CN103360426B - 一种磷酸肌醇类化合物及其制备方法和应用 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种磷酸肌醇类化合物，其特征在于，所述磷酸肌醇类化合物具有如式(I)所示的结构，
Description
技术领域
本发明涉及一种磷酸肌醇类化合物及其制备方法，并涉及该化合物在制备抗肿瘤药物中的应用。
背景技术
磷酸肌醇类化合物作为细胞中主要的一类第二信使，在细胞信号转导中发挥重要作用。磷酸肌醇类化合物调控着各种离子通道（钙、氯、钾、钠），与很多生理活动及疾病的产生息息相关。1,4,5-三磷酸肌醇（in-O--S-it-O-l1,4,5-tri-S-p-H-O--S-p-Hate,In-S-(1,4,5)P3，IP3）是最早发现的磷酸肌醇类第二信使，通过第一信使与相应的受体结合后，由G蛋白介导，激活磷脂酶C，水解磷脂酰肌醇4,5-二磷酸而生成第二信使IP3和二脂酰甘油（DAG）。作为第二信使的IP3通过两个代谢途径失活：一是在5-磷酸酶的作用下水解为In-S-(1,4)IP2，并进一步水解为IP和肌醇；二是在肌醇磷酸酶3-激酶的作用下，被ATP磷酸化，生成四磷酸肌醇In-S-(1,3,4,5)P4。IP3的这种代谢不稳定性使得IP3作为探针来研究其生物行为显得十分困难，因此发展新型稳定的磷酸肌醇探针对于IP3/DAG的信号通路机制的研究具有十分重要的意义。
通过研究IP3与受体结合的结构活性关系表明，所有高亲和性的IP3类似物都含有4,5-位反式e键构型的二磷酸和相邻6-位羟基，而2-位可以进行一定程度的结构修饰。尽管报道了许多IP3结构类似物，但很少发现有比IP3更好亲和性的化合物，直至1993年，日本Taka-Ha-S--Hi和他的同事们从Penicilliumbrevic-O-mpactum中分离出了aden-O-p-H-O--S-tinA(AdA)和aden-O-p-H-O--S-tinB(AdB)，并确定了它们的化学结构，随后Taka-Ha-S--Hi和B-O--O-m组分别完成了aden-O-p-H-O--S-tinA的全合成。研究发现这两个化合物可以和三种不同类型IP3R结合，对三种IP3受体比IP3本身表现出高10-100倍的亲和性和钙离子释放活性，是目前最具有IP3R激动剂潜力的化合物。以aden-O-p-H-O--S-tinA为例，AdA是一类含有糖苷键的核苷三磷酸，NMR和分子模型都支持了AdA和IP3是功能上的类似物，葡萄糖吡喃环上3″,4″-二磷酸和2″-羟基被认为是类似IP3结构中4,5-二磷酸和相邻的羟基，而2’-磷酸则模拟了IP3中1-位磷酸，腺嘌呤基团可能通过2’-磷酸或者直接通过疏水作用与IP3R周围的残基相互作用，从而增强了AdA与IP3R的结合，而且AdA不会被IP3代谢酶所降解，也不会在IP4结合位点结合。
尽管AdA与IP3在结构上明显不同，但在和IP3R结合时具有和IP3相同的两个结合区域，aden-O-p-H-O--S-tin-S-由于具有可修饰的位点多，不被IP3代谢酶所降解而成为新的IP3类信号分子的先导化合物。但到目前为止，还没有发现比aden-O-p-H-O--S-tin-S-活性高或相当的化合物，其原因可能是这些作为“外源性”的aden-O-p-H-O--S-tin-S-类似物，脂溶性较差，难以进入细胞体内表现出很好的亲和性和激发钙离子释放的功能。
发明内容
