CN103391940B - 作为双重活性H1反向激动剂/5-HT2A拮抗剂的被取代的[(5H-吡咯并[2,1-c][1,4]苯并二氮杂䓬-11-基)哌嗪-1-基]-2,2-二甲基丙酸化合物 - Google Patents

作为双重活性H1反向激动剂/5-HT2A拮抗剂的被取代的[(5H-吡咯并[2,1-c][1,4]苯并二氮杂䓬-11-基)哌嗪-1-基]-2,2-二甲基丙酸化合物 Download PDF

Info

Publication number
CN103391940B
CN103391940B CN201280008068.3A CN201280008068A CN103391940B CN 103391940 B CN103391940 B CN 103391940B CN 201280008068 A CN201280008068 A CN 201280008068A CN 103391940 B CN103391940 B CN 103391940B
Authority
CN
China
Prior art keywords
methyl
compound
base
sleep
benzodiazepine
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Active
Application number
CN201280008068.3A
Other languages
English (en)
Other versions
CN103391940A (zh
Inventor
A·M·坎普
P·T·加拉格尔
A·J·桑德森
A·J·莱贾德
D·A·科茨
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Eli Lilly and Co
Original Assignee
Eli Lilly and Co
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Eli Lilly and Co filed Critical Eli Lilly and Co
Publication of CN103391940A publication Critical patent/CN103391940A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN103391940B publication Critical patent/CN103391940B/zh
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
    • A61K31/551—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole having two nitrogen atoms, e.g. dilazep
    • A61K31/5513—1,4-Benzodiazepines, e.g. diazepam or clozapine
    • A61K31/5517—1,4-Benzodiazepines, e.g. diazepam or clozapine condensed with five-membered rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. imidazobenzodiazepines, triazolam
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Abstract

