CN103376329A - 巴曲亭及其有效成份止血作用的表征方法 - Google Patents

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王兆钺
王瑞娟
王宏英
李九翔
周滨
孙东
石皎
于翀
宁静
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Abstract

本发明提供了巴曲亭及其有效成份止血作用的表征方法，通过检测巴曲亭及其有效成份对活化部分凝血活酶时间(APTT)与凝血酶原时间(PT)的影响和对凝血因子X活化(FXa)及凝血酶生成的影响来表征巴曲亭及其有效成份的止血作用。该方法快速、准确地表征巴曲亭及其有效成份的止血作用，为止血药及有效成份止血作用的表征方法提供参考。

Description

巴曲亭及其有效成份止血作用的表征方法
技术领域
本发明涉及到巴曲亭及其有效成份止血作用的表征方法。
背景技术
凝血过程是由一系列的丝氨酸蛋白酶及其辅因子参与的网络酶促放大反应。组织因子(TF)表达于受损伤或受刺激的细胞(内皮细胞或单核细胞)，与循环中的因子VII结合形成FVII-TF复合物，激活FIX与FX，使凝血酶原变为凝血酶，后者通过内源性凝血途径的正反馈作用，将纤维蛋白原转变为纤维蛋白。出血是一种常见的现象，外伤、手术及一些出血性疾病常常引起大量出血，甚至威胁到患者的生命。蛇毒中含有许多不同生物活性的酶类，有些酶类作用于血液凝固酶促级联反应过程中的一个或多个环节，可激活FV、FVII、FIX、FX、FII或直接使纤维蛋白原凝集。很多蛇毒成分已运用于出血或血栓性疾病的诊断和治疗。蛇毒类凝血酶(Thrombin-like enzyme，TLE)为丝氨酸蛋白酶，是蝮亚科蛇毒中一个具有促凝血活性的组成成份，能直接作用于纤维蛋白原，促进血液凝固。不同来源的蛇毒类凝血酶对血浆纤维蛋白原的作用方式不同。根据类凝血酶作用于纤维蛋白原所得产物不同将其分为三类：①只释放纤维蛋白肽A，即SVTLE-A，如巴曲酶(bathroxobin)；②只释放纤维蛋白肽B，即SVTLE-B，如铜头蝮蛇毒类凝血酶(Trimeresurus okinavensis)；③既释放纤维蛋白肽A又释放纤维蛋白肽B，即SVTLE-AB，如巴西窝面蝰蛇毒(B.jararacussuvenom)。巴曲亭(注射用蛇毒血凝酶)为巴西矛头蝮蛇(Bothrops atrox)毒液中分离出来的止血成份，包括两种有效成份：巴曲酶及少量凝血因子X激活物(FXA)。巴曲酶直接作用于纤维蛋白原Aα链Arg16-Gly17处，释放纤维蛋白肽A后形成纤维蛋白单体I，但不降解纤维蛋白B肽，亦不直接激活FXIII，因此不能形成稳定的纤维蛋白。FXA可以直接激活FX，从而激活凝血酶原，使纤维蛋白原降解成纤维蛋白，并激活FXIII，形成稳定的纤维蛋白。巴曲亭已广泛用于神经外科、妇科与骨科手术，以及消化道与呼吸道出血，临床上有较满意的止血效果，但有关实验研究资料较少，至今尚无对出血性疾病的治疗方面的实验研究。
发明内容
本发明的目的是提供巴曲亭及其有效成份止血作用的表征方法，该方法快速、准确地表征巴曲亭及其有效成份的止血作用，为止血药及有效成份止血作用的表征方法提供参考。
本发明提供了巴曲亭及其有效成份止血作用的表征方法，该巴曲亭及其有效成份止血作用通过以下两种方式表征：
(1)对活化部分凝血活酶时间(APTT)与凝血酶原时间(PT)的影响；
(2)对凝血因子X(FX)活化及凝血酶生成的影响。
本发明提供的巴曲亭及其有效成份止血作用的表征方法，所述对活化部分凝血活酶时间(APTT)与凝血酶原时间(PT)的影响的检测方法如下：在正常人血浆及出血性疾病患者血浆中分别加入一定浓度的FXA、巴曲酶或巴曲亭，37℃温育3min后在全自动血凝仪上检测APTT、PT，并与空白对照组(加入等量生理盐水)比较；运用SPSS16.0软件进行统计学分析，计量资料数据以
Figure BDA0000154959420000031
表示，根据实验结果分别采用组间t检验和自身配对t检验，P＜0.05为有显著性统计学差异。
本发明提供的巴曲亭及其有效成份止血作用的表征方法，所述对凝血因子X(FX)活化及凝血酶生成的影响的检测方法通过发色底物法进行；