本发明的目的是为了克服磷酸肌醇类化合物在细胞穿透性和磷酯酶稳定性方面的缺点，提供一种新的磷酸肌醇类化合物及其制备方法，以及该磷酸肌醇类化合物在制备抗肿瘤药物中的应用。
为了实现上述目的，一方面，本发明提供了一种磷酸肌醇类化合物，其特征在于，所述化合物具有如式（Ⅰ）所示的结构，
其中，
R为-H、烷基、苄基、芳基、杂环基或稠杂环基，或具有一个以上取代基的烷基、烷氧烷基、烷氧芳基、烷硫烷基、烷硫芳基、苄基、芳基、芳氧芳基、芳硫芳基；
R’为-H、烷基、苄基、芳基、杂环基、稠杂环基、烷氧基、苄氧基、芳氧基、杂环氧基或稠杂环氧基，或具有一个以上取代基的烷基、烷氧基、烷氧烷氧基、烷氧芳基、烷氧芳氧基、烷硫烷基、烷硫烷氧基、烷硫芳基、烷硫芳氧基、苄基、苄氧基、芳氧基、杂环氧基或稠杂环氧基；
X为-O-或-S-；
m和n各自分别为1、2、3或4；
a+b＝5，且a、b均为不为0的整数。
本发明中，包括以下四种技术方案：a=1，b=4；或a=2，b=3；或a=3，b=2；或a=4，b=1。
优选地，X为-O-。
另一方面，本发明提供了一种如上所述的磷酸肌醇类化合物的制备方法，包括：
（1）使my-O-肌醇中的1-4个-OH醚化，得到化合物2；
（2）用TB-S-Cl保护化合物2的-OH，使化合物2的一个-OH转化为-O-TB-S-，得到化合物3;
（3）使化合物3的其余-OH芐基化，转化为-O-Bn，得到化合物4；
（4）使化合物4的-O-TB-S-转化为-OH，得到化合物5；
（5）将化合物5的-OH转化为-O-(C-H2)nC≡，得到化合物6，其中，n为1、2、3或4；
（6）将化合物6的-C≡转化为得到化合物7，其中，m为1、2、3或4，R’为-H、烷基、苄基、芳基、杂环基、稠杂环基、烷氧基、苄氧基、芳氧基、杂环氧基、稠杂环氧基或具有一个以上取代基的烷基、烷氧基、烷氧烷氧基、烷氧芳基、烷氧芳氧基、烷硫烷基、烷硫烷氧基、烷硫芳基、烷硫芳氧基、苄基、苄氧基、芳氧基，杂环氧基、稠杂环氧基；
（7）将化合物7与酸反应，使化合物7中的醚基转化为-OH，得到化合物8；
（8）将化合物8中的-OH转化为-O-PX(-O-R)2，得到化合物9，其中，X为-O-或-S-，R为-H，烷基、苄基、芳基、杂环基、稠杂环基或具有一个以上取代基的烷基、烷氧烷基、烷氧芳基、烷硫烷基、烷硫芳基、苄基、芳基、芳氧芳基、芳硫芳基等；
（9）将化合物9中的-O-Bn转化为-OH。
第三方面，本发明提供了如上所述的磷酸肌醇类化合物在制备抗肿瘤药物中的应用。
本发明提供的磷酸肌醇类化合物，细胞穿透性好，磷酯酶稳定性高，对肿瘤细胞的生长抑制有较高的活性；本发明提供的磷酸肌醇类化合物的制备方法为clickc-Hemi-S-try方法，简单高效。本发明提供的磷酸肌醇类化合物及其制备方法可广泛应用于抗肿瘤医药领域。
本发明的其他特征和优点将在随后的具体实施方式部分予以详细说明。
附图说明
图1为根据本发明的一种磷酸肌醇类化合物的合成路线图。
具体实施方式
以下对本发明的具体实施方式进行详细说明。应当理解的是，此处所描述的具体实施方式仅用于说明和解释本发明，并不用于限制本发明。
一方面，本发明提供了一种磷酸肌醇类化合物，所述磷酸肌醇类化合物具有如式（Ⅰ）所示的结构，
其中，
R为-H，烷基，苄基，芳基，杂环基，稠杂环基，或具有一个以上取代基的烷基、烷氧烷基、烷氧芳基、烷硫烷基、烷硫芳基、苄基、芳基、芳氧芳基、芳硫芳基等；