本文描述了下式的双重H1/5-HT2A受体拮抗剂，其应用及其制备方法。

Description

作为双重活性H1反向激动剂/5-HT2A拮抗剂的被取代的[(5H-吡咯并[2,1-c][1,4]苯并二氮杂*-11-基)哌嗪-1-基]-2,2-二甲基丙酸化合物
组胺通过其与至少四种不同的G-蛋白偶联受体、H1-H4受体的相互作用在多种生理过程中起重要作用。在CNS中，H1受体在睡眠调节周期中起关键作用，且已知H1拮抗剂/反向激动剂诱发嗜眠。
同样，5-羟色胺通过其与至少十四种不同的G-蛋白偶联受体相互作用在多种生理过程起重要作用。在CNS中5-HT2A受体的调节在睡眠调节周期中起关键作用，且已显示5-HT2A拮抗剂在失眠患者中改善慢波睡眠和睡眠维持。
具有H1或5-HT2A反向激动剂或拮抗剂活性的化合物已用于治疗失眠(分别例如多塞平和曲唑酮)，且在动物睡眠研究中已显示显著的药理学作用。然而，市场上现在没有选择性的双重活性H1/5-HT2A反向激动剂/拮抗剂。
US4,192,803描述了某些用作抗精神病药和精神安定药的被取代的4-(5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂-11-基)哌嗪基化合物。
本发明提供了一族被取代的(5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂-11-基)哌嗪-1-基]-2，2-二甲基丙酸化合物，其对于H1受体具有高度反向激动剂功效且对于5-HT2A受体具有高度拮抗剂功效。本发明的某些化合物对H1和5-HT2A受体也具有选择性，特别是相对于其他组胺受体、5-羟色胺受体和其他生理相关受体而言如此，特别是相对于5-HT2C受体、GABAA受体、毒蕈碱性受体、多巴胺能受体、肾上腺素能受体和hERG通道而言如此。还已通过动物模型证实了某些化合物可用于治疗以睡眠维持性差为特征的睡眠障碍。由此，认为本发明化合物可用于治疗以睡眠潜伏期(sleep latency)差或睡眠维持性差或这二者为特征睡眠障碍，例如用于治疗失眠、例如长期或短暂的原发性失眠或者长期或短暂的继发性失眠或这二者。继发性失眠的实例包括但不限于与抑郁症(例如重症抑郁性障碍、精神抑郁症和/或躁郁循环性气质)相关的失眠、与焦虑症(例如广泛性焦虑症和/或社交恐怖)相关的失眠、与疼痛(例如纤维肌痛、慢性骨痛或关节痛(例如炎症性关节炎或骨关节炎相关的那些)或糖尿病神经病性疼痛)相关的失眠、与变态反应(例如变应性哮喘、瘙痒、鼻炎、充血等)相关的失眠、与肺或气道障碍(例如，阻塞性睡眠呼吸暂停、反应性气道病等)相关的失眠、与精神病学障碍、痴呆和/或神经变性疾病相关的失眠、和/或与昼夜节律睡眠障碍(例如轮班制工作睡眠障碍(shift work sleep disorder)、飞行时差障碍(jet lag disorder)、睡眠相位后移障碍(delayed sleep phase disorder)、睡眠相位前移障碍(advanced phase sleep disorder)和非24小时型睡眠-觉醒综合征等)相关的失眠。
此外，当本发明的某些化合物与选择性5-羟色胺再摄取抑制剂共施用时显示了它们对非快速眼动睡眠(NREM睡眠)和睡眠维持的作用的增强。
本发明提供了式I化合物或其可药用盐：
其中R1是氯或甲基；
R2是甲基、乙基、异丙基、氯、溴、三氟甲基或甲硫基；且
R3是氢或甲氧基。
在本发明的另一个方面提供了包含式I化合物或其可药用盐以及至少一种可药用载体、稀释剂或赋形剂的药物组合物。此外，本发明的该方面提供了适于治疗失眠、例如延长的睡眠潜伏期或睡眠维持性差或这二者为特征的失眠、例如原发性失眠、飞行时差综合征(jet lag)、轮班制工作睡眠障碍、睡眠相位后移障碍、睡眠相位前移障碍和/或非24小时型睡眠-觉醒障碍的药物组合物，其包含式I化合物或其可药用盐以及一种或多种可药用赋形剂、载体或稀释剂。
本发明的该方面的另一个实施方案提供了药物组合物，其包含式I化合物或其可药用盐以及至少一种可药用载体、赋形剂或稀释剂并任选包含其他治疗性成分。在本发明的该方面的又一个实施方案中，药物组合物还包含第二种治疗剂，其为5-羟色胺再摄取抑制剂，例如西酞普兰、帕罗西汀、氟西汀和/或fluvoxetine。
本发明还提供了在哺乳动物中治疗失眠、例如以延长的睡眠潜伏期或睡眠维持性差或这二者为特征的失眠、例如原发性失眠、飞行时差综合征、轮班制工作睡眠障碍、睡眠相位后移障碍、睡眠相位前移障碍和/或非24小时型睡眠-觉醒障碍的方法，所述方法包括向需要所述治疗的哺乳动物施用有效量的式I化合物或其可药用盐。在本发明的该方面的另一个实施方案中，所述方法还包括与第二种治疗剂同时、分开或依次施用，所述第二种治疗剂为5-羟色胺再摄取抑制剂，例如西酞普兰、帕罗西汀、氟西汀和/或fluvoxetine。在这些治疗方法的一个特定的实施方案中，所述哺乳动物是人。
本发明还提供了用于治疗法的式I化合物或其可药用盐。在该方面中，本发明提供了用于治疗失眠的式I化合物或其可药用盐。在进一步的实施方案中，所述失眠的特征为延长的睡眠潜伏期或睡眠维持性差或这二者，例如原发性失眠、飞行时差综合征、轮班制工作睡眠障碍、睡眠相位后移障碍、睡眠相位前移障碍和/或非24小时型睡眠-觉醒障碍。在该方面的另一个实施方案中，本发明提供了式I化合物或其可药用盐，其与5-羟色胺再摄取抑制剂的同时、分开或依次施用的组合用于治疗失眠，例如西酞普兰、帕罗西汀、氟西汀和/或fluvoxetine。本发明的该方面的一个特定的实施方案中，所述应用是用于哺乳动物、特别是人。
本发明的另一个方面提供了式I化合物或其可药用盐在制备药物中的应用，所述药物用于治疗失眠、例如以延长的睡眠潜伏期或睡眠维持性差或这二者为特征的失眠、例如原发性失眠、飞行时差综合征、轮班制工作睡眠障碍、睡眠相位后移障碍、睡眠相位前移障碍和/或非24小时型睡眠-觉醒障碍。本发明的该方面的另一个实施方案提供了式I化合物或其可药用盐与第二种治疗剂在制备药物中的应用，所述第二种治疗剂为5-羟色胺再摄取抑制剂、例如西酞普兰、帕罗西汀、氟西汀和/或fluvoxetine，所述药物用于治疗失眠、例如以延长的睡眠潜伏期或睡眠维持性差为特征的失眠、例如原发性失眠、飞行时差综合征、轮班制工作睡眠障碍、睡眠相位后移障碍、睡眠相位前移障碍和/或非24小时型睡眠-觉醒障碍。
为清楚起见，本申请将使用以下的三环结构的编号：
本发明的化合物具有碱性和酸性基团，且因此与许多有机和无机的酸和碱反应以形成可药用盐。认为每个本发明的化合物的可药用盐包括在本申请的范围内。如本文使用的术语“可药用盐”是指对于活的生物体基本无毒的本发明的化合物的任何盐。所述盐包括Journal of Pharmaceutical Science，66，2-19(1977)中列出的那些，其为技术人员所知晓。
优选类别的本发明的化合物是这样的化合物，其中：
1)R3是氢；
2)R3是甲氧基；
3)R1是氯；
4)R1是甲基；
5)R1是氯且R3是氢；
6)R1是甲基且R3是氢；
7)R2是甲基、乙基或异丙基；
8)R2是甲基；
9)R2是氯或溴；
10)R2是氯；
11)R2是三氟甲基；和
12)R2是甲硫基。
应理解进一步优选的化合物为将所述对于给定取代基的优选的选择与其他取代基的优选的选择进行组合所得的那些化合物。所述组合的实例包括但不限于以下的优选的类别的化合物：
13)优选的类别7-12(其为对于R2的优选的选择)的任意一项中的优选的化合物，其中R3是氢(优选的类别1)；
14)优选的类别7-12(其为对于R2的优选的选择)的任意一项中的优选的化合物，其中R1是氯且R3是氢(优选的类别5)；和
15)优选的类别8的优选的化合物，其中R3是甲氧基(优选的类别2)。
具体的优选的化合物为实施例中描述的那些，包括它们的游离碱和其药用盐。
一个确定的优选的化合物是
3-[4-(7-氯-2-甲基-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂-11-基)哌嗪-1-基]-2，2-二甲基丙酸或其可药用盐(即实施例1的化合物及其药用盐)。
本文使用的缩写定义如下：
“BSA”意指牛血清清蛋白。
“DCG IV”意指(2S，2’R，3’R)-2-(2’，3’-二羧基环丙基)甘氨酸。
“DCM”意指二氯甲烷。
“DMEM”意指达尔伯克改良伊格尔培养基(Dulbecco’s Minimum Eagle’s Medium)。
“DMSO”意指二甲亚砜。
“DPBS”意指Dulbecco磷酸盐缓冲盐水。
“DSC”意指差示扫描量热法。
“EtOAc”意指乙酸乙酯。
“GC”意指气相色谱法。
“HBSS”意指Hank缓冲盐溶液。
“HEPES”意指4-(2-羟基乙基)-1-哌嗪乙磺酸。
“HPLC”意指高压液相色谱法。
“hr.”或“h”意指小时。
“IBMX”意指3-异丁基-1-甲基黄嘌呤
“IC50”意指达到最大抑制的50％的浓度。
“i.v.”意指静脉内。
“i.p.”意指腹膜内。
“LC-MS”意指HPLC-质谱法。
“MeOH”意指甲醇。
“mFST”意指小鼠强迫游泳试验；用于抗抑郁活性的动物模型。
“min.”或“m”意指分钟。
“mp”意指熔点。
“MS”意指质谱。
“MS(ES+)”意指使用电喷雾离子化的质谱。
“MTBE”意指甲基叔丁基醚。
“NMR”意指核磁共振。
“p.o.”意指口服。
“SCX-2”意指Biotage Isolute Flash强阳离子交换柱。
“THF”意指四氢呋喃。
化学概述
本发明的化合物能够根据以下合成流程，通过本领域中众所周知的和理解的通用方法来制备。这些流程的各个步骤的适合的反应条件是本领域中众所周知的，并且溶剂和共反应物的适当的替代在本领域中技术人员的能力范围之内。同样地，本领域中的技术人员会理解合成中间体可以按需要或期望通过各种众所周知的技术来分离和/或纯化，且常常可能在没有或几乎没有纯化的情况下将各种中间体直接用于后续的合成步骤中。此外，本领域中技术人员会理解在一些情况中，基团引入的顺序不是关键性的。制备本发明的化合物所需要的各步骤的特定顺序取决于所要合成的特定化合物、起始化合物和被取代的部分的相对不稳定性，这是熟练的化学工作者所充分领会的。除非另有说明，否则全部的取代基都如上文所定义，并且全部的试剂为本领域中众所周知和理解的。
一般而言，式I化合物可从其中Pg是适合的羧基保护基团的式II化合物制备(流程1)。更具体而言，根据与酸的中和反应，将其中Pg是C1-C3烷基的式II化合物与适合的脱保护剂、例如在有机共溶剂例如异丙醇中的氢氧化钠水溶液反应，在用酸中和后得到式I化合物。
流程1
一般而言，式II化合物可从式III化合物或式IV化合物制备(流程2)。更具体而言，将式III化合物与磷酰氯在适合的溶剂例如甲氧基苯或二氯甲烷中反应以得到亚氨基氯化物(imino chloride)中间体。可将所述亚氨基氯化物分离，或在适合的碱、例如碳酸钾的存在下直接与2，2-二甲基-3-哌嗪-1-基丙酸Pg酯反应，得到式II化合物。该反应在适合的溶剂、例如乙腈中进行。或者，所述亚氨基氯化物可在适合的碱、例如碳酸铯的存在下与哌嗪反应，得到式IV化合物。该反应在适合的溶剂、例如乙腈中进行。将式IV化合物在适合的还原剂、例如三乙酰氧基硼氢化钠的存在下用2，2-二甲基-3-氧代丙酸Pg酯烷基化，得到式II化合物。该反应通常在溶剂例如二氯甲烷中进行。
流程2
式III化合物可从其中R4是甲基或乙基的式V化合物制备(流程3)。更具体而言，将式V化合物与适于将芳基硝基还原为相应的苯胺的试剂反应。适合的还原剂包括在过渡金属催化剂的存在下的氢，所述催化剂为例如铂；在乙酸中的铁；和在盐酸中的二氯化锡。可将相应的苯胺首先分离，或者在环化条件下直接反应，得到式III化合物。所述环化在酸、例如盐酸或碱、例如叔丁醇钾的存在下进行。如制备部分中所述或通过化学领域中用于制备结构类似的化合物的已知的方法可制备其中R4是甲基或乙基的式V化合物。
流程3
在以下的说明性制备和实施例中，试剂是从多种商业来源获得的。通常在减压下除去溶剂(蒸发)。在一些操作过程中，所示的收率是经蒸发或过滤分离的并未经进一步纯化而直接使用的产物的代表性的粗收率。
制备1
2，2-二甲基-3-氧代-丙酸甲酯的合成。
在0℃将3-羟基-2，2-二甲基丙酸甲酯(33g，250mmol)加入混悬于DCM(1000mL)中的戴斯-马丁氧化剂(106g，250mmol)中，并在室温搅拌18h。将该反应混合物经Celite床过滤，并将滤液浓缩。将浓缩的滤液用戊烷(2x200mL)洗涤。将戊烷层分离，并在真空下浓缩，得到2，2-二甲基-3-氧代-丙酸甲酯(31.93g，定量的)。1H NMR(d6-DMSO)δ9.59(s，1H)，3.67(s，3H)，1.26(s，6H)。
制备2
4-(3-甲氧基-2，2-二甲基-3-氧代丙基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯的合成。
将2，2-二甲基-3-氧代-丙酸甲酯(30.88g，237.31mmol)和哌嗪-1-甲酸叔丁酯(34.00g，182.55mmol)在DCM(500mL)中的溶液在室温搅拌20分钟。历经0.5h加入乙酸(2当量；20.92mL，365.09mmol)、随后加入三乙酰氧基硼氢化钠(1.4当量；54.17g，255.56mmol)，并将得到的搅拌的混合物在室温搅拌过夜。将该混合物小心地用水(250mL)淬灭，并用DCM(300mL)转移至分液漏斗。将得到的有机层用盐水洗涤。经MgSO4干燥，过滤，并蒸发，得到4-(3-甲氧基-2，2-二甲基-3-氧代丙基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯。(58g，100％)。MS(m/z)：301.2(M+1)。
制备3
2，2-二甲基-3-(哌嗪-1-基)丙酸甲酯二盐酸盐的合成。
历经15分钟向4-(3-甲氧基-2，2-二甲基-3-氧代丙基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(58.0g，193.08mmol)在异丙醇(150mL)中的溶液中加入4M氯化氢((4当量)；193.08mL，772.31mmol)的二烷溶液，观察到气体逸出和细微的沉淀。在55℃加热3h，得到白色沉淀。冷却至10℃，并将白色固体通过过滤收集，用另外的异丙醇(30mL)、然后用EtOAc洗涤。在真空干燥箱中在45℃干燥1h，得到2，2-二甲基-3-(哌嗪-1-基)丙酸甲酯二盐酸盐(31g，59％收率)。MS(m/z)：＝201.1(M+1)。
制备4
2，2-二甲基-3-(哌嗪-1-基)丙酸甲酯盐酸盐的合成。
将2，2-二甲基-3-(哌嗪-1-基)丙酸甲酯二盐酸盐(112.0g，409.95mmol)溶于水(250mL)中。加入固体碳酸氢钠，得到pH为4的水层，并将该混合物在10％DCM在乙醚(300mL)中的溶液中萃取以除去一些深色固体物质和一些颜色。弃去有机层。将水相用2M氢氧化钠水溶液碱化至pH8，然后用固体氯化钠饱和。在10％异丙醇在氯仿中的溶液中萃取。加入另外的2M氢氧化钠水溶液以保持pH8。重复在10％异丙醇在氯仿中的溶液的萃取。继续萃取过程直至回收85％的期望的物质。将异丙醇在氯仿中的溶液用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，并蒸发，得到2，2-二甲基-3-(哌嗪-1-基)丙酸甲酯盐酸盐(82.1g％收率)。MS(m/z)：201.1(M+1)。
制备5
4-乙烯基-1H-吡咯-2-甲酸甲酯的合成。
通过用氮气净化10分钟使4-溴-1H-吡咯-2-甲酸甲酯(2.0g，9.8mmol)、三乙烯基环硼氧烷吡啶(1.3当量；3.1g，12.7mmol)和碳酸钾(3当量；4.1g，29.4mmol)在1，4-二烷(20mL)和水(10mL)的混合液中的溶液脱气。加入三(二亚苄基丙酮基)二-钯(Pd2(dba)3)(0.01当量；0.0925g，98.0μmol)和1，1′-双(二-叔丁基膦)二茂铁(dtbpf)(0.03当量；0.0853g，294.1μmol)，并在95℃加热3小时。冷却至室温，然后在水(50mL)和己烷/乙醚的1∶1的混合液(100mL)之间分配。将有机层用水(2x50mL)、然后用盐水洗涤。经Na2SO4干燥，过滤，并蒸发，得到4-乙烯基-1H-吡咯-2-甲酸甲酯，为稻草黄色的油状物(1.5g)。未经进一步纯化地使用。1H-NMR(CDCl3)，δ：8.90(1H，br.s)，7.02(1H，m)，6.95(1H，m)，6.56(1H，q)5.48(1H，dd)，5.05(1H，dd)，3.86(3H，s)。