(1)S-2337和S-2238分别是FXa及凝血酶特异性发色底物，被水解后释放出生色基团——对硝基苯胺，后者的释放量与FXa及凝血酶的活力成正比，在405nm处检测吸收峰；
(2)检测凝血因子X(FX)活化(FXa)：
取血浆或FX(8μg/ml)100μl，加入100μlFXA溶液[FXA0.002U/ml，Tris-HCl100mmol/L(pH7.5)，CaCl26mmol/L，盐酸苯甲醚2mmol/L]，37℃温育5min，吸取100μl加到96孔酶标板中，再加入100μl发色底物缓冲液[S-23370.625mg/ml，Tris-HCl 0.5mmol/L(pH 8.3)，EDTA 25mmol/L，NaCl 375mmol/L]，在405nm处检测其吸光度值30min；
(3)检测凝血酶生成：
取血浆100μl，加入FXA(0.1U/ml)溶液1μl，37℃温育5min后，吸取10μl点于96孔酶标板中，再加入96μl发色底物缓冲液(S-22382mmol/L，EDTA 5mmol/L，盐酸苯甲脒50μmol/L，CaCl23mmol/L)，在405nm处检测其吸光度值30min。
(4)统计学处理
运用SPSS 16.0软件进行统计学分析，计量资料数据以表示，根据实验结果分别采用组间t检验和自身配对t检验，P＜0.05为有显著性统计学差异。
本发明提供的巴曲亭及其有效成份止血作用的表征方法，所述空白对照组为等量生理盐水。
本发明通过检测巴曲亭及其有效成份对活化部分凝血活酶时间APTT与凝血酶原时间PT的影响和对凝血因子X活化FXa及凝血酶生成的影响来表征巴曲亭及其有效成份的止血作用。该方法快速、准确地表征巴曲亭及其有效成份的止血作用，为止血药及有效成份止血作用的表征方法提供参考。
附图说明
图1为FXA对正常人血浆(n＝20)及血友病A患者(n＝25)APTT的影响，其中，*P＜0.05，**P＜0.01，***P＜0.001；
图2为巴曲酶及巴曲亭对正常人与血友病A患者血浆APTT的影响，其中，血友病A组(n＝25)*P＜0.05，**P＜0.01，***P＜0.001，****P＞0.05；正常人血浆组(n＝20)#P＜0.05，###P＜0.001，####P＞0.05。
具体实施方式
以下实施例将对本发明予以进一步的说明，但并不因此而限制本发明。
实施例1
一、材料
1.实验对象
根据知情同意原则，留取20名正常人的3.8％枸橼酸钠抗凝血浆，年龄20-45岁，男女各半。血友病A患者25例，维生素K依赖性凝血因子缺乏症患者7例，血管性血友病(Von Willebrand’s disease，VWD)患者3例，FX缺乏症患者3例，血友病B、FV缺乏症、FVII缺乏症与纤维蛋白原缺乏症患者各1例。血浆分装后在-20℃保存备用。
2.主要试剂
巴曲亭、巴曲酶与FXA由蓬莱诺康药业有限公司提供；人血浆凝血因子X(FX)为Calbiochem公司产品；发色底物S-2337、S-2222为SIGMA公司产品；活化FX(FXa)标准品及人凝血酶标准品为HYPHEN BioMed公司产品。分别在全自动血凝仪(STA Compact)与全波长多功能酶标仪(Thermo)上测定。
二、方法
1.活化部分凝血活酶时间(APTT)与凝血酶原时间(PT)的检测；
在正常人血浆及出血性疾病患者血浆中分别加入一定浓度的FXA、巴曲酶或巴曲亭，37℃温育3min后在全自动血凝仪上检测APTT、PT，并与空白对照组(加入等量生理盐水)比较。(APTT参考值范围：28s-40s，PT参考值范围：11s-14.5s。)
2.发色底物法检测血浆FX活化及凝血酶的生成
S-2337和S-2238分别是FXa及凝血酶特异性发色底物，被水解后释放出生色基团——对硝基苯胺，后者的释放量与FXa及凝血酶的活力成正比，在405nm处检测吸收峰。
2.1发色底物法检测FXa
取血浆或FX(8μg/ml)100μl，加入100μl FXA溶液[FXA 0.002U/ml，Tris-HCl100mmol/L(pH7.5)，CaCl26mmol/L，盐酸苯甲醚2mmol/L]，37℃温育5min，吸取100μl加到96孔酶标板中，再加入100μl发色底物缓冲液[S-23370.625mg/ml，Tris-HCl0.5mmol/L(pH 8.3)，EDTA25mmol/L，NaCl 375mmol/L]，在405nm处检测其吸光度值30min；
