、(C1-C6)烷基或(C3-C6)环烷基，另外，R1、R2、R3、R4、R5和R6能够一起形成(C3-C6)环烷，
E表示氢原子、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基羰基、或(C1-C6)烷氧羰基，
X相同或不同，表示卤素原子、可被卤素原子取代的(C1-C6)烷基、可被卤素原子取代的(C1-C6)烷氧基、或者可被卤素原子取代的(C1-C6)烷硫基，m表示1或2，
Y相同或不同，表示卤素原子；羟基；可被卤素原子取代的(C1-C6)烷基；可被卤素原子取代的(C1-C6)烷氧基；(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷氧基；可被卤素原子取代的(C2-C6)烯氧基；可被卤素原子取代的单(C1-C6)烷基磺酰氨基；可被选自卤素原子、氰基、硝基、可被卤素原子取代的(C1-C6)烷基、可被卤素原子取代的(C1-C6)烷氧基中的一个以上的取代基取代的苯基；可被选自卤素原子、氰基、硝基、可被卤素原子取代的(C1-C6)烷基、可被卤素原子取代的(C1-C6)烷氧基中的一个以上的取代基取代的苯氧基；可被选自卤素原子、氰基、硝基、可被卤素原子取代的(C1-C6)烷基、可被卤素原子取代的(C1-C6)烷氧基中的一个以上的取代基取代的杂环基或者可被选自卤素原子、氰基、硝基、可被卤素原子取代的(C1-C6)烷基、可被卤素原子取代的(C1-C6)烷氧基中的一个以上的取代基取代的杂环氧基，n表示0～3的整数，另外，n为2或3时，相邻的2个Y能够一起表示(C2-C4)亚烷氧基或可被卤素原子取代的(C1-C3)亚烷二氧基，
Z表示氮原子、CH、或CY，Y与上述相同。
5.如权利要求1所述的体内寄生虫防除剂，其中，A表示如下基团：可被(C1-C6)烷基或(C3-C6)环烷基取代的(C1-C5)亚烷基，取代基之间相同或不同；-CR1(R2)-CR3(R4)-Q-，式中，R1、R2、R3和R4相同或不同，表示氢原子、(C1-C6)烷基或(C3-C6)环烷基，Q表示氧原子或硫原子；或者-CR1(R2)-CR3(R4)-CR5(R6)-Q-，式中，R1、R2、R3、R4和Q与上述相同，R5和R6相同或不同，表示氢原子、(C1-C6)烷基或(C3-C6)环烷基，
E表示氢原子，
X相同或不同，表示卤素原子、或可被卤素原子取代的(C1-C6)烷基，m表示1，
Y相同或不同，表示卤素原子、或可被卤素原子取代的(C1-C6)烷基，n表示1～3的整数，
Z表示氮原子、CH、或CY，Y与上述相同。
6.一种体内寄生虫的防除方法，其特征在于，对人以外的哺乳类或鸟类口服给予或非口服给予有效量的权利要求1～5中任一项所述的体内寄生虫防除剂。
7.一种体内寄生虫的防除方法，其特征在于，对人以外的哺乳类口服给予或非口服给予有效量的权利要求1～5中任一项所述的体内寄生虫防除剂。
8.如权利要求7所述的体内寄生虫的防除方法，其中，人以外的哺乳类为家畜。
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