CN103408621A - 一种海曲司明的合成工艺 - Google Patents

Abstract

一种海曲司明的合成工艺，该工艺包括以下步骤：(1)合成；(2)脱色；(3)过滤；(4)结晶；(5)离心；(6)溶解；(7)结晶；(8)离心；(9)干燥；(10)粉碎。经过以上步骤的处理，以水为反应介质，海曲司明的收率在75～85％，以甲醇为反应介质，海曲司明的收率在85～95％，含量均在85％以上(HPLC)。

Description

一种海曲司明的合成工艺

技术领域

本发明涉及一种海曲司明的合成工艺。

背景技术

海曲司明分子式：C₃₀H₃₆O₁₆，化学名：5-O-(beta-Hydroxyethyl)diosmin，分子量：654.6142，CAS NO.120250-44-4，别名：f-117，venosmil，hydrosmin。黄色粉末，ATC编码：C05CA05，1987年由西班牙FAES公司开发上市。血管保护药，对下肢静脉供血不足的病人，可有效降低水肿和曲张性溃疡，作用与地奥司明(Diosmin)相似，但活性更高。海曲司明400mg每天三次，服用6周，改善红细胞变形和血粘度，海曲司明200mg每天三次，能有效地减少水肿和静脉曲张性溃疡的88％和70％，分别为慢性下肢静脉功能不全。海曲司明耐受性良好，没有出现副作用。海曲司明是一种在欧洲、南美洲等地区使用了30多年的药物，主要用于治疗心血管疾病。作为一种传统药物，海曲司明在欧洲应用广泛，在国内正在开发成新药。其主要原物料--橙皮苷在中国橙皮、橘皮资源丰富，原料供给优势，加上国内技术的不断进步、市场的不断开拓，前景十分广阔。目前，国内还未见有关海曲司明的合成工艺的报道。结构式如下：

发明内容

本发明的目的在于提供一种海曲司明的合成工艺。为达到此目的，本发明提出的技术方案为：

第一合成：地奥司明与反应介质，催化剂，羟乙基化试剂在常压或加压下反应，反应液检测合格后，终止反应。

第二脱色：将反应液压入脱色釜中，加入活性炭脱色。

第三过滤：脱色液以过滤器过滤，除去活性炭。

第四结晶：过滤后的脱色液，移至结晶槽上的结晶缸内，在不高于30℃下结晶。

第五离心：结晶好的物料以离心机离心，得到湿品海曲司明。

第六溶解：湿品海曲司明以甲醇加热溶解，得到澄清透亮的海曲司明甲醇溶液。

第七结晶：将海曲司明甲醇溶液移至结晶槽上的结晶缸内，在不高于30℃下结晶。

第八离心：结晶好的物料以离心机离心，得到湿品海曲司明。

第九干燥：精制海曲司明湿品转移到干燥机中，在-(0.06～0.08)MPa温度40～60℃条件下干燥2.5h。

第十粉碎：将干燥后的海曲司明用粉碎机粉碎。

具体实施方式

方式一：将240.0kg甲醇抽入反应釜，开动反应釜搅拌，加入地奥司明60.0kg，吡啶1.2kg，密封反应釜口，将环氧乙烷18.5kg用抽入反应釜，加热，保持釜内压力在0.45～0.50Mpa1.0～3.0h，在反应1.0h后从取样口取样，检测合格后开始降压，压力降至0.12～0.14MPa时将反应液压入脱色釜。向脱色釜加入3.5kg活性炭，将反应液压入脱色釜，待约1/3料液进入脱色釜后开启搅拌，加热，使脱色釜温度升至80±2℃，压力升至0.12～0.14MPa，保持此条件搅拌脱色30min。将脱色好料液热过滤至结晶槽上的结晶缸内，待料液温度降至30℃以下时，用浓盐酸调节pH值至3～4，搅拌结晶24～48h后离心。将结晶好物料约40kg倒入离心机离心约30min。

封闭反应釜釜口，将400kg甲醇用负压吸入反应釜，开启反应釜搅拌，将离心检测合格的19批次海曲司明粗品加入反应釜，封闭釜口，加热，待温度升至55℃时关闭，保持温度60±5℃搅拌回流溶解30min开始升压，压力表升至0.12～0.14MPa时开始过滤。开启结晶罐搅拌，冷却搅拌结晶10～16h。将结晶好物料约40kg倒入离心机离心约5min。将离心后的海曲司明湿品均分两次转移到干燥机中，在真空度-(0.06～0.08)MPa，温度40～60℃条件下干燥2.5h。将干燥后的海曲司明用粉碎机粉碎，检测，混合，包装。

方式二：将计量准确的140.0kg甲醇用真空抽入反应釜，缓慢加入地奥司明30.0kg，三乙胺2.5kg，将2-氯乙醇45.5kg加入反应釜，开启加热，保持釜内压力在0.45～0.50MPa1.0～3.0h，在反应过程中，取样检测合格后开始降压。向脱色釜加入5.5kg活性炭脱色30min。将脱色好料液用热压过滤至结晶槽上的结晶缸内，水温不高于30℃，用浓盐酸调节pH值至3～4，结晶24～48h后离心。