制备6
4-乙基-1H-吡咯-2-甲酸甲酯的合成。
将500mL Parr瓶中装入5％披钯炭(0.2g)在乙醇(25mL)中的混合物，并加入4-乙烯基-1H-吡咯-2-甲酸甲酯(1.4g，9.3mmol)。在206.8kPa氢化3小时，通过LC-MS得知转化完成。经Celite过滤，并蒸发，得到油状物。经硅胶垫用异己烷/乙酸乙酯(100∶0至75∶25)洗脱，得到标题化合物，为浅黄色油状物(1.12g)。1H-NMR(CDCl3)，δ：8.87(1H，br.s)，6.73-6.78(2H，m)，3.83(3H，s)，2.50(2H，q，J＝7.8Hz)和1.19(3H，t，J＝7.3Hz)。
制备7
4-(丙-1-烯-2-基)-1H-吡咯-2-甲酸甲酯的合成。
将4-碘-1H-吡咯-2-甲酸甲酯(1.5g，5.98mmol)、4，4，5，5-四甲基-2-(丙-1-烯-2-基)-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷(3.01g，17.98mmol)、1，1′-双(二-叔丁基膦)二茂铁(dtbpf)(0.3g，0.06mmol)、三(二亚苄基丙酮基)二-钯(Pd2(dba)3)(0.3g，0.06mmol)、磷酸三钾(2.54g，11.95mmol)和甲醇(12mL)混合。将该混合物在密封管中在微波下在140℃加热30分钟。冷却，将该反应混合物过滤，用甲醇并洗涤烧结漏斗，将滤液减压蒸发，并经二氧化硅色谱用异己烷/二氯甲烷(梯度洗脱，100∶0至0∶100)洗脱。将含产物的级分蒸发，得到4-(丙-1-烯-2-基)-1H-吡咯-2-甲酸甲酯。(0.679g，68.79％收率)。MS(m/z)：166.1(M+1)。
制备8
3-甲氧基-4-甲基-1H-吡咯-2-甲酸乙酯的合成。
将硫酸二甲酯(3mL，3.99g，31.63mmol)加入3-羟基-4-甲基-1H-吡咯-2-甲酸乙酯(3.5g，20.69mmol)和2M氢氧化钠(75mL，1500mmol)的混合物中，并将该反应混合物在室温(使用水冷却浴)剧烈搅拌30分钟。收集得到的沉淀，并用水洗涤。向滤液中再加入硫酸二甲酯(3mL，3.99g，31.63mmol)，并搅拌30分钟。收集得到的沉淀，并用水洗涤。向滤液中再加入硫酸二甲酯(3mL，3.99g，31.63mmol)，并搅拌1h。将分离的沉淀合并，并在真空干燥箱中在50℃干燥30分钟，得到3-甲氧基-4-甲基-1H-吡咯-2-甲酸乙酯(3.221g，84.98％收率)。MS(m/z)：184.09(M+1)。
制备9
1-(5-氯-2-硝基苄基)-4-甲基-1H-吡咯-2-甲酸乙酯的合成。
将2-(溴代甲基)-4-氯-1-硝基-苯(25.02g，99.88mmol)在DCM(200mL)中的溶液剧烈搅拌，并向其中加入4-甲基-1H-吡咯-2-甲酸乙酯(15g，97.92mmol)在DCM(200mL)中的溶液。然后加入30-水合的四正丁基氢氧化铵(0.508g)，并使用外部的冰浴将搅拌的混合物在氮气下冷却至5℃。历经15分钟滴加25％氢氧化钠水溶液(200mL)，观测到内部温度升至10℃。搅拌，并将其温至室温。在室温搅拌3.5h。加入另外的50％氢氧化钠水溶液(20mL)，并在室温再搅拌1h。停止搅拌，并将各层分离。转移至分液漏斗中，并用1N盐酸(200mL)洗涤有机层，使用试纸观测到该层的pH呈酸性。接下来用水(600mL)、然后用盐水(600mL)洗涤有机层，最后经Na2SO4干燥。过滤混合物，并在真空下在40℃除去溶剂，得到橙色油状物。经硅胶垫用异己烷/乙酸乙酯(从10至20％梯度洗脱)洗脱纯化，得到1-(5-氯-2-硝基苄基)-4-甲基-1H-吡咯-2-甲酸乙酯，为黄色油状物(33g，定量的)。MS(m/z)：322.98(M+1)。
供选择的制备9
1-(5-氯-2-硝基苄基)-4-甲基-1H-吡咯-2-甲酸乙酯的合成。
在氮气气氛下向4-甲基-1H-吡咯-2-甲酸乙酯(30g，196mmol)在DMF(240mL)中的溶液中搅拌着加入碳酸铯(96g，295mmol)，并将该反应混合物加热至40℃至45℃达1小时。将该反应混合物冷却至室温，并滴加2-(溴代甲基)-4-氯-1-硝基-苯(54g，216mmol)在DMF(120mL)中的溶液。将得到的混悬液搅拌1.5h至2.0h，将固体过滤，并用DMF(45mL)冲洗滤饼。将固体转移至干净的反应容器中，加入水(200mL)，并将该该混悬液在搅拌下冷却至10℃至15℃达1h至2h。将该混悬液过滤，用水(75mL)冲洗，并将固体转移至另一个反应容器中。加入乙醇(125mL)，并将该混悬液在5℃至10℃搅拌1h至2h。将固体过滤，用乙醇(20mL)冲洗滤饼，并将固体在低于50℃的温度在减压下在烘箱中干燥，得到1-(5-氯-2-硝基苄基)-4-甲基-1H-吡咯-2-甲酸乙酯，为黄色固体(54g，94.1％纯度，73.3％收率)。
制备10
4-溴-1-(5-氯-2-硝基苄基)-1H-吡咯-2-甲酸乙酯的合成。
用少量的异己烷(x2)洗涤60％混悬于矿物油中的氢化钠(1.2当量；1.1g，27.52mmol)。将其混悬于N，N-二甲基乙酰胺(15mL)中，并在冰浴中冷却。历经15分钟分批加入4-溴-1H-吡咯-2-甲酸乙酯(5.0g，22.93mmol)，使得气体逸出在添加之间平息。在室温搅拌15分钟，得到棕色溶液。历经15分钟分批加入2-(溴代甲基)-4-氯-1-硝基-苯(1.15当量；6.61g，26.37mmol)，并将得到的紫色溶液在室温搅拌2.5h。在冰浴中冷却，并用水(10mL)淬灭。在1M盐酸(100mL)和EtOAc(300mL)之间分配。用水(2x100mL)、然后用盐水洗涤有机层。经Na2SO4干燥，并用活性炭脱色。经Celite过滤，并蒸发，得到4-溴-1-(5-氯-2-硝基苄基)-1H-吡咯-2-甲酸乙酯，为橙色油状物(9.1g，定量的)。1H-NMR(CDCl3)δ：8.12(1H，d)，7.40(1H，dd)，7.07(1H，d)，6.92(1H，d)，6.53(1H，d)，5.87(2H，s)，4.17(2H，q)，1.25(3H，t)。
基本上通过制备10的方法制备了以下的化合物。
制备22
1-(2-氨基-5-氯苄基)-4-甲基-1H-吡咯-2-甲酸乙酯的合成。
将5％铂(S)/炭(2.5g)和1-(5-氯-2-硝基苄基)-4-甲基-1H-吡咯-2-甲酸乙酯(16.0g，49.57mmol)装入500mL Parr瓶中。加入乙醇(200mL)，然后加入二溴化锌(0.22当量；2.46g，10.91mmol)，并将该混合物置于275.8kPa氢气下，在室温氢化过夜，监测到部分氢化的中间体的形成。移去Parr瓶，在水浴中缓慢加热以将结晶物质溶解，并经Celite过滤。将同一次过滤的滤液合并，并蒸发，得到1-(2-氨基-5-氯苄基)-4-甲基-1H-吡咯-2-甲酸乙酯，为米白色固体。置于高真空下以除去残余的乙醇，得到该物质(35g，定量的)。MS(m/z)：293.1(M+1)。
供选择的制备22
1-(2-氨基-5-氯苄基)-4-甲基-1H-吡咯-2-甲酸乙酯的合成。
在氮气下将1-(5-氯-2-硝基苄基)-4-甲基-1H-吡咯-2-甲酸乙酯(100.0g，310mmol)在THF(800mL)中的溶液加入反应容器中，并在室温搅拌下加入二溴化锌(0.22当量；15.4g，68.4mmol)。将5％铂(S)/炭(13.3g)在THF(25mL)中的浆体加入，并将该容器置于380kPa氢气下。在室温氢化30小时至40小时，监测到部分氢化的中间体的形成，并经硅藻土过滤。用THF(300mL)冲洗助滤剂，并将滤液在40℃以下浓缩至约200mL的体积。加入DCM(250mL)，将该溶液在40℃以下浓缩至约200mL的体积，并加入另外的DCM(600mL)。可以根据需要重复该过程以从该反应混合物除去不期望水平的THF。加入水(500mL)，将各层分离，并将有机层用水(300mL)洗涤，随后用25％氯化钠水溶液(250mL)洗涤。将该溶液在40℃浓缩至约200mL的体积，加入庚烷(400mL)，并将该溶液在40℃以下浓缩至约200mL的体积。加入庚烷(400mL)，并将该反应混合物在搅拌下加热至40-45℃达2-3小时。将该反应混合物冷却至5-10℃，并在该温度继续搅拌1-2小时。过滤得到的固体，并在50℃以下在减压下在烘箱中干燥，得到1-(2-氨基-5-氯苄基)-4-甲基-1H-吡咯-2-甲酸乙酯(81.4g，95.8％纯度，85.9％收率)，为黄色固体。
基本上通过制备22的方法制备了以下的化合物。
制备26
1-(2-氨基-5-氯苄基)-4-溴-1H-吡咯-2-甲酸乙酯的合成。
在70℃向4-溴-1-(5-氯-2-硝基苄基)-1H-吡咯-2-甲酸乙酯(9.1g，23.48mmol)在乙酸(60.00mL)中的充分搅拌溶液中历经0.5h分批加入铁(5当量；6.56g，117.38mmol)。添加中途，观测到放热，移除油浴使温度维持在85℃。放热消失后，该反应混合物将变得较粘稠，并可以加入剩余的铁。在85℃搅拌0.5h。冷却至室温，并倾至水(200mL)上。用氯仿(2x200mL)萃取。合并有机层，并用水(2x100mL)洗涤，然后用饱和的NaHCO3水溶液洗涤。经Na2SO4干燥，过滤，并蒸发得到标题化合物，为橙色油状物(7.7g，92％收率)。MS(m/z)：358.98(M+1)。
基本上通过制备26的方法制备了以下的化合物。
制备32
7-氯-2-甲基-5，10-二氢-11H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂-11-酮的合成。
历经10分钟向1-[(2-氨基-5-氯-苯基)甲基]-4-甲基-吡咯-2-甲酸乙酯(35g，119.55mmol)在二甲亚砜(120mL)中的溶液中加入叔丁醇钾(14.76g，131.5mmol)。在80℃(油浴温度)加热1h。将该混合物冷却，然后倾至水(400mL)中。通过过滤收集得到的棕色粉末状固体，用水充分洗涤。在烧结漏斗上尽可能吸干，然后转移至盘中，并在真空干燥箱中在55℃经五氧化二磷干燥过夜，得到7-氯-2-甲基-5，10-二氢-11H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂-11-酮。(22g，91％)。MS(m/z)：247.1(M+1)。
供选择的制备32
7-氯-2-甲基-5，10-二氢-11H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂-11-酮的合成。
向1-[(2-氨基-5-氯-苯基)甲基]-4-甲基-吡咯-2-甲酸乙酯(20g，68.3mmol)在二甲亚砜(60mL)中的溶液中加入在DMSO(40mL)中的叔丁醇钾(8.4g，74.9mmol)，并将该反应混合物加热至75-80℃达1-2小时。缓慢加入水(200mL)，冷却至室温，并搅拌1-2小时。将固体过滤，用水(75mL)滤饼洗涤，并将固体转移至干净的反应容器中。加入THF(100mL)，并将该反应混合物加热至30-35℃直至固体溶解。加入DCM(350mL)，并在30-35℃继续搅拌1-2小时。加入1N盐酸(250mL)，并在30-35℃继续搅拌1-2小时。将各层分离，将有机层用1N盐酸(250mL)洗涤，随后用25％氯化钠水溶液(50mL)洗涤，并将该溶液在50℃以下浓缩至约25mL的体积。加入乙醇(50mL)，将该溶液在50℃以下浓缩至约25mL的体积，并加入另外的乙醇(50mL)。将该溶液在50℃以下浓缩至约25mL的体积，将该反应混合物加热至45-50℃，并搅拌1-2小时。将该反应混合物在搅拌下冷却至5-10℃达2-3小时，并过滤得到的固体。将滤饼用乙醇(25mL)冲洗，并在50℃以下在减压下在烘箱中干燥，得到7-氯-2-甲基-5，10-二氢-11H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂-11-酮，为米白色固体(14.9g，99.9％纯度，88.5％收率)。
基本上通过制备32的方法制备了以下的化合物。
制备43
7-氯-2-(三氟甲基)-5，10-二氢-11H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂-11-酮的供选择的合成。
在50℃将在5M盐酸(20mL，100mmol)中的二氯化锡(3当量；3.02g，15.77mmol)加入1-(5-氯-2-硝基苄基)-4-(三氟甲基)-1H-吡咯-2-甲酸乙酯(1当量；1.98g，5.26mmol)和乙醇(100mL)中。加热过夜，然后再加热26h，在真空下除去大部分的乙醇，并将得到的溶液用水稀释，并通过过滤收集得到的沉淀，用水充分洗涤，并在真空下在40℃干燥。将固体吸附至二氧化硅色谱，用DCM/甲醇(5∶95)洗脱，得到未环化的氨基酯(0.260g)和7- 氯-2-(三氟甲基)-5，10-二氢-11H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂-11-酮(0.613g)。将所述未环化的酯在5M盐酸(10mL，50mmol)中的混合物中加热80h。在真空下除去乙醇，并通过过滤收集得到的沉淀固体，并用水洗涤，得到7-氯-2-(三氟甲基)-5，10-二氢-11H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂-11-酮(0.17g)。与较早得到的7-氯-2-(三氟甲基)-5，10-二氢-11H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂-11-酮合并，得到(0.794g，50％收率)。MS(m/z)：300.99(M+1)。
基本上通过制备43的方法制备了以下的化合物。
制备45
7，11-二氯-2-甲基-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂的合成。
在70℃向7-氯-2-甲基-5，10-二氢-11H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂-11-酮(40.6g，164.58mmol)在甲氧基苯(250mL)中的混悬液中一次加入N，N-二甲基苯胺(2.8当量；58.59mL，460.8mmol)、然后历经20分钟加入磷酰氯(2.3当量(摩尔的)；35.18mL，378.52mmol)，通过添加控制放热。将得到的深色溶液在90℃加热1.5h。加入另外的磷酰氯(0.33当量；5.05mL，54.31mmol)，并将该混合物在90℃再加热1h，以完成转化。蒸发至几乎干燥，并将残余物在水(500mL)和乙酸乙酯(2x500mL)之间分配。合并有机层，并用水(500mL)洗涤，然后用盐水洗涤。经Na2SO4干燥，过滤，并在二氧化硅上蒸发。经硅胶垫用异己烷/乙酸乙酯(梯度洗脱，5至25％)洗脱。合并有机级分，并蒸发至少量的溶剂。加入异己烷(150mL)，并收集得到的黄色粉末通过过滤，得到7，11-二氯-2-甲基-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂(34.0g，78％收率)。MS(m/z)：265.1(M+1)。
供选择的合成：
在N2气氛下将磷酰氯(124g，819mmol)加入7-氯-2-甲基-5，10-二氢-11H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂-11-酮(100g，405mmol)、N，N-二甲基苯胺(138g，1.14mol)和茴香醚(550mL)的混合物中。加热至80-85℃，并搅拌4小时至6小时。浓缩至总计1.5体积至2.5体积，同时保持温度低于75℃。冷却至15-25℃。滴加二氯甲烷(600mL)，并搅拌1小时。将得到的混合物加入水(600mL)中，同时保持温度在10℃至35℃之间。搅拌1小时，然后将各层分离。用二氯甲烷(600mL)萃取水层。将合并的有机层用1.0N HCl(600g)洗涤，随后用7％NaHCO3(600g)洗涤。经硅藻土(20g至30g)和硅胶(60g至100g)过滤有机层。将得到的滤液浓缩至总计1.5体积至2.5体积，同时保持温度低于45℃。加入庚烷(270g至410g)，并将得到的滤液浓缩至总计1.5体积至2.5体积，同时保持温度低于45℃。加入庚烷(150g至210g)，冷却至5℃至10℃，并搅拌2小时至3小时。过滤，用庚烷冲洗滤饼，并在真空下在45℃以下干燥，得到标题化合物，为浅黄色固体(90％至95％收率)