R’为-H，烷基，苄基，芳基，杂环基，稠杂环基，烷氧基，苄氧基，芳氧基，杂环氧基，稠杂环氧基或具有一个以上取代基的烷基、烷氧基，烷氧烷氧基、烷氧芳基、烷氧芳氧基，烷硫烷基、烷硫烷氧基、烷硫芳基、烷硫芳氧基、苄基、苄氧基、芳氧基，杂环氧基，稠杂环氧基；
X为-O-或-S-；
m和n各自分别为1、2、3或4；
a+b＝5，且a、b均为不为0的整数。
本发明中，烷基优选为C1-C20的烷基，更优选为C1-C10的烷基；杂环基优选为胞嘧啶或胸腺嘧啶；稠杂环基优选为腺嘌呤或鸟嘌呤。
本领域技术人员应该理解的是，本发明包括以下四种技术方案：a=1，b=4；或a=2，b=3；或a=3，b=2；或a=4，b=1。
本领域技术人员应该理解的是，磷酸肌醇类化合物的细胞穿透性和磷酯酶稳定性好，则对肿瘤细胞的生长抑制的活性高，因此，在本发明中，用磷酸肌醇类化合物对肿瘤细胞的生长抑制的活性来表征磷酸肌醇类化合物的细胞穿透性和磷酯酶稳定性。
本发明中，X优选为-O-。
本发明中，R优选为乙酰氧基苄基、丙酰氧基苄基、丁酰氧基苄基、叔戊酰基硫基乙基、十六烷氧丙基或十八烷氧乙基。
本发明中，R’优选为腺嘌呤、鸟嘌呤、胞嘧啶或胸腺嘧啶。
本领域技术人员应该理解的是，六元环上的六个取代基分别位于不同的碳原子上。本发明中，对于不同碳位上的取代基无特殊要求，即，三唑环取代基、磷酸基团和羟基均可以位于六元环的任意碳位上，只要使六元环上的六个取代基分别位于不同的碳原子上即可。
另一方面，本发明提供了如上所述的磷酸肌醇类化合物的制备方法，包括：
（1）使my-O--肌醇中的1-4个-OH醚化，得到化合物2；
（2）用TB-S-Cl保护化合物2的-OH，使化合物2的一个-OH转化为-O-TB-S-，得到化合物3;
（3）使化合物3的其余-OH芐基化，转化为-O-Bn，得到化合物4；
（4）使化合物4的-O-TB-S-转化为-OH，得到化合物5；
（5）将化合物5-OH转化为--O-(C-H2)nC≡，得到化合物6，其中，n为1、2、3或4；
（6）将化合物6的-C≡转化为得到化合物7，其中，m为1、2、3或4，R’为-H、烷基、苄基、芳基、杂环基、稠杂环基、烷氧基、苄氧基、芳氧基、杂环氧基、稠杂环氧基或具有一个以上取代基的烷基、烷氧基、烷氧烷氧基、烷氧芳基、烷氧芳氧基、烷硫烷基、烷硫烷氧基、烷硫芳基、烷硫芳氧基、苄基、苄氧基、芳氧基，杂环氧基、稠杂环氧基；
（7）将化合物7与酸反应，使化合物7中的醚基转化为-OH，得到化合物8；
（8）将化合物8中的-OH转化为-O-PX(-O-R)2，得到化合物9，其中，X为-O-或-S-，R为-H，烷基、苄基、芳基、杂环基、稠杂环基或具有一个以上取代基的烷基、烷氧烷基、烷氧芳基、烷硫烷基、烷硫芳基、苄基、芳基、芳氧芳基、芳硫芳基等；
（9）将化合物9中的-O-Bn转化为-OH。
根据本发明的方法，尽管按照上述方法即可实现本发明的目的，即，制备具有良好的细胞穿透性和磷酯酶稳定性的磷酸肌醇类化合物，但优选情况下，步骤（1）中使my-O-肌醇中的3个-OH醚化，可进一步提高制备的磷酸肌醇类化合物的细胞穿透性和磷酯酶稳定性。
本发明中，步骤（8）中X优选为-O-。
本发明中，步骤（8）中R优选为乙酰氧基苄基、丙酰氧基苄基、丁酰氧基苄基、叔戊酰基硫基乙基、十六烷氧丙基或十八烷氧乙基。
本发明中，步骤（6）中R’优选为腺嘌呤、鸟嘌呤、胞嘧啶或胸腺嘧啶。