2.2发色底物法检测凝血酶
取血浆100μl，加入FXA(0.1U/ml)溶液1μl，37℃温育5min后，吸取10μl点于96孔酶标板中，再加入96μl发色底物缓冲液(S-22382mmol/L，EDTA 5mmol/L，盐酸苯甲脒50μmol/L，CaCl23mmol/L)，在405nm处检测其吸光度值30min。
3.统计学处理
运用SPSS 16.0软件进行统计学分析，计量资料数据以
Figure BDA0000154959420000061
表示，根据实验结果分别采用组间t检验和自身配对t检验，P＜0.05为有显著性统计学差异。
三、结果
1.巴曲亭及其有效成份对凝血的影响
FXA、巴曲酶及巴曲亭均能缩短正常人血浆的APTT；随着浓度的增大，其缩短APTT的作用越明显。当FXA浓度为0.0005U/ml、巴曲酶及巴曲亭在浓度为0.05U/ml时，可使正常人血浆的APTT缩短10s左右(图1，2)。三者对PT均无明显影响(表2)。
2.巴曲亭及其有效成份对出血性疾病止血异常的作用
当FXA浓度＞0.0005U/ml、巴曲酶及巴曲亭浓度＞0.05U/ml时，可完全纠正血友病A患者血浆延长的APTT(图1，2)。因此在出血性疾病的实验研究中选用以上的FXA、巴曲酶与巴曲亭浓度。巴曲亭及其有效成份可完全纠正血友病A、血友病B、维生素K依赖性凝血因子缺乏症、FV缺乏症与VWD患者血浆延长的APTT，对FX缺乏症(FX活性为3％)患者延长的APTT也能明显缩短，而对无纤维蛋白原血症患者血浆的APTT无明显影响(表1)。FXA、巴曲酶及巴曲亭不能纠正FV、FVII、FX缺乏症、维生素K依赖性凝血因子缺乏症患者与无纤维蛋白原血症患者延长的PT(表2)。
3.巴曲亭及其有效成份对FX活化的影响
FXA可以活化纯化的FX或正常人血浆中的FX，且随着FXA浓度的增加，FXa的浓度也相应升高，但FXa的浓度低于FX的浓度。对部分出血性疾病，如血友病A、血友病B与VWD患者，FXA可明显使其血浆中的FX活化，而FX缺乏症患者及维生素K依赖性凝血因子缺乏症患者血浆FXa升高不明显。巴曲酶及巴曲亭对FX无明显活化作用。(表3，4)
4.巴曲亭及其有效成份对凝血酶生成的影响
FXA可明显促进正常人血浆中凝血酶的生成，且与FXA浓度呈正相关。对血友病A、血友病B、VWD、FX缺乏症患者及维生素K依赖性凝血因子缺乏症患者亦能明显促进其凝血酶生成。但巴曲酶及巴曲亭对正常人血浆及出血性疾病患者的凝血酶生成作用不明显。(表3，4)
四、讨论
巴曲亭及其有效成份巴曲酶与FXA能使正常人APTT缩短，并可完全纠正多种出血性疾病患者延长的APTT，显示有促进止血作用。对正常人的PT无明显影响，且不能纠正FV、FVII、FX缺乏症、维生素K依赖性凝血因子缺乏症患者与无纤维蛋白原血症患者延长的PT，这是由于检测PT的试剂中含有一定量的肝素，而巴曲亭及其有效成份不能拮抗肝素的抗凝作用。FXA激活凝血因子X与凝血酶原，其作用强度与剂量成正相关。我们还发现，FXA对乏FX血浆无作用，证明FXA对其他凝血因子无直接激活作用。FX缺乏症与维生素K依赖性凝血因子缺乏症患者FX的浓度很低，此时FXA的作用明显减弱。巴曲酶不作用于FX，不能激活FX与凝血酶原。巴曲亭中仅含有少量FXA，尚不足以激活FX与凝血酶原，主要依靠巴曲酶发挥止血作用，低剂量的FXA仅具有加强止血的效果。
目前临床有确实作用的止血药物较少，主要包括：1-去氨基-8-D精氨酸加压素(DDAVP)通过促进血管内皮细胞释放血管性血友病因子与提高血浆FVIII水平，主要适用于于轻、中度甲型血友病及1型VWD的治疗；抗纤溶药物(氨甲苯酸与氨甲环酸等)抑制纤维蛋白的水解，主要用于手术创伤、体外循环、肝脏疾病或肿瘤等引起的纤溶亢进或原发性纤溶活性过强所引起的出血；凝血因子制剂(如人凝血因子VIII与凝血酶原复合物等)，常作为替代和补充疗法，防治相应凝血因子不足所致的出血。基因重组的FVIIa主要用于有抗FVIII抗体的血友病A及FVII缺乏症患者，但对外伤性出血无确定效果，且价格昂贵。巴曲亭已在临床证实有止血效果。本研究发现巴曲亭可纠正血友病、VWD的止血异常，提示可成为出血性疾病新的治疗方法，但对无纤维蛋白原血症患者无效。从药理作用及实验结果看，巴曲亭不适用于无纤维蛋白原血症、纤溶亢进及弥散性血管内凝血引起的出血。止血与血栓形成是一个动态平衡，止血药物往往有一定的致血栓危险。