基本上通过制备45的方法制备了以下的化合物。
制备50
3-[4-(7-氯-2-甲基-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂-11-基)哌嗪-1-基]-2，2-二甲基丙酸甲酯的合成。
将磷酰氯(1.47mL，2.43g，15.85mmol)加入在DCM(50mL)中的7-氯-2-甲基-5，10-二二氢-11H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂-11-酮(1.117g，4.53mmol)中，并在室温搅拌整个周末。将冰水加入该反应混合物中，然后加入DCM，将水层分离，并用水和碳酸氢钠溶液洗涤DCM层。将DCM溶液经MgSO4干燥，过滤，并在真空下蒸发溶剂，得到7，11-二二氯-2-甲基-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂(1.167g)。
将2，2-二甲基-3-(哌嗪-1-基)丙酸甲酯二盐酸盐(1.61g，5.89mmol)溶于水中，并加载至两个SCX-2(10g)柱上。将所述柱用甲醇洗涤，并用2M在甲醇中的氨洗脱。在真空下浓缩，然后将得到的油状物溶于乙腈(40mL)中。将7，11-二氯-2-甲基-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂(1.167g，4.4mmol)加入乙腈溶液中。均分乙腈溶液，并置于2个微波管中，向各微波管中加入碳酸钾(0.89g，6.79mmol)，并加热，并在微波下在140℃搅拌3.5小时。将该反应混合物冷却，过滤，将在烧结漏斗上收集的固体用乙腈洗涤，然后将滤液在真空下浓缩，加入甲醇，然后蒸发至干燥。用更多的甲醇处理，并收集得到的沉淀，用甲醇洗涤沉淀，得到3-[4-(7-氯-2-甲基-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂-11-基)哌嗪-1-基]-2，2-二甲基丙酸甲酯，为结晶固体(1.1g)。MS(m/z)：429.18(M+1)。
3-[4-(7-氯-2-甲基-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂-11-基)哌嗪-1-基]-2，2-二甲基丙酸甲酯的供选择的合成。
向7，11-二氯-2-甲基-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂(34.0g，128.23mmol)在乙腈(300mL)中的混悬液中加入2，2-二甲基-3-(哌嗪-1-基)-丙酸甲酯盐酸盐(2.1当量；63.75g，269.29mmol)和碳酸钾(4当量；70.89g，512.93mmol)。将该混合物在回流下加热过夜。蒸发至干燥。将残余物在水(500mL)和EtOAc(2x500mL)之间分配。合并有机层，并用水(500mL)洗涤，然后用盐水洗涤。经硫酸钠干燥，过滤，并蒸发为棕色油状物。加入异己烷(～150mL)和制备50的晶种。历经2小时使其结晶，然后将烧瓶转移至冰箱中，并将其静置。通过过滤收集得到的大量结晶固体，用冷的异己烷洗涤。在真空干燥箱中在40℃干燥1h，得到3-[4-(7-氯-2-甲基-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂-11-基)哌嗪-1-基]-2，2-二甲基丙酸甲酯(53.6g，97％收率)。MS(m/z)：429.18(M+1)。
3-[4-(7-氯-2-甲基-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂-11-基)哌嗪-1-基]-2，2-二甲基丙酸甲酯的第二种的供选择的合成。
将7，11-二氯-2-甲基-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂(10.0g，37.7mmol)、2，2-二甲基-3-(哌嗪-1-基)-丙酸甲酯二盐酸盐(19.4g，71.0mmol)、二异丙胺(22.9g，226mmol)和乙腈(80g)的混合物在80℃至85℃加热22小时至26小时。冷却至30℃至40℃，并加入乙酸乙酯(80g)。滴加水(80g)。搅拌40分钟至60分钟，并将各层分离。将水层用乙酸乙酯(60g至80g)萃取。用25％氯化钠水溶液(2X40g)洗涤合并的有机层。将有机层浓缩至总计1.5体积和3.5体积，同时保持温度低于50℃。在40℃至50℃加入庚烷(41g至55g)，并搅拌2小时至3小时。浓缩至总计1.5体积至3.0体积，同时保持温度低于50℃。冷却至0℃至10℃，并搅拌2小时至3 小时。过滤，用庚烷(3.0g至10.0g)洗涤滤饼，并在60℃以下在真空下干燥，得到标题化合物(16.0g，含量测定94.7％w/w％，94％收率)，为淡黄色固体。
制备51
3-[4-(2，7-二氯-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂-11-基)哌嗪-1-基]-2，2-二甲基丙酸甲酯的合成。
将磷酰氯(5当量；4.36mL，7.19g，46.89mmol)加入在氯仿(80mL)中的2，7-二氯-5，10-二氢-11H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂-11-酮(1当量；2.505g，9.38mmol)中，加热，并在50℃搅拌过夜。将该反应溶液倾出，并在真空下蒸发成为油状物。将油状物溶于DCM中，用饱和的碳酸氢钠水溶液洗涤。经Na2SO4干燥DCM溶液，过滤，并浓缩至干燥，得到2，7，11-三氯-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂，为奶油色固体。同时，通过溶于甲醇中将2，2-二甲基-3-(哌嗪-1-基)丙酸甲酯盐酸盐(0.837g，3.54mmol)脱盐，将该甲醇溶液加入SCX-2柱(10g)，用甲醇洗涤，然后用2.5M在甲醇中的氨溶液洗脱，将甲醇氨级分蒸发，得到油状的2，2-二甲基-3-(哌嗪-1-基)丙酸甲酯(0.665g)。将该油状物与2，7，11-三氯-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂(0.505g1.77mmol)、碳酸钾(0.733g，5.31mmol)和乙腈(20mL)混合，并在回流下加热过夜。将该反应混合物冷却至室温，并过滤，用EtOAc洗涤烧结漏斗，然后将滤液在真空下蒸发，得到固体。经二氧化硅色谱用甲醇/DCM洗脱(梯度洗脱，2∶98至8∶92)。将含产物的级分蒸发，得到3-[4-(2，7-二氯-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂-11-基)哌嗪-1-基]-2，2-二甲基丙酸甲酯(0.69g)。MS(m/z)：449.13/451.07(M+1)。
基本上通过制备51的方法制备了以下的化合物。
制备60
2，2-二甲基-3-[4-(7-甲基-2-(甲基硫烷基)-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂-11-基)哌嗪-1-基]-丙酸甲酯的合成。
将1-(5-甲基-2-硝基苄基)-4-(甲基硫烷基)-1H-吡咯-2-甲酸甲酯(3.49mmol；1.12g)用乙酸(15mL)处理，然后用铁粉(10.5mmol；585mg)处理，然后在油浴中在80℃缓慢加热。几个小时后将油浴温度增加至90℃。然后将该反应在60℃进行2天。然后将该反应混合物浓缩至干燥以除去乙酸，然后用EtOAc处理，并用更多的EtOAc通过二氧化硅垫洗涤直至橙色不再洗出。将红色的洗脱液浓缩至干燥，然后用甲醇处理，然后再浓缩，溶于DCM(20mL)中，并用磷酰氯(1.0mL)处理。将该反应混合物在油浴中在50℃加热过夜。然后将该反应混合物冷却至室温，并用冰处理，用水洗涤两次，然后用NaHCO3(水溶液)洗涤。将有机层经MgSO4干燥，过滤，并浓缩为焦油状物。同时将2，2-二甲基-3-(哌嗪-1-基)-丙酸甲酯二盐酸盐(1.60g，5.86mmol)溶于水中，然后加载至SCX-2柱(2x10g)上，并用甲醇洗涤，然后用在甲醇中的氨洗脱。将该碱性溶液浓缩至干燥成为油状物。然后将该油状物溶于乙腈(50mL)中，并加入所述焦油状物和碳酸钾(1.0g)的混合物，然后加热至回流。2小时后，将该反应混合物微波至140℃达2小时。然后将该反应混合物过滤，并用乙腈和丙酮萃取。将母液合并，并在硅胶上浓缩至干燥，然后经二氧化硅快速色谱纯化(40g)(10-50％在己烷中的EtOAc)。将含洁净的产物的级分合并，并浓缩，得到2，2-二甲基-3-[4-(7-甲基-2-(甲基硫烷基)-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂-11-基)哌嗪-1-基]-丙酸甲酯(418mg；27％收率)。MS(m/z)：441.18(M+1)。
制备61
7-氯-2-(甲基硫烷基)-11-(哌嗪-1-基)-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂的合成。
将磷酰氯(5当量；2.21mL，3.64g，23.76mmol)加入在氯仿(20mL)中的7-氯-2-(甲基硫烷基)-5，10-二氢-11H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂-11-酮(1.38g，4.75mmol)中，并在45℃加热并搅拌2h。将该反应的温度升至60℃，并再搅拌2h。在真空下除去氯仿，将残余物溶于DCM(100mL)中，并用饱和的碳酸氢钠溶液(100mL)洗涤。将DCM层经相分离玻璃料(frit)过滤，并将溶剂在真空下蒸发，得到粘稠的油状物。将所述油状物溶于乙腈(10mL)中，并加入碳酸铯(3当量；4.65g，14.26mmol)。向该混合物中加入在干燥乙腈(10mL)中的哌嗪(10当量；4.09g，47.52mmol)，并将该混合物在回流下加热并搅拌过夜。冷却该反应混合物，加入饱和的氯化铵溶液(100mL)，在EtOAc(2x50mL)中萃取。将有机层合并，并用水(3x100mL)洗涤，经MgSO4干燥，过滤，并在真空下蒸发溶剂，得到7-氯-2-(甲基硫烷基)-11-(哌嗪-1-基)-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂 (1.0g，60％)。MS(m/z)：347.13(M+1)。
制备62
3-[4-(7-氯-2-(甲基硫烷基)-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂-11-基)哌嗪-1-基]-2，2-二甲基丙酸甲酯的合成。
将在DCM(5mL)中的2，2-二甲基-3-氧代-丙酸甲酯(0.928g，7.13mmol)加入在DCM(10mL)中的7-氯-2-(甲基硫烷基)-11-(哌嗪-1-基)-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂(1.0g，2.85mmol)，并在氮气下在室温搅拌30分钟。将三乙酰氧基硼氢化钠(3当量；1.89g，8.56mmol)加入该反应混合物中，并在氮气下在室温搅拌过夜。加入甲醇，并装入SCX-2柱，用甲醇洗涤，并用2M在甲醇中的氨洗脱。将该甲醇溶液蒸发，得到3-[4-(7-氯-2-(甲基硫烷基)-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂-11-基)哌嗪-1-基]-2，2-二甲基丙酸甲酯(1.23g，84％)。MS(m/z)：461.12(M+1)。
制备63
2，2-二甲基-3-{4-[7-甲基-2-(丙-2-基)-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂-11-基]哌嗪-1-基)丙酸甲酯的合成。
将3-[4-(2-溴-7-甲基-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂-11-基)哌嗪-1-基]-2，2-二甲基丙酸甲酯(1.00当量；600.00mg，1.27mmol)、4，4，5，5-四甲基-2-(丙-1-烯-2-基)-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷(3.00当量；638.93mg，3.80mmol)在甲醇(15mL)中混合。加入1.09wt％三(二亚苄基丙酮基)二-钯(Pd2(dba)3)、1.16wt％1，1′-双(二-叔丁基膦)二茂铁(dtbpf)和97.75wt％磷酸三钾(1.06g)的预混合的混合物，并在微波下在140℃加热25分钟。将该反应混合物经Celite过滤，并用甲醇稀释至25mL的体积。通过以1mL/分钟的速度通过使用10％Pd/C催化筒的流动氢化仪在50℃将甲醇溶液氢化。在真空下蒸发溶剂，得到2，2-二甲基-3-{4-[7-甲基-2-(丙-2-基)-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂-11-基]哌嗪-1-基)丙酸甲酯。MS(m/z)：437.28(M+1)。
制备64
3-[4-(2-乙基-7-甲基-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂-11-基)哌嗪-1-基]-2，2-二甲基丙酸甲酯的合成。
将3-[4-(2-溴-7-甲基-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂-11-基)哌嗪-1-基]-2，2-二甲基丙酸甲酯(1.00当量；；620.00mg，1.31mmol)、三乙烯基环硼氧烷吡啶(1.5当量；472.79mg，1.96mmol；)在甲醇(15mL)中混合。加入1.09wt％三(二亚苄基丙酮基)二-钯(Pd2(dba)3)、1.16wt％1，1′-双(二-叔丁基膦)二茂铁(dtbpf)和97.75wt％磷酸三钾(1.10g)的预混合的混合物，并在微波下在140℃加热25分钟。将该反应混合物经Celite过滤，并用甲醇稀释至25mL的体积。通过以1mL/分钟的速度通过使用10％Pd/C催化筒的流动氢化仪在50℃将甲醇溶液氢化。在真空下蒸发溶剂，得到3-[4-(2-乙基-7-甲基-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂-11-基)哌嗪-1-基]-2，2-二甲基丙酸甲酯。MS(m/z)：423.18(M+1)。
实施例1
3-[4-(7-氯-2-甲基-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂-11-基)哌嗪-1-基]-2，2-二甲基丙酸的合成。
向3-[4-(7-氯-2-甲基-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂-11-基)哌嗪-1-基]-2，2-二甲基丙酸甲酯(28.0g，65.27mmol)在异丙醇(150mL)和水(150mL)的混合物中的混悬液中加入氢氧化钠(3当量；7.83g，195.82mmol)，并在70℃加热4h，得到澄清的溶液。在70℃再加热1h，然后略微冷却。加入5M盐酸，使pH为8，沉淀出白色固体。加入另外的5M盐酸，得到6.5至7的pH。将溶剂的体积减半，然后将烧瓶在冰箱中冷却0.5h。通过过滤收集得到的白色固体，在真空干燥箱中在40℃经五氧化二磷干燥过夜，得到3-[4-(7-氯-2-甲基-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂-11-基)哌嗪-1-基]-2，2-二甲基丙酸(26.5g，98％收率)。MS(m/z)：415.3(M+1)。DSC熔点＝246.5℃(起始温度(onset))。