本发明中，对于步骤（1）-（9）中各步骤的具体实施方式无特殊要求，可以采用本领域常用的各种方式进行，只要得到每步需要的化合物即可。例如，以a=2，b=3，X为-O-的式10所示的磷酸肌醇类化合物为例，阐述具体的制备方法。
合成路线如图1所示，具体操作如下：
化合物2的合成：在氩气保护，将140-160mL干燥的DMF，9.8-11.8gmy-O--肌醇,16-20mL原甲酸三乙酯,2-4g对甲苯磺酸，加热至80-120℃，18-22-H后停止加热，冷却至室温后加入18-22mL饱和Na-HC-O-3淬灭，溶液由茶黄色转变成黄黑色，减压蒸馏除去DMF，甲醇重结晶得到黄色固体，即化合物2。
1-HNMR(300M-Hz,D2-O-)δ4.08-4.06(m,3-H),4.16-4.15(m,1-H),4.41-4.39(m,2-H),5.42(-S-,1-H);13CNMR(75.5M-Hz,D2-O-)δ102.13,73.82,69.28,66.74,59.56
化合物3的合成：在氩气保护下，将3.5-4.5g的t-BuMe2-S-iCl溶解在干燥的DMF中，冷却到0℃左右，滴加3.8-4.2g的2,6-二甲基吡啶，然后再将4-4.2g的化合物2滴加到上述溶液中，将反应液撤去冰浴，在室温中搅拌反应22-26-H，反应结束后，在减压下蒸除DMF，残留物用140-160mL二氯甲烷稀释，分别用40-60mL饱和食盐水洗涤2-3次，40-60mL水洗涤1次，无水Na2-S--O-4干燥。旋干二氯甲烷后，进行柱层析分离（石油醚/乙酸乙酯2:1），得到白色固体，即化合物3。
1-HNMR(400M-Hz,CDCl3)δ5.51(-S-,1-H),4.60-4.58(m,2-H),4.28-4.27(m,2-H),4.17-4.16(m,2-H),3.28(d,J=7.6-Hz,2-H,2×-O--H),0.96(-S-,9-H),0.17(-S-,6-H).13CNMR(101M-Hz,CDCl3)δ102.41,74.69,68.75,68.59,60.61,25.93,18.40,-4.64.
化合物4的合成：在氩气保护下，将2-3g化合物3溶解在25-35mL干燥的DMF中，冷却到0℃左右，加入2-3eq的Na-H，在冰浴中反应28-32min，然后加入2-3eq的BnBr，室温反应过夜，加入少量水终止反应，减压下脱去DMF，在减压下蒸除DMF，残留物用90-110mL乙酸乙酯稀释，分别用40-60mL饱和食盐水洗涤2-3次，40-60mL水洗涤1次,无水Na2-S--O-4干燥。旋干乙酸乙酯后，进行柱层析分离（石油醚/乙酸乙酯4:1），得到油状目标化合物，即化合物4。
1-HNMR(400M-Hz,CDCl3)δ7.28(-S-,10-H),5.53(-S-,1-H),4.58,4.66(AB-S-y-S-tem,Δδ=0.078,JAB=11.6-Hz,4-H,2×C-H 2 C6-H5,),4.45–4.39(m,2-H),4.34(t,J=3.5-Hz,2-H),4.16(m,2-H),0.94(-S-,9-H),0.13(-S-,6-H).13CNMR(101M-Hz,CDCl3)δ137.72(-S-),128.40(-S-),127.77(-S-),127.43(-S-),103.22(-S-),74.33(-S-),73.33(-S-),71.58(-S-),68.08(-S-),61.77(-S-),26.00(-S-),18.45(-S-),-4.60(-S-).