巴曲亭中仅含有少量FXA，不足以激活FX与凝血酶原。巴曲酶本身并不能诱导血小板聚集和释放反应，但在外源性的纤维蛋白原存在下能使血小板聚集，这种效应能完全被抗血小板膜糖蛋白(GP IIb/IIIa)单抗或抗GPIb单抗所抑制。巨大血小板综合征患者的洗涤血小板即使在外源性纤维蛋白原存在的情况下，对巴曲酶也无反应，提示巴曲酶与血小板结合部位是GP Ib，而不是凝血酶受体。巴曲酶的主要作用是水解纤维蛋白肽A，形成纤维蛋白单体I，形成的纤维蛋白不牢固，对体内的纤溶酶较敏感[20]，易受其分解，只有暂时的止血效果，故在治疗剂量范围内不引起血栓形成。我们的研究结果表明，巴曲亭在治疗一些出血性疾病引起的出血上有很好的应用前景。
表1FXA、巴曲酶及巴曲亭对出血性疾病患者血浆APTT的影响
Figure BDA0000154959420000091
注：**P＜0.01，***P＜0.001
表2FXA、巴曲酶及巴曲亭对正常人血浆及出血性疾病患者血浆PT的影响
表3FXA、巴曲酶及巴曲亭对正常人血浆FX活化及凝血酶生成的影响
表4FXA(0.0005U/ml)对出血性疾病患者血浆FX活化及凝血酶生成的影响
Figure BDA0000154959420000111

Claims (8)

1.巴曲亭及其有效成份止血作用的表征方法，其特征在于：该巴曲亭及其有效成份止血作用通过以下两种方式表征：
(1)对活化部分凝血活酶时间APTT与凝血酶原时间PT的影响；
(2)对凝血因子X活化FXa及凝血酶生成的影响。
2.按照权利要求1所述巴曲亭及其有效成份止血作用的表征方法，其特征在于：所述对活化部分凝血活酶时间与凝血酶原时间的影响的检测方法如下：
在正常人血浆及出血性疾病患者血浆中分别加入一定浓度的FXA、巴曲酶或巴曲亭，37℃温育3min后在全自动血凝仪上检测APTT、PT，并与空白对照组比较；
运用SPSS 16.0软件进行统计学分析，计量资料数据以
Figure FDA0000154959410000011
表示，根据实验结果分别采用组间t检验和自身配对t检验，P＜0.05为有显著性统计学差异。
3.按照权利要求1所述巴曲亭及其有效成份止血作用的表征方法，其特征在于：所述对凝血因子X活化FXa及凝血酶生成的影响的检测方法通过发色底物法进行；
(1)检测FXa：
取血浆或8μg/ml FX100μl，加入100μl FXA溶液，37℃温育5min，吸取100μl加到96孔酶标板中，再加入100μl发色底物缓冲液，在405nm处检测其吸光度值30min；
(2)检测凝血酶生成：
取血浆100μl，加入0.1U/ml FXA溶液1μl，37℃温育5min后，吸取10μl点于96孔酶标板中，再加入96μl发色底物缓冲液，在405nm处检测其吸光度值30min；
(3)统计学处理：
运用SPSS 16.0软件进行统计学分析，计量资料数据以
Figure FDA0000154959410000021
表示，根据实验结果分别采用组间t检验和自身配对t检验，P＜0.05为有显著性统计学差异。
4.按照权利要求2所述巴曲亭及其有效成份止血作用的表征方法，其特征在于：所述空白对照组为等量生理盐水。
5.按照权利要求3所述巴曲亭及其有效成份止血作用的表征方法，其特征在于：所述FXA溶液组成如下：FXA 0.002U/ml，Tris-HCl 100mmol/LpH7.5，CaCl26mmol/L，盐酸苯甲醚2mmol/L。
6.按照权利要求3所述巴曲亭及其有效成份止血作用的表征方法，其特征在于：所述步骤(1)中的发色底物缓冲液组成如下：S-23370.625mg/ml，Tris-HCl 0.5mmol/L pH 8.3，EDTA 25mmol/L，NaCl 375mmol/L。
7.按照权利要求3所述巴曲亭及其有效成份止血作用的表征方法，其特征在于：所述步骤(2)中的发色底物缓冲液组成如下：S-22382mmol/L，EDTA 5mmol/L，盐酸苯甲脒50μmol/L，CaCl23mmol/L。
8.按照权利要求6-7所述巴曲亭及其有效成份止血作用的表征方法，其特征在于：所述S-2337为FXa特异性发色底物，所述S-2238为凝血酶特异性发色底物。
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