基本上通过实施例1的方法制备了以下的化合物。
实施例13
3-[4-(7-氯-2-甲基-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂-11-基)哌嗪-1-基]-2，2-二甲基丙酸二盐酸盐的合成。
在60℃历经10分钟向3-[4-(7-氯-2-甲基-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂-11-基)哌嗪-1-基]-2，2-二甲基丙酸(24.25g，58.44mmol)在异丙醇(250mL)中的混悬液中加入4M氯化氢的二烷溶液(2.4当量；35.07mL，140.26mmol)，得到澄清的溶液。使其略微冷却，然后蒸发为米白色固体。用少量的乙醚研磨，并通过过滤收集粉末状奶油色固体。在真空干燥箱中在40℃干燥过夜。研磨为细粉，并在真空干燥箱中在60℃干燥6h。通过1H NMR监测残余的异丙醇水平。溶于温暖的乙醇(350mL)中，并蒸发至干燥。用乙醇(50mL)研磨，并再次蒸发至干燥。用干燥乙醚(200mL)研磨，并通过过滤收集得到的固体。在真空干燥箱中在50℃干燥6h，得到3-[4-(7-氯-2-甲基-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂-11-基)哌嗪-1-基]-2，2-二甲基丙酸二盐酸盐(26.9g，94％收率)MS(m/z)：415.2(M+1)。
基本上通过实施例13的方法制备了以下的化合物。
实施例25
3-[4-(2-氯-7-甲基-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂-11-基)哌嗪-1-基]-2，2-二甲基丙酸二盐酸盐的合成。
将2，2-二甲基-3-(哌嗪-1-基)-丙酸甲酯二盐酸盐(1.49g，5.47mmol)溶于水中，并吸附至SCX2柱上。将该柱用甲醇洗涤，并用2M在甲醇中的氨洗脱2，2-二甲基-3-哌嗪-1-基-丙酸甲酯。在真空下除去甲醇，并将2，2-二甲基-3-(哌嗪-1-基)丙酸甲酯加入乙腈(12mL)中。将2，11-二氯-7-甲基-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂(0.85g，3.22mmol)和碳酸氢钠(0.405g，4.83mmol)加入该乙腈溶液中。在微波下在140℃加热并搅拌30分钟。冷却至室温，将该反应混合物吸附至二氧化硅，并经色谱(梯度洗脱，EtOAc/异己烷0∶100％至100∶0％)纯化。收集合产物的级分，在真空下蒸发溶剂，将残余物溶于甲醇(10mL)中，并加入氢氧化锂(0.235g，9.65mmol)。在微波下在140℃将该甲醇溶液加热并搅拌12.5分钟。冷却至室温，并用乙酸酸化，然后减压蒸发溶剂。将残余物溶于过量的2M HCl(水溶液)中，然后蒸发至干燥。将残余物溶于水中，并固定至大孔聚苯乙烯碳酸氢型(polystyrene hydrogen carbonate)(PL-HCO3)树脂。将树脂用水洗涤，并用2M HCl(水溶液)对树脂洗脱。将溶液蒸发至干燥，得到3-[4-(2-氯-7-甲基-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂-11-基)哌嗪-1-基]-2，2-二甲基丙酸二盐酸盐(0.177g；11.28％收率)。MS(m/z)：415.18(M+1)。
基本上通过实施例25的方法制备了以下的化合物。
实施例29
3-[4-(7-氯-2-乙基-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂-11-基)哌嗪-1-基]-2，2-二甲基丙酸钠的合成。
将3-[4-(7-氯-2-乙基-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂-11-基)哌嗪-1-基]-2，2-二甲基丙酸二盐酸盐(201mg，400μmol)溶于水和甲醇(5mL)中，然后加载至SCX-2柱(2g)上。用甲醇洗涤，然后用在甲醇中的氨洗脱。将该碱性溶液浓缩至干燥，得到3-[4-(7-氯-2-乙基-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂-11-基)哌嗪-1-基]-2，2-二甲基丙酸(160mg，373μmol)。然后用2N氢氧化钠(187μL，(373μmol)和水(3mL)处理，得到溶液。然后冷冻-干燥，得到3-[4-(7-氯-2-乙基-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂-11-基)哌嗪-1-基]-2，2-二甲基丙酸钠(164mg，98％收率)。MS(m/z)：429.18(M+1)。
实施例30
3-[4-(7-氯-2-甲基-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂-11-基)哌嗪-1-基]-2，2-二甲基丙酸二-甲磺酸盐的合成
将乙腈(5mL)加入3-[4-(7-氯-2-甲基-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂-11-基)哌嗪-1-基]-2，2-二甲基丙酸(0.106g，0.255mmol)中，得到浆体。将甲磺酸(0.050ml，0.075g，0.76mmol)加入搅拌的浆体(1000rpm)中，并在60℃搅拌得到的溶液直至白色固体沉淀。将该浆体冷却，并通过过滤分离固体，得到3-[4-(7-氯-2-甲基-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂-11-基)哌嗪-1-基]-2，2-二甲基丙酸二-甲磺酸盐(0.15g)。
文献数据(MorairtySR，Hedley L，Flores J，Martin R，Kilduff TS.(2008)Selective5-HT2A and5-HT6receptor antagonists promote sleepinrats(选择性5-HT2A和5-HT6受体拮抗剂促进大鼠睡眠).Sleep31，34-44.；和Barbier，A.J.，and Bradbury，M.J.，Histaminergic Control ofSleep-Wake  Cycles：Recent Therapeutic AdvancesforSleep and Wake Disorders(睡眠-觉醒循环的组胺能控制：对睡眠和觉醒障碍的新近治疗进展)，CNS&Neurological Disorders-Drug Targets，第6期，第31-43页(2007))和非临床动物研究中产生数据证实双重活性H1反向激动剂/5-HT2A拮抗剂在失眠治疗中和在与其他障碍有关的失眠的对症治疗中的作用，所述其他障碍为例如抑郁症、焦虑症、疼痛、变态反应、肺或气道障碍、精神病学障碍、痴呆和/或神经变性疾病和/或昼夜节律性睡眠障碍。特别是，使用监测EEG的啮齿动物发现了某些双重活性H1反向激动剂/5-HT2A拮抗剂有效增加总的睡眠时间，而没有不相称的或临床相关的活动减退、REM睡眠的减少或嗜睡症。
为进一步证实本发明化合物的所述特征，可使化合物进行以下的体外和体内试验：
体外结合和活性试验：
H1竞争结合试验
[3H]-美吡拉敏结合试验以SPA(闪烁亲近测定法)96-孔形式进行。在该试验中所使用膜由稳定表达重组H1受体(人)的HEK-293细胞制备。通过将WGA PVT SPA珠(1mg/孔，Perkin Elmer(MA，USA)RPNQ0001)和3μg膜的混合物加入含3.5nM[3H]-美吡拉敏和不同浓度的测试化合物(10点浓度响应曲线)的测定缓冲液(67mM Tris；pH7.6)中，开始进行孵育。在10μM曲普利啶存在下确定非特异性结合。将样品在室温(22℃)孵育4小时，然后在Microbeta Trilux进行读数。
5-HT 2A 竞争结合试验
[3H]-酮色林结合试验以SPA96-孔形式进行。在该试验中所使用膜由稳定表达重组5-HT2A受体(人)的AV-12细胞制备。通过将WGA YSi SPA珠(1mg/孔，Perkin Elmer(MA，USA)，RPNQ0011)和2μg膜的混合物加入含3.1nM[3H]-酮色林和不同浓度的测试化合物(10点浓度响应曲线)的测定缓冲液(67mM Tris，0.5mM EDTA；pH7.6)中，开始进行孵育。在20μM 1-(1-萘基)哌嗪存在下确定非特异性结合。将样品在室温(22℃)孵育4小时，然后在Microbeta Trilux进行读数。
5-HT 2C 竞争结合试验
[125I]-(±)DOI结合试验以SPA96-孔形式进行。在该试验中所使用膜由稳定表达重组5-HT2C受体(人)的AV-12细胞制备。通过将WGA PVT SPA珠(0.5mg/孔，Perkin Elmer(MA，USA)，RPNQ0001)和2.5μg膜的混合物加入含0.2nM[[125I]-(±)DOI和不同浓度的测试化合物(10点浓度响应曲线)的测定缓冲液的测定缓冲液(50mM Tris-HCl，10mM MgCl2，0.5mMEDTA，10μM帕吉林，0.1％抗坏血酸，pH7.4)中，开始进行孵育。在20μM1-(1-萘基)哌嗪存在下确定非特异性结合。将样品在室温(22℃)孵育4小时，然后在Microbeta Trilux进行读数。
结合数据分析
使用4-参数对数非线性方程评价曲线，以获得引起放射性配体结合50％抑制的竞争物的浓度(IC50)。平衡解离常数(Ki)根据方程Ki＝IC50/(1+L/Kd)来计算，其中L等于用于试验中的放射性配体的浓度，Kd等于放射性配体对受体的平衡解离常数，其由标准饱和分析或相应的竞争性试验确定。所报道的Ki数据(其中指明了n值)以几何平均值±该平均值的标准误差(SEM)表示，其中重复测定的次数由n表示。几何平均值由方程GeoMean＝10∧(平均值(log Ki1+log Ki2+...log Ki n)/sqrt n)来计算。
在原代神经元培养物中使用天然受体的GABA A 拮抗作用
化合物对天然GABAA受体的活性通过使用96孔形式的系统(荧光成像读板仪(Molecular Devices)监控钙流量来评价。简言之，从El8大鼠胚胎分离胚胎皮质神经元，并将其以最佳密度铺于黑壁透明底的涂覆聚-D-赖氨酸的96-孔板。使细胞负载钙敏感的染料(Fluo4-AM，Molecular Devices)后，将细胞浸于氯化物含量低的溶液(通过葡糖酸盐替代氯化物)。在这些条件下，活化GABAA受体引起氯离子外流(以化学梯度的方向)，其导致膜去极化，且因而导致电压门控的钙通道(VGCC)活化。使用系统记录通过VGCC的钙内流并进行离线分析。为了该试验的药理学可靠性，记录了标准激动剂(GABA)和标准拮抗剂(Gabazine)浓度响应曲线(CRC)。任何效果都以CRC模式针对10μM的固定浓度的激动剂GABA(相当于EC90GABA响应)来确定。
方法：
通过比较在存在和不存在化合物时对激动剂GABA的峰值荧光响应，使用10-点剂量响应曲线将化合物的拮抗作用定量。测试窗确定为由GABA在其预定的EC90浓度获得的最大响应减由Gabazine(50μM)的完全抑制浓度获得的响应。拮抗作用被计算为该测试窗的百分比。使用四参数对数曲线拟合程序(Prism3.01)将所有数据计算为相对IC50值。在每次测试中，将所有化合物的拮抗剂强度与Gabazine进行比较(一式三份)。
基本上如以上所述测试了各实施例的化合物或实施例的化合物盐，发现它们对H1和5-HT2A受体具有高亲和性及相对于5-HT2C受体具有选择性。发现各实施例化合物对H1和5-HT2A受体的Ki分别小于100nM和小于200nM，而对5-HT2C受体的Ki大于1000nM。
另外，本发明化合物可通过用于其他生理学上重要的受体、例如但不限于hERG通道、其他5-羟色胺受体(具体而言5-HT1A、5-HT1B、5-HT1D、5-HT1E、5-HT1F受体，对5-HT2B受体、5-HT2C、5-HT4、5-HT5、5-HT6和5-HT7受体缺乏激动剂活性)、毒蕈碱受体、多巴胺受体(具体而言D1、D2和D3)、GABAA受体、肾上腺素能受体和单胺转运蛋白的公知的方法，在结合试验和功能活性试验中被测试。某些实施例化合物在这些受体进行了测试并显示出缺乏显著的活性。
基本上如以上所述测试了实施例1和13的化合物，并发现它们具有表1中所示的活性谱。
表1.选择性数据
所以，预期本发明化合物的生理学相关剂量在体内提供对H1和5-HT2A受体的明显的抑制，而没有与其他生理学相关受体的明显的相互作用，因而预期它们能提供所需的药理学作用同时避免与脱靶活性相关的不希望的作用。所述不希望的作用包括但不限于：与治疗突然的体重增加相关的5-HT2C拮抗剂活性、与心瓣病相关的5-HT2B激动剂活性、与QT延长相关的hERG通道调节和与癫痫发作活动相关的GABAA活性。另外，通过对多巴胺受体、其他5-羟色胺受体、肾上腺素能受体和单胺转运蛋白的选择性避免了对睡眠/觉醒生理机能的干扰。
5-HT 2A 受体占据：测试了受体占据以证明在体内与5-HT2A受体的相互作用的程度。简言之，使重量约为230-280g的雄性Sprague-Dawley大鼠(Harlan Sprague-Dawley，印第安纳波利斯，IN)可随意获取食物和水，直至3-小时的试验方案开始为止。将1mg/kg酮色林(非选择性5-HT2A拮抗剂)用作阳性对照以确立试验可靠性。在含20％羟基丙基β环糊精的溶媒中经口饲喂测试化合物或对照。用选择性5-HT2A拮抗剂MDL100907((R)-(+)-α-(2，3-二甲氧基苯基)-1-[2-(4-氟苯基)乙基]-4-哌啶甲醇)作为示踪剂。将MDL100907与5μl稀乳酸(1mg/ml)混悬于水中，用盐水稀释至6μg/ml，并以1mL/kg的体积经尾侧静脉进行静脉内给药，以产生3μg/kg的示踪剂剂量。给大鼠施用测试化合物、酮色林或溶媒(N＝4)，在一小时后静脉内施用3μg/kg示踪剂剂量的MDL100907。在施用示踪剂时，认为要测定受体占据(RO)。在施用示踪剂15分钟后，将大鼠通过颈椎脱位处死。收集血浆样品，移出额皮质和小脑的样品。在各皮质和小脑的样品中测定MDL100907示踪剂的水平。使用得到确认的比值法计算RO，所述比值法使用通过没有或有非常低水平的受体的部位(小脑)标准化的代表总的结合的高受体密度的区域(额皮质)。该区域，被称为零区域(null region)，表示配体探针的非特异性结合。在皮质中相对于小脑中的示踪剂水平的溶媒组比例表示0％占据。比例为1表示100％占据，当MDL100907示踪剂与5-HT2A受体的所有特异性结合被阻断时达到1的比例。将来自测试化合物预处理组的皮质与小脑的示踪剂的中间比例线性内插于溶媒-处理的动物(0％占据)的示踪剂水平的比例和1的比例(100％占据)之间，以测定5-HT2A RO百分比。
MDL100907分析：将皮质和小脑的样品称重，并置于在冰上的尖底离心管中。将四体积(w/v)的含0.1％甲酸的乙腈加入各管中。然后将样品匀化，并以14,000RPM(21,920x g)离心16分钟。在HPLC进样瓶中通过加入100-900μL无菌水将上清液稀释，用于LC/MS/MS分析。使用Agilent1200型HPLC(Agilent Technologies，Palo Alto，CA)和API4000质谱仪进行MDL100907的分析。色谱分离在2.1X50mm C18柱(Agilent组件号971700-907)进行，流动相由带有总计0.1％的甲酸含量的60％在水中的乙腈组成。通过监测质荷比(m/z)374.2至123.0的前体向产物离子的转变，完成MDL100907的检测。通过向来自未处理大鼠的脑组织样品加入已知量的分析物来制备标准品，且操作过程如上文所述。
统计方法：使用8.0版(SAS Institute Inc，Cary NC)将各个研究的曲线拟合于4参数的逻辑函数，下限固定在0％，并通过软件计算绝对ED50。数值以平均值、标准误差和95％置信区间给出。将实施例13的化合物基本如所述那样进行测试，发现达到了高的5-HT2A受体占据，其EC50为0.27mg/kg(SE＝0.069，95％CI＝0.16-0.48mg/kg)。