化合物5的合成：将0.4-0.6g化合物4溶解在14-16mL干燥T-HF中，冷却到0℃左右，向此反应液中加入1.4-1.6mL的TBAF，加毕在室温下反应2.5-3.5-H，加压脱去溶剂，加入28-32mL乙酸乙酯，用水洗涤有机相，无水Na2-S--O-4，柱层析分离（石油醚/乙酸乙酯=3:1），得到白色固体，即化合物5。
1-HNMR(400M-Hz,CDCl3)δ7.31(-S-,10-H),5.50(-S-,1-H),4.65(dd,J=32.2,11.4-Hz,4-H),4.49(-S-,1-H),4.40(-S-,2-H),4.27(-S-,3-H),3.13(-S-,1-H),13CNMR(101M-Hz,CDCl3)δ138.17(-S-),129.17(-S-),128.62(-S-),128.37(-S-),104.06(-S-),74.44(-S-),73.64(-S-),72.39(-S-),68.50(-S-),62.14(-S-).
化合物6的合成：将0.35-0.38g化合物5溶解在25-35mLDMF中，冷却到0℃左右，加入1.8-2.2mm-O-l的Na-H，搅拌28-32min后，加入0.16-0.2mL炔丙基溴，反应物在0℃左右搅拌0.8-1.2-H，然后在室温反应0.8-1.2-H，加压脱去溶剂，加入25-35mL乙酸乙酯，用水洗涤有机相，无水Na2-S--O-4，柱层析分离（石油醚/乙酸乙酯=4:1），得到化合物6。
1-HNMR(400M-Hz,CDCl3)δ7.30(-S-,10-H),5.52(-S-,1-H),4.69(d,J=11.6-Hz,2-H),4.59(d,J=11.6-Hz,2-H),4.46(d,J=1.6-Hz,1-H),4.41-4.36(m,4-H),4.31(d,J=2.3-Hz,2-H),4.26(t,J=3.9-Hz,1-H),2.42(t,J=2.3-Hz,1-H).13CNMR(101M-Hz,CDCl3)δ137.60(-S-),128.48(-S-),127.94(-S-),127.71(-S-),103.22(-S-),75.12(-S-),73.99(-S-),71.76(-S-),70.33(-S-),68.15(-S-),67.39(-S-),56.69(-S-).
化合物7的合成：将0.08-0.12mm-O-l化合物6和0.08-0.12mm-O-l的9-(2-azid-O-et-Hyl)-9-H-purin-6-amine加入到1.8-2.2mL的T-HF中，加入抗坏血酸钠和硫酸铜催化，在微波反应中加热到90-110℃，反应8-12min，反应结束后柱层析分离（10%甲醇二氯甲烷），得到化合物7。
1-HNMR(400M-Hz,DM-S--O-)δ8.14(-S-,1-H,Aden-S-inering--H),8.04(-S-,1-H,Aden-S-inering--H),7.78(-S-,1-H,triaz-O-lering--H),7.33-7.22(m,10-H,2×C6-H5),7.22(-S-,2-H,N-H2),5.53(-S-,1-H,C-H(-O-)3),4.83(t,J=5.7-Hz,4-H,C-H 2 C6-H5),4.65-4.55(m,6-H),4.29(-S-,2-H),4.20(d,J=19.6-Hz,2-H),4.08(m,2-H).13CNMR(101M-Hz,CDCl3)δ155.62,153.29,145.51,137.68,134.11,128.49,127.96,127.68,123.79,117.80,103.18,73.81,73.72,71.59,70.84,70.30,68.27,68.03,62.89,48.86,43.76.