将220kg甲醇用负压吸入反应釜，开启反应釜搅拌，将上述五批海曲司明粗品加入反应釜，开启加热，压力至0.10MPa时，在此压力下保温30min，然后降压，放料，搅拌结晶10～24h。将离心后的海曲司明湿品均分两次转移到干燥机中，在真空度-(0.06～0.08)MPa，温度40～50℃条件下干燥2.5h。将干燥后的海曲司明用粉碎机粉碎检测，混合，包装。

方式三：将500.0kg水抽入反应釜，开动搅拌，缓慢加入氢氧化钠2.5kg，充分搅拌溶解，然后加入地奥司明200.0kg，72～75℃反应。3h内通入环氧乙烷23kg，当通入18kg环氧乙烷时检测反应液pH值8.9，然后加入浓盐酸2500mL，继续反应，以高效液相检测，直至反应完全，反应完全后pH值10.3，降温至40℃时测pH值10.7，此时海曲司明含量76.8％。向脱色釜加入6.0kg活性炭，开启搅拌，加热，保持脱色釜温度80±2℃，压力0.12～0.14Mpa，搅拌脱色30min。将脱色好料液热过滤至结晶槽上的结晶缸内，不高于30℃结晶48～72h后离心。将结晶好物料约40kg倒入离心机离心约30min。

封闭好反应釜口，将450.0kg甲醇用真空抽入反应釜，开动搅拌，缓慢加入220.0kg海曲司明粗品，搅拌下加热到60±5℃，反应釜内压力0.10Mpa，回流1h。将溶解物料压入结晶罐，冷却搅拌结晶12～16h。将结晶好物料分次倒入离心机离心，将离心后的精制海曲司明湿品转移到干燥机中，在真空度-(0.06～0.08)MPa，温度40～60℃条件下干燥2.5h。将干燥后的精制海曲司明用粉碎机粉碎检测，混合，包装。

方式四：将350.0kg水用真空抽入反应釜，开动搅拌，从加料口缓慢加入氢氧化钠2.0kg，充分搅拌溶解，然后加入地奥司明120.0kg，70～75℃反应。3h内加入2-氯乙醇43kg，当通入38kg环氧乙烷时检测反应液pH值9.5，然后加入浓盐酸1500mL，继续反应，以高效液相检测，直至反应完全，反应完全后pH值10.3，降温至40℃时测pH值10.6，此时海曲司明含量78.8％。

上述反应液中加入活性炭4.0kg，65～70℃脱色30min，过滤，滤液结晶48～72h，离心，得到粗品海曲司明。粗品海曲司明以150kg甲醇溶解，溶解液结晶10～20h，离心，干燥，粉碎，得到成品海曲司明，检测，混合，包装。

Claims (8)

1.一种海曲司明的合成工艺，其特征在于以地奥司明为原料，加入反应介质，催化剂，羟乙基化试剂，在碱性条件下反应，脱色，过滤，结晶，离心，得到粗品。粗品溶解，再次结晶，离心，干燥，粉碎，得到成品海曲司明。

2.根据权利1所述的一种海曲司明的合成工艺，所述的反应介质为下列之一：水，甲醇。

3.根据权利1所述的一种海曲司明的合成工艺，所述的催化剂为下列之一：吡啶，三乙胺。

4.根据权利1所述的一种海曲司明的合成工艺，所述的羟乙基化试剂为下列之一：2-氯乙醇，环氧乙烷。

5.根据权利1所述的一种海曲司明的合成工艺，所述的调节水液碱性的试剂为下列之一：氢氧化钠，氢氧化钾。

6.根据权利1所述的一种海曲司明的合成工艺，其中的合成方法是常压反应和加压反应，常压反应中羟乙基化试剂需持续不断加入，反应介质为水时，水的用量为地奥司明量的2～4倍，60～80℃反应3～4h，以环氧乙烷为羟乙基化试剂，其用量为地奥司明量的10～25％，以2-氯乙醇为羟乙基化试剂，其用量为地奥司明量的20～35％，氢氧化钠或氢氧化钾用量为地奥司明量的0.3～0.8％。加压反应中羟乙基化试剂需一次性加入，反应介质为甲醇时，反应压力在0.45～0.50Mpa，时间1.0～3.0h，以环氧乙烷为羟乙基化试剂，其用量为地奥司明量的10～30％，以2-氯乙醇为羟乙基化试剂，其用量为地奥司明量的20～40％，催化剂用量为地奥司明量的1.5～3.0％。

7.根据权利1所述的一种海曲司明的合成工艺，其中的纯化方法是海曲司明反应液中加入3～10％的活性炭，脱色釜温度升至80±2℃，压力升至0.12～0.14Mpa脱色30min，过滤，滤液以浓盐酸调节pH3～4，结晶，离心，粗品以1～3倍量(w/w)的甲醇或乙醇加热溶解，结晶，离心，干燥，得到精品。

8.根据权利1，2，3，4，5，6，7所述的一种海曲司明的合成工艺，其特征在于，经过以上步骤的处理，以水为反应介质，海曲司明的收率在75～85％，以甲醇为反应介质，海曲司明的收率在85～95％，含量均在85％以上(HPLC)。