组胺H1受体占据：测试了H1RO以证明在体内与H1受体的相互作用的程度。简言之，使重量约为230-280g的雄性Sprague-Dawley大鼠(Harlan Sprague-Dawley，印第安纳波利斯，IN)可随意获取食物和水，直至3-小时的试验方案开始为止。将3-[4-(8-氟二苯并[b，f][1，4]氧杂氮杂-11-基)哌嗪-1-基]-2，2-二甲基丙酸二盐酸盐用作阳性对照，并将多塞平用作示踪剂。在含20％羟基丙基β环糊精的溶媒中经口饲喂测试化合物和对照。将多塞平溶于无菌水中(100μg/ml)，用盐水稀释至2μg/ml，并以0.5mL/kg的体积经尾侧静脉静脉内给药，以产生1μg/kg的示踪剂剂量。给大鼠施用测试化合物、15mg/kg阳性对照或溶媒，在一小时后静脉内施用“示踪剂”剂量的多塞平(N＝4)。在施用示踪剂时，认为要测定RO。在施用示踪剂40分钟后，将大鼠通过颈椎脱位处死。收集血浆样品，移去额皮质。在各皮质样品中测定多塞平示踪剂的水平。使用在溶媒情况下(0％占据)和阳性对照情况下(100％占据)的示踪剂水平的组织内比较来计算RO。预设静脉内施用15mg/kg的阳性对照进行30分钟预处理代表全部阻断示踪剂与H1受体的特异性结合。将施用测试化合物剂量的另外的治疗组线性内插于溶媒组和阳性对照组之间，以计算H1RO百分比。
多塞平分析：将皮质样品称重，并置于在冰上的尖底离心管中。将四体积(w/v)的含0.1％甲酸的乙腈加入各管中。将样品匀化，并使用14,000RPM(21,920x g)离心16分钟。在HPLC进样瓶中用100-900μL无菌水将上清液稀释，用于LC/MS/MS分析。使用Agilent1200型HPLC(AgilentTechnologies，Palo Alto，CA)和API4000质谱仪进行多塞平的LC/MS/MS分析。色谱分离使用2.1X50mm C18柱(Agilent组件号971700-907)，且流动相使用梯度方法，起始条件为带有总计0.1％的甲酸含量的10％在水中的乙腈(ACN)，1分钟后-10％ACN，2分钟-90％ACN，2.9分钟-90％ACN，3.1分钟-10％ACN，5.5分钟-停止。通过监测质荷比(m/z)280至107.1的体向产物离子的转变，完成多塞平的检测。通过向来自未处理大鼠的脑组织样品加入已知量的分析物来制备标准品，且操作过程如上文所述。
统计方法：使用3.02版(GraphPad Software，San Diego，CA)将曲线拟合于4参数的逻辑函数(没有一个保持常数(none held constant))，并通过软件计算相对ED50。数值以平均值±平均数标准误差给出。将实施例13的化合物基本如所述那样进行测试，发现达到了高H1RO，其EC50为0.3mg/kg。
H1反向激动：为测定本发明化合物的反向激动剂性质，测定它们在人重组H1受体转染的HEK293细胞(HEK293/hm H1克隆R-40)中对肌-肌醇1磷酸盐(IP1)的水平的影响。简言之，将HEK293/hm H1细胞(克隆R-40)培养至～90％融合(3∶1DMEM/F12，5％FBS，20mM HEPES，G418500μg/ml，1％Pen/Strep/谷氨酰胺)，并使用1x胰蛋白酶/EDTA(PAA Pasching，Austria L11-003)在测试当天收集。将35μl细胞(300K)接种于一半面积白色固体底的96孔板(Corning，UK3688)中的刺激缓冲液(NaCl146mM，CaCl21mM，KCl4.2mM，MgCl20.5mM，葡萄糖5.5mM，HEPES10mM和LiCl50mM)中。将测试化合物起初以1mM溶于100％DMSO中，并在100％DMSO中系列稀释(半对数)，得到10点剂量响应曲线(Biomek2000.Beckman Coulter UK)。使用Cybiwell(CiBio Jena，德国)将它们在刺激缓冲液中进一步稀释至x2的最终测试浓度，并将35μl加入在测定板中的细胞中(10μM最大终浓度)。将细胞与化合物在37℃/5％CO2孵育1小时30分钟，随后加入15μl的HTRF IP1测量试剂盒的各试剂(CisBio62P1APEC)。将细胞测定板在室温再孵育1小时，随后测量IP1累积(Envision读板器，Perkin Elmer)。通过从在试验当天进行的标准IP1曲线外推来计算IP1累积(nM)。使用4-参数曲线拟合(Graph Pad Prism v3.02)计算EC50值。相对于阳性对照曲吡那敏(10μM，Sigma，UK P5514)表示负效能值。基本如所述那样测试了本发明的各代表性化合物，且发现它们对H1受体为反向激动剂。基本如所述那样测试了化合物13，发现其完全抑制组成性活性(126±6％)，其IC50为53.9±37nM。
DOI诱导的摇头活动的抑制：本发明的化合物通过它们阻断5-HT2A受体激动剂2，5-二甲氧基-4-碘苯丙胺(DOI)诱导的摇头活动的能力证实其5-HT2A受体拮抗剂的体内活性。(参见例如Bartoszyk GD，van Amsterdam C，H，Seyfried CA.EMD281014，a new selective serotonin 5-HT2A receptor antagonist(一种新的选择性5-羟色胺5-HT2A受体拮抗剂).Eur J Pharmacol.2003473：229-230.)。简言之，将雄性C57BL/6J小鼠(20-25g，Charles River)在标准饲养条件下(32只小鼠在一个大的IVC笼中，07.00至19.00的光照阶段，恒温(19-23℃)和湿度(50％+/-10)，可随意获取食物和水)饲养。小鼠接受溶媒(0.25％甲基纤维素)、DOI(3mg/kg，在盐水中)或者以10mg/kg PO的测试化合物+DOI(3mg/kg，在盐水中)。每个试验将各组(每组四个)中的测试化合物单独评价，对于各化合物n＝4，同时评价溶媒和DOI+溶媒(n＝8)。用测试化合物预处理60分钟后，小鼠皮下接受溶媒(盐水)或3mg/kg DOI的剂量，然后将它们置于透明的有机玻璃(perspex)观察室中。DOI或溶媒施用5分钟后，对各单独小鼠表现出的可见的得分的摇头数目进行15分钟的计数。使用ANOVA和事后Dunnet检验分析数据。基本如所述那样测试了各实施例化合物，发现其在10mg/kg抑制DOI诱导的摇头响应超过90％。基本如所述那样测试了实施例13的化合物，发现其在10mg/kg抑制DOI诱导的摇头响应达100％。
大鼠的睡眠和行为监测：在大鼠中测试了本发明的代表性化合物的下述能力：增加睡眠量或减少睡眠中断或这二者，而没有不希望的作用，例如REM睡眠的抑制、清醒状态运动损害(waking motor impairment)和/或反跳性失眠。通过脑电图(EEG)、肌电图(EMG)和测定累积的非REM睡眠、累积的总睡眠、平均每次睡眠(average sleep bout)持续时间、最长一次睡眠(longest sleep bout)持续时间、反跳性失眠(rebound insomnia)、REM睡眠抑制和觉醒状态期间运动行为强度(locomotor activity intensity)的行动对测试动物进行持续监测。该研究的方法为本领域所知(参见例如Edgar DM，Seidel WF.Modafinil induces wakefulness without intensifying motor activity or subseq uent rebound hypersomnolence in the rat(莫达非尼在大鼠中诱导觉醒而没有增强运动效能或随后的反跳性嗜睡症).J Pharmacology&Experimental Therapeutics1997；283：757-769；van Gelder RN，Edgar DM，Dement WC.Real-time automated sleep scoring：validation of a microcomputer-based system for mice(实时自动睡眠评分：用于小鼠的基于微型计算机的系统的确认).Sleep1991，14：48-55；以及Gross BA，Walsh CM，Turakhia AA，Booth V，Mashour GA，Poe GR.Open-source logic-based automated sleep scoring software usingelectrophysiological recordings in rats(使用大鼠中的电生理学记录的开放源的基于对数的自动睡眠评分软件).J Neurosci Methods.2009；184(1)：10-8.中描述的方法)。如下进行所述研究：
动物准备。对成年雄性Wistar大鼠(手术时约270-300g)进行外科手术以适合长期记录EEG、EMG以及如下的行动：对大鼠进行外科手术装备颅植入物，其由四个用于EEG记录的不锈钢螺丝钉组成(两个额部[前囟前方3.9mm，中间外侧±2.0mm]和两个枕部[前囟后方6.4mm，中间外侧±5.5mm])，并装备两根用于EMG记录的涂覆Teflon-的不锈钢丝(位于颈背的斜方肌下)。在手术前将所有的导线焊接于微型连接器(Microtech，Boothwyn，PA)。通过将不锈钢的EEG记录螺丝钉、应用于植入物连接器和颅骨之间的氰基丙烯酸盐及牙科用丙烯酸树脂组合而将植入物组件附着于颅骨。通过手术植入腹部的微型发射器监测运动行为(Minimitter PDT4000G，Philips Respironics，Bend，OR)。允许进行至少3周的恢复。
记录环境。将每只大鼠在微型隔离笼中单独饲养，笼中有插入的聚碳酸酯滤器顶的提升器(polycarbonate filter-top riser)以允许有更多的垂直空间。使最小程度限制活动的软电缆一端连接附着于笼顶的整流器(commutator)，另一端连接动物的颅植入物。每个笼子位于不锈钢的睡眠-觉醒记录室的分开的、通风的隔间内。可随意获得食物和水，并将记录室温度保持在约23±1℃。在整个研究期间使用荧光灯保持24-小时光-暗周期(LD12:12)。相对湿度平均值为约50％。在每次处理之前和之后30小时不打扰动物。
研究设计和给药。将溶媒(安慰剂，0.25％在水中的甲基纤维素，15厘泊)或测试化合物剂量水平之一经口以1mL/kg伪随机地施用，使得没有大鼠接受两次相同的治疗，且在任何一项研究中没有大鼠接受了8种治疗中超过两种的治疗。将各大鼠从其笼中取出约1分钟以称重和治疗。在每次治疗之前和之后进行至少6天的“清除”期。
数据收集。睡眠和觉醒分辨可自动进行(例如，Van Gelder等人1991(上文)；Edgar等人1997(上文)；Winrow CJ等人，Neuropharmacology2010；58(1)：185-94.；和Gross等人，2009(上文)。将EEG放大，并滤波(X10,000，带通1-30Hz)，将EMG放大并积分(带通10-100Hz，RMS积分)，并同时监测非特异性运动行为(LMA)。将唤醒状态分为各10秒的时期，其为非-REM睡眠、REM睡眠、觉醒或θ占优势的觉醒。将运动行为(LMA) 记录为每分钟的计数，并通过商购可得的遥测接收器(ER4000，Minimitter，Bend，OR)检测。
绕计分析。将具有至少一种结果的所有动物包括在总结的结果中(例如，我们包括了来自动物治疗的适合的数据，对于所述动物治疗而言遥测数据是可用的，但EEG数据不可用)。将治疗后的观察期分为适合各“结果”的给药后间隔，其中将给药的时间定义为时刻＝0的开始，且通过计算每小时平均值或或贯穿每个时期的累积值而总结观察期中的结果(参见用于精确定义各个结果的表1的图例)。以对数标度分析各次睡眠以稳定差异(variation)，以线性标度分析所有其他变量。使用治疗组和治疗日期作为因素且相应的预处理间隔(24小时之前)作为协变量通过协方差分析来分析每个时期的每个结果。为每个治疗组总结校正平均值和自溶媒平均数的变化及它们相应的标准误差。将以对数标度分析的结果转换回来，以报道几何平均值和与溶媒结果的平均比值。
基本如所述那样测试了实施例13-28的化合物。发现了3mg/kg的实施例13、15、16、18和19的化合物显著增加累积的NREM睡眠时间和累积的总睡眠时间，而没有显著的反跳性失眠、REM睡眠抑制或运动强度(LMI)的抑制。基本如所述那样测试了实施例13的化合物，且发现了其具有如表2所示的睡眠特性和运动行为强度。
功效变量   不希望的作用变量
累积的NREM睡眠   反跳性失眠
剂量(mg/kg PO)N校正平均值SE N校正平均值LCL
累积的总睡眠   REM抑制
剂量(mg/kg PO)N校正平均值SE N校正平均值LCL
平均每次睡眠   运动行为强度
剂量(mg/kg PO)N校正平均值SE N校正平均值LCL
最长一次睡眠
剂量(mg/kg PO)N校正平均值SE
表2.结果统计：缩写：N＝样本量；校正平均值＝相对于溶媒对照的校正的组平均值；SE＝平均值的标准误差；LCL＝95％置信下限，NREM＝非-REM，即除REM睡眠外的所有睡眠。
定义和单位-平均值是与溶媒对照的校正的差异：
累积的睡眠：贯穿治疗后最初的6个小时，以分钟计(‘总睡眠’是指NREM睡眠+REM睡眠)。
平均每次睡眠：贯穿治疗后最初的6个小时的每小时平均的各次睡眠的平均数，表示为溶媒对照的n-倍增加。
最长一次睡眠：疗后最初的6个小时中的最长一次睡眠，表示为溶媒对照的n-倍增加。
反跳性失眠：明亮的时期中的最初的3小时(即治疗后第7、8和9小时)期间的累积的NREM+REM睡眠的分钟数。
REM抑制：在治疗后最初的12个小时期间累积的REM睡眠的分钟数。
运动行为(LMA)强度：表示为EEG-确定的觉醒的每分钟LMA计数，为贯穿治疗后最初的6个小时的平均数。
确定功效。所述四个功效变量中每一个的阈值功效(threshold efficacy)是通过将治疗后最初的6个小时期间在每个变量中相对于溶媒对照的增加相对于log(剂量)作图来计算的。对于每个变量而言，所述阈值功效是产生所确定的功效阈值的那个剂量；另外的累积的非-REM睡眠的+30分钟，另外的累积的总睡眠的+25分钟，平均每次睡眠持续时间中1.75x增加和最长一次睡眠持续时间中1.5x增加。发现了实施例13的化合物具有如表3所示的阈值功效剂量。
确定不希望的作用。将每个‘不希望的作用’结果变量(参见表4中对于定义的图例)相对于log(剂量)作图。
将REM抑制的阈值确定为-10min的REM睡眠的累积减少。将反跳性失眠的阈值确定为-20min。将减少的LMI确定为EEG-确定的觉醒的每分钟运动行为计数-5。对于在平均有效剂量的或大于平均有效剂量的所有的剂量而言，当置信下限低于所述阈值时，确定显著的不希望的作用出现。对于各实施例化合物，在剂量高至至少10mg/Kg时，没有出现不希望的REM抑制、反跳性失眠或LMI的减少。(负值分别表示REM抑制、反跳性失眠和减少的LMI)。
虽然可能不经任何配制地直接施用本发明的方法中使用的化合物，但所述化合物通常以药物组合物的形式施用，所述药物组合物包含至少一种作为活性成分的式I化合物或其可药用盐和至少一种可药用载体、稀释剂和/或赋形剂。这些组合物可以通过多种途径施用，所述途径包括口服、舌下、鼻、皮下、静脉内和肌内。所述药物组合物和制备它们的方法为本领域所熟知。参见例如，Remington：The Science and Practice of Pharmacy(药剂学科学与实践)(费城科技大学编，第21版，Lippincott Williams&Wilkins Co.，2005)。
所述组合物优选被配制为单位剂型，各剂量包含约0.1至约60mg、更经常约1至约30mg、如例如约2至约10mg的活性成分。术语“单位剂型”是指适合作为用于人类个体和其他哺乳动物的单一剂量的物理上分离的单元，各单元包含经计算可产生需要的治疗作用的预定量的活性物质以及至少一种适合的可药用载体、稀释剂和/或赋形剂。
式I化合物通常在很宽的剂量范围内有效。例如，每日剂量的范围通常为约0.002至约1.0mg/kg体重、更经常为约0.015至0.5mg/kg体重、例如0.03至0.15mg/kg体重。在某些情况中低于上述范围下限的剂量水平可能是绰绰有余的，而在另一些情况中可以应用更大剂量而不会引起任何有害的副作用，因此上述剂量范围不旨在以任何方式限制本发明的范围。可以理解为实际施用的化合物的量将由主治医生根据相关情况决定，这些相关情况包括待治疗的病症、选择的施用途径、实际施用的化合物、个体患者的年龄、体重和响应以及患者症状的严重程度。