化合物8的合成：将0.55-0.65g化合物7溶解在12-16mL甲醇中，加入0.14-0.18mL浓盐酸中，加热回流2.5-3.5-H，冷却到室温，加入少量氨水中和，脱去溶剂后柱层析分离，得到化合物8。
δ8.11(-S-,1-H,Aden-S-inering--H),8.05(-S-,1-H,Aden-S-inering--H),7.79(-S-,1-H,triaz-O-lering--H),7.31-7.21(m,10-H,2×C6-H5),7.20(-S-,2-H,N-H2),4.88(t,J=5.7-Hz,4-H,C-H 2 C6-H5),4.69-4.57(m,6-H),4.35(-S-,2-H),4.25(d,J=19.6-Hz,2-H),4.12(m,2-H).13CNMR(101M-Hz,CDCl3)δ156.62,151.29,144.51,139.68,136.11,124.49,126.96,125.68,124.79,118.80,103.18,73.81,73.72,71.59,70.24,70.20,67.27,67.03,61.89,45.86,41.76.
化合物9的合成：将0.5-0.7mm-O-l的i-Pr2NP(-O-R)2和0.5-0.7mm-O-l四唑溶于14-16mL的C-H2Cl2中，氮气保护下搅拌25-35min，加入0.1-0.3mm-O-l化合物8的4-6mL的C-H2Cl2溶液，室温搅拌过夜后在冰水浴条件下加入0.5-0.7mm-O-l的m-CPBA，自然恢复至室温。加水萃取，油层用10%(w/v)亚硫酸钠溶液洗三次，饱和碳酸氢钠洗三次，清水洗一次，无水硫酸镁干燥，柱层析分离(二氯甲烷/甲醇=10:1)，得到化合物9。
1-HNMR(400M-Hz,CDCl3)δ8.38(-S-,1-H),7.7-7.13(m,24-H),7.02(-S-,2-H),，4.78（m,10-H）,4.59–4.49(m,6-H),4.33(-S-,2-H),4.26(d,J=19.6-Hz,2-H),4.12(m,2-H),3.35(-S-,9-H).31PNMR(162M-Hz,CDCl3)δ-1.961，-1.985。
化合物10的合成：45-55mg化合物9溶于8-12mL乙醇中，加入8-12mg5%Pd/C，抽换气三次，使体系处于氢气环境中，室温搅拌过夜，过滤除去Pd/C，二氯甲烷和甲醇洗涤，旋干溶剂，得到目标化合物10。
1-HNMR(400M-Hz,CDCl3)δ8.31(-S-,1-H),7.7–7.13(m,14-H),7.05(-S-,2-H),4.65（m,6-H）,4.51–4.35(m,6-H),4.38(-S-,2-H),4.16(d,J=19.8-Hz,2-H),4.12(m,2-H),3.35(-S-,9-H)，31PNMR(162M-Hz,CDCl3)δ-1.724，-1.792。
以上详细描述了本发明的优选实施方式，但是，本发明并不限于上述实施方式中的具体细节，在本发明的技术构思范围内，可以对本发明的技术方案进行多种简单变型，这些简单变型均属于本发明的保护范围。
另外需要说明的是，在上述具体实施方式中所描述的各个具体技术特征，在不矛盾的情况下，可以通过任何合适的方式进行组合，为了避免不必要的重复，本发明对各种可能的组合方式不再另行说明。
此外，本发明的各种不同的实施方式之间也可以进行任意组合，只要其不违背本发明的思想，其同样应当视为本发明所公开的内容。
实施例
在以下实施例中，所有试剂均商购得到。
按照下述方法制备本发明的磷酸肌醇类化合物。
合成路线如图1所示，具体操作如下：