Claims (9)

1.式I化合物或其可药用盐：
其中R1是氯或甲基；
R2是甲基、乙基、异丙基、氯、溴、三氟甲基或甲硫基；且
R3是氢或甲氧基。
2.依据权利要求1的化合物或其可药用盐，其中R3是氢。
3.依据权利要求1或权利要求2的化合物或其可药用盐，其中R1是氯。
4.依据权利要求1的化合物或其可药用盐，所述化合物是3-[4-(7-氯-2-甲基-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂-11-基)哌嗪-1-基]-2，2-二甲基丙酸。
5.依据权利要求1的化合物，其是3-[4-(7-氯-2-甲基-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂-11-基)哌嗪-1-基]-2，2-二甲基-丙酸二盐酸盐。
6.药物组合物，其包含依据权利要求1至5中任意一项的化合物或其可药用盐以及至少一种可药用载体或赋形剂。
7.依据权利要求1至5中任意一项的化合物或其可药用盐在制备用于治疗失眠的药物中的应用。
8.依据权利要求1至5中任意一项的化合物或其可药用盐在制备用于治疗失眠的药物中的应用，其中所述失眠的特征为睡眠开始或睡眠维持或这二者的困难。
9.药物组合物，其包含依据权利要求1至5中任意一项的化合物或其可药用盐以及至少一种可药用载体或赋形剂及选择性5-羟色胺再摄取抑制剂。
CN201280008068.3A 2011-02-07 2012-01-25 作为双重活性H1反向激动剂/5-HT2A拮抗剂的被取代的[(5H-吡咯并[2,1-c][1,4]苯并二氮杂䓬-11-基)哌嗪-1-基]-2,2-二甲基丙酸化合物 Active CN103391940B (zh)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201161440092P 2011-02-07 2011-02-07
US61/440,092 2011-02-07
PCT/US2012/022455 WO2012109011A1 (en) 2011-02-07 2012-01-25 SUBSTITUTED [(5H-PYRROLO[2,1-c] [1,4]BENZODIAZEPIN-11-YL)PIPERAZIN-1-YL]-2,2-DIMETHYLPROPANOIC ACID COMPOUNDS AS DUAL ACTIVITY H1 INVERSE AGONISTS/5-HT2A ANTAGONISTS