（1）在氩气保护，向250mL的两口瓶中加入150mL干燥的DMF，10.8g(60mm-O-l)my-O--肌醇，18mL原甲酸三乙酯，3.0g对甲苯磺酸，加热至100℃，20-H后停止加热，冷却至室温后加入20mL饱和Na-HC-O-3淬灭，溶液由茶黄色转变成黄黑色，减压蒸馏除去DMF，甲醇重结晶得到黄色固体化合物2；
（2）在氩气保护下，将t-BuMe2-S-iCl(4.05g,0.027m-O-l,1.2eq)溶解在50mL干燥的DMF中，冷却到0℃，滴加2,6-二甲基吡啶(3.94g,0.056m-O-l,2.5eq)。滴加完毕，再将化合物2(4.17g,0.022m-O-l,1.0eq)滴加到上述溶液中，将反应液撤去冰浴，在室温中搅拌反应24-H，反应结束后，在减压下蒸除DMF，残留物用150mL二氯甲烷稀释，分别用50mL饱和食盐水洗涤2次,50mL水洗涤1次，无水Na2-S--O-4干燥。旋干二氯甲烷后，进行柱层析分离（石油醚/乙酸乙酯2:1），得到化合物3；
（3）在氩气保护下，将化合物3（2.6g,8.5mm-O-l,1.0eq）溶解在30mL干燥的DMF中，冷却到0℃，加入2.5eq的Na-H，在冰浴中反应30min，然后加入2.5eq的BnBr，室温反应过夜，加入少量水终止反应，减压下脱去DMF，在减压下蒸除DMF，残留物用100mL乙酸乙酯稀释，分别用50mL饱和食盐水洗涤2次,50mL水洗涤1次，无水Na2-S--O-4干燥。旋干乙酸乙酯后，进行柱层析分离（石油醚/乙酸乙酯4:1），得到油状目标化合物4。
（4）将0.5g化合物4溶解在15mL干燥T-HF中，冷却到0℃，向此反应液中加入1.5mL的TBAF（1M），加毕在室温下反应3-H，加压脱去溶剂，加入30mL乙酸乙酯，用水洗涤有机相，无水Na2-S--O-4，柱层析分离（石油醚/乙酸乙酯=3:1），得到白色固体化合物5。
（5）将化合物5(0.37g,1.0mm-O-l)溶解在DMF(30mL)中，冷却到0℃，加入Na-H(60%,0.08g,2.0mm-O-l,2.0eq.)，搅拌30min后，加入炔丙基溴(0.18mL,2.0，2.0eq.)，反应物在0-O-C搅拌1-H，然后在室温反应1-H，加压脱去溶剂，加入30mL乙酸乙酯，用水洗涤有机相，无水Na2-S--O-4，柱层析分离（石油醚/乙酸乙酯=4:1）得到化合物6。
（6）将化合物6（0.1mm-O-l，40mg）和的9-(2-azid-O-et-Hyl)-9-H-purin-6-amine（0.1mm-O-l，20mg）加入到2mL的T-HF中，加入抗坏血酸钠和硫酸铜催化，在微波反应中加热到100-O-C，反应10min，反应结束后柱层析分离（10%甲醇二氯甲烷），得到化合物7。
（7）将化合物7（0.6g，0.1mm-O-l）溶解在15mL甲醇中，加入0.16mL浓盐酸中，加热回流3-H，冷却到室温，加入少量氨水中和，脱去溶剂后柱层析分离，得到0.57g目标化合物8。
（8）将0.6mm-O-l的i-Pr2NP(-O-R)2和0.6mm-O-l四唑溶于15mLC-H2Cl2中，氮气保护下搅拌30min，加入0.2mm-O-l化合物8的5mLC-H2Cl2溶液，室温搅拌过夜后在冰水浴条件下加入0.6mm-O-l的m-CPBA，自然恢复至室温。加水萃取，油层用10%(w/v)亚硫酸钠溶液洗三次，饱和碳酸氢钠洗三次，清水洗一次，无水硫酸镁干燥，柱层析分离(二氯甲烷/甲醇=10:1)，得到化合物9。
（9）化合物9（50mg）溶于10mL乙醇中，加入10mg5%Pd/C，抽换气三次，使体系处于氢气环境中，室温搅拌过夜，过滤除去Pd/C，二氯甲烷和甲醇洗涤，旋干溶剂，得到目标化合物10。
步骤（8）中R分别如下所示：
采用MTT比色法分别测定10a、10b、10c、10d、10e、10f化合物对非小细胞肺癌细胞的抑制活性，具体方法如下：
称取MTT0.5克，溶于100mL的磷酸缓冲液（PB-S-）或无酚红的培养基中，用0.22μm滤膜过滤以除去溶液里的细菌，4℃避光保存。对数生长期细胞（A549人肺癌细胞），其培养基为10%FB-S-DMEM（含1%P-S-）。收集对数期细胞，调整细胞悬液浓度，每孔加入100μL，铺板，使待测细胞调密度至1000/孔（边缘孔用无菌PB-S-填充），然后在5%C-O-2，37℃孵育12小时。将待测化合物用DM-S--O-稀释到1mg/mL，再用培养基进行稀释。加入到细胞的培养液中，各化合物在培养基内的终浓度为10μg/mL，对照组为同样浓度的DM-S--O-，每个药物设4个平行。所有化合物和细胞在5%C-O-2，37℃条件下孵育72小时。将孔板内培养基去掉，用PB-S-冲1遍后，每孔加入100μL混匀的培养基，培养箱内放置4小时。再将培养基去除，每孔加入200μLDM-S--O-，置摇床上低速振荡3min，使结晶物充分溶解。在酶联免疫检测仪波长570nm处测量各孔的吸光值。通过吸光值处理实验数据，得出每个化合物的抑制值如表1所示。
表1
| 化合物编号 | 抑制率(%) | 化合物编号 | 抑制率(%) |
| DM-S--O- | 0.0 | DM-S--O- | 0.0 |
| 10a | 32.6±11.7 | 10d | 61.4±3.3 |
| 10b | 35.8±5.9 | 10e | 49.0±6.6 |
| 10c | 59.3±3.0 | 10f | 43.9±6.0 |
从表1中可以看出，本发明提供的磷酸肌醇类化合物对肿瘤细胞生长有较高的抑制活性。
本发明提供的磷酸肌醇类化合物，细胞穿透性好，磷酯酶稳定性高，对肿瘤细胞的生长抑制有较高的活性；本发明提供的磷酸肌醇类化合物的制备方法为clickc-Hemi-S-try方法，简单高效。本发明提供的磷酸肌醇类化合物及其制备方法可广泛应用于抗肿瘤医药领域。
Claims (4)
1.一种磷酸肌醇类化合物，其特征在于，所述磷酸肌醇类化合物具有如式(Ⅰ)所示的结构，
其中，
R为乙酰氧基苄基、丙酰氧基苄基、丁酰氧基苄基、叔戊酰基硫基乙基、十六烷氧丙基或十八烷氧乙基；
R’为腺嘌呤、鸟嘌呤、胞嘧啶或胸腺嘧啶；
X为-O-或-S-；
m和n各自分别为1、2、3或4；
a＝2，b＝3。
2.根据权利要求1所述的磷酸肌醇类化合物，其中，X为-O-。
3.一种如权利要求1或2所述的磷酸肌醇类化合物的制备方法，包括：
(1)使my-O-肌醇中的3个-OH醚化，得到化合物2；
(2)用TB-S-Cl保护化合物2的-OH，使化合物2的一个-OH转化为-O-TB-S-，得到化合物3；
(3)使化合物3的其余-OH苄基化，转化为-O-Bn，得到化合物4；
(4)使化合物4的-O-TB-S-转化为-OH，得到化合物5；
(5)将化合物5的-OH转化为-O-(C-H2)nC≡，得到化合物6，其中，n为1、2、3或4；
(6)将化合物6的-C≡转化为得到化合物7，其中，m为1、2、3或4，R’为腺嘌呤、鸟嘌呤、胞嘧啶或胸腺嘧啶；
(7)将化合物7与酸反应，使化合物7中的醚基转化为-OH，得到化合物8；
(8)将化合物8中的-OH转化为-O-PX(-O-R)2，得到化合物9，其中，X为-O-或-S-，R为乙酰氧基苄基、丙酰氧基苄基、丁酰氧基苄基、叔戊酰基硫基乙基、十六烷氧丙基或十八烷氧乙基；
(9)将化合物9中的-O-Bn转化为-OH。
4.一种如权利要求1-2中任意一项所述的磷酸肌醇类化合物在制备抗肿瘤药物中的应用。
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