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN103391940A CN103391940A (zh) 2013-11-13
CN103391940B true CN103391940B (zh) 2015-08-26

Family

ID=45558426

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201280008068.3A Active CN103391940B (zh) 2011-02-07 2012-01-25 作为双重活性H1反向激动剂/5-HT2A拮抗剂的被取代的[(5H-吡咯并[2,1-c][1,4]苯并二氮杂䓬-11-基)哌嗪-1-基]-2,2-二甲基丙酸化合物

Country Status (21)

Country Link
US (1) US8314092B2 (zh)
EP (1) EP2683719B1 (zh)
JP (1) JP5805215B2 (zh)
KR (1) KR101549315B1 (zh)
CN (1) CN103391940B (zh)
AR (1) AR084867A1 (zh)
AU (1) AU2012214788B2 (zh)
BR (1) BR112013019996A2 (zh)
CA (1) CA2826757C (zh)
CY (1) CY1116206T1 (zh)
DK (1) DK2683719T3 (zh)
EA (1) EA022708B1 (zh)
ES (1) ES2539502T3 (zh)
HR (1) HRP20150469T1 (zh)
MX (1) MX2013008786A (zh)
PL (1) PL2683719T3 (zh)
PT (1) PT2683719E (zh)
RS (1) RS54001B1 (zh)
SI (1) SI2683719T1 (zh)
TW (1) TWI564300B (zh)
WO (1) WO2012109011A1 (zh)

Families Citing this family (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
PT2729474T (pt) * 2011-07-08 2018-06-05 Lilly Co Eli Compostos (tieno[2,3-b][1,5]benzoxazepin-4-il)piperazin-1-ilo tendo actividade dual como agonistas inversos de h1/antagonistas de 5-ht2a
EA026328B1 (ru) * 2013-01-14 2017-03-31 Эли Лилли Энд Компани (ТИЕНО[2,3-b][1,5]БЕНЗОКСАЗЕПИН-4-ИЛ)ПИПЕРАЗИН-1-ИЛЬНЫЕ СОЕДИНЕНИЯ В КАЧЕСТВЕ АГЕНТОВ С ДВОЙНОЙ АКТИВНОСТЬЮ: ОБРАТНЫХ АГОНИСТОВ Н1/АНТАГОНИСТОВ 5-НТ

Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4192803A (en) * 1978-09-15 1980-03-11 American Cyanamid Company 5H-Pyrrolo[2,1-c][1,4]benzodiazepine derivatives
US4460587A (en) * 1981-12-07 1984-07-17 Ciba-Geigy Corporation 5-Diazacycloalkyl imidazo[1,2-c][1,3]benzodiazepines
US4507311A (en) * 1981-12-07 1985-03-26 Ciba-Geigy Corporation Imidazo[1,2-c][1,3]benzodiazepines
CN101184759A (zh) * 2005-05-26 2008-05-21 詹森药业有限公司 新颖的取代四环四氢呋喃、吡咯烷和四氢噻吩衍生物以及它们作为药物的用途

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4596799A (en) 1985-01-29 1986-06-24 Ciba-Geigy Corporation 9H-pyrrolo[2,1-c]-1,2,4-triazolo[4,3-a][1,4]benzodiazepines
US7355042B2 (en) 2001-10-16 2008-04-08 Hypnion, Inc. Treatment of CNS disorders using CNS target modulators
US7807828B2 (en) * 2005-08-11 2010-10-05 Hypnion, Inc. Olanzapine analogs and methods of use thereof
GB0910009D0 (en) 2009-06-10 2009-07-22 Glaxo Group Ltd Novel compounds

Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4192803A (en) * 1978-09-15 1980-03-11 American Cyanamid Company 5H-Pyrrolo[2,1-c][1,4]benzodiazepine derivatives
US4460587A (en) * 1981-12-07 1984-07-17 Ciba-Geigy Corporation 5-Diazacycloalkyl imidazo[1,2-c][1,3]benzodiazepines
US4507311A (en) * 1981-12-07 1985-03-26 Ciba-Geigy Corporation Imidazo[1,2-c][1,3]benzodiazepines
CN101184759A (zh) * 2005-05-26 2008-05-21 詹森药业有限公司 新颖的取代四环四氢呋喃、吡咯烷和四氢噻吩衍生物以及它们作为药物的用途

Also Published As

Publication number Publication date
CA2826757C (en) 2015-05-26
MX2013008786A (es) 2013-09-06
AU2012214788B2 (en) 2014-10-02
BR112013019996A2 (pt) 2018-07-24
PL2683719T3 (pl) 2015-08-31
JP2014504637A (ja) 2014-02-24
PT2683719E (pt) 2015-06-05
US8314092B2 (en) 2012-11-20
KR20130103617A (ko) 2013-09-23
EA201390966A1 (ru) 2013-12-30
AU2012214788A1 (en) 2013-07-11
CA2826757A1 (en) 2012-08-16
EA022708B1 (ru) 2016-02-29
EP2683719B1 (en) 2015-03-18
US20120202797A1 (en) 2012-08-09
CN103391940A (zh) 2013-11-13
HRP20150469T1 (hr) 2015-06-05
WO2012109011A1 (en) 2012-08-16
ES2539502T3 (es) 2015-07-01
DK2683719T3 (en) 2015-04-27
TW201245197A (en) 2012-11-16
EP2683719A1 (en) 2014-01-15
TWI564300B (zh) 2017-01-01
JP5805215B2 (ja) 2015-11-04
AR084867A1 (es) 2013-07-10
RS54001B1 (en) 2015-10-30
CY1116206T1 (el) 2017-02-08
SI2683719T1 (sl) 2015-05-29
KR101549315B1 (ko) 2015-09-01

Similar Documents

Publication Publication Date Title
KR20220137083A (ko) Cns 장애의 치료를 위한 세로토닌성 사이키델릭 작용제로서의 실로신 유도체
JP6042436B2 (ja) 二重活性Ｈ１インバースアゴニスト／５−ＨＴ２Ａアンタゴニストとしての（チエノ［２，３−ｂ］［１，５］ベンゾオキサゼピン−４−イル）ピペラジン−１−イル化合物
KR20150037950A (ko) 4-메틸-2,3,5,9,9ｂ-펜타아자-사이클로펜타[ａ]나프탈렌
CN103391940B (zh) 作为双重活性H1反向激动剂/5-HT2A拮抗剂的被取代的[(5H-吡咯并[2,1-c][1,4]苯并二氮杂䓬-11-基)哌嗪-1-基]-2,2-二甲基丙酸化合物
JP6050813B2 (ja) 二重作用Ｈ１インバースアゴニスト／５−ＨＴ２Ａアンタゴニストとしての（チエノ［２，３−ｂ］［１，５］ベンゾオキサゼピン−４−イル）ピペラジン−１−イル化合物
JP6100400B2 (ja) 二重活性Ｈ１インバースアゴニスト／５−ＨＴ２Ａアンタゴニストとしての（チエノ［２，３−ｂ］［１，５］ベンゾオキサゼピン−４−イル）ピペラジン−１−イル化合物

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
C14 Grant of patent or utility model
GR01 Patent grant