CN102977145B - 磷酸肌醇类化合物及其制备方法和应用 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种磷酸肌醇类化合物，磷酸肌醇类化合物的制备方法，以及这些磷酸肌醇类化合物在制备抗肿瘤药物中的应用。利用非小细胞肺癌细胞对本发明的化合物进行了抑制肿瘤细胞生长的活性测试，证明本发明的化合物均具有较高的抑制肿瘤细胞生长的活性，其中有些化合物的抑制活性甚至与顺铂的活性相当，说明本发明的化合物具有良好的细胞穿透性和磷酯酶稳定性，可用于抗肿瘤药物的开发。
Description
技术领域
本发明涉及一种磷酸肌醇类化合物及其制备方法，以及该磷酸肌醇类化合物在制备抗肿瘤药物中的应用。
背景技术
磷酸肌醇类化合物作为细胞中主要的一类第二信使，在细胞信号转导中发挥重要作用。磷酸肌醇类化合物调控着各种离子通道(钙、氯、钾、钠)，与很多生理活动及疾病的产生息息相关。磷酸肌醇在细胞体内转导信号的机理与磷酸肌醇的产生、代谢及生物转化过程密切相关，其本质是这些分子发生了各种化学反应(磷酸化/去磷酸化，磷脂化/去磷脂化，以及与磷酸肌醇受体相互作用)。这些反应过程相互转化，错综交替，呈现极为复杂的网络调控系统(Abel K.，Anderson R.A.，Shears S.B.，Phosphatidyl inositol andinositol phosphate metabolism.Journal of Cell Science.2001，114：2207-2208)。
近年来研究发现磷酸肌醇介导的信号转导通路与癌症的产生具有相关性，已经成为了抗癌药物研发的重要靶标(Datta S.R.，Dudek H.，Tao X.，et al.Aktphosphorylation of BAD couples survival signals to the cell-intrinsic deathmachinery.Cell.1997，91：231-241)。大量的研究发现某些特定的信号转导通路在几乎每一种人的肿瘤细胞中都是处于非调控状态的，例如肺癌、结肠癌、乳腺癌、黑素瘤、脑癌、胃癌等(Vivanco I.，Sawyers C.L.，The phosphatidylinositol 3-kinase-AKT pathway inhuman cancer.Nature Reviews Cancer.2002，2：489-501)，有效的信号转导通路抑制剂可以在抑制癌细胞增殖的同时促进癌细胞的凋亡，而且针对多种靶标的小分子抑制剂具有更好的应用价值，临床研究也发现尤其在固体肿瘤中，多重靶标比单一靶标具有更好的治疗效果(Shaw R.J.，Cantley L.C.，Ras，PI(3)K and mTOR signalling controls tumourcell growth.Nature.2006，441：424-430)。
非小细胞肺癌(non-small cell lung cancer，NSCLC)在肺癌中常见，占其总数的80％-85％，主要包括鳞癌(squamous cell carcinoma，SCC)、腺癌(adeno carcinoma，AC)和大细胞癌(large cell cancer，LCC)三种亚型。与小细胞癌相比其癌细胞生长分裂较慢，扩散转移相对较晚，发现时多已成为晚期，而晚期NSCLC患者的5年生存率仍不足10％(Gupta A.K.，Soto D.E.，Feldman M.D.，et al.Signaling pathways in NSCLC as apredictor of outcome and response to therapy.Lung.2004，182：151-162)。在临床上，对于晚期非小细胞肺癌患者，多采用顺铂类药物与其他化疗药物联用的治疗手段，延长患者的生存期，但顺铂类药物具有较严重的毒副作用。研究表明，非小细胞肺癌细胞对于化疗药物的抵抗力增强与磷酸肌醇介导的信号通路有着紧密的联系(Brognard J.，ClarkA.S.，Ni Y.C.，et al.Akt/protein kinase B is constitutively active in non-smallcell lung cancer cells and promotes cellular survival and resistance tochemotherapy and radiation.Cancer Research.2001，61：3986-3997)。因此，基于磷酸肌醇介导的信号转导通路，开发新型抗肿瘤药物具有理论和应用价值。
目前，基于磷酸肌醇类化合物还没有药物进入临床。磷酸肌醇类化合物作为药物先导化合物急需解决的两个问题是细胞穿透性的问题和磷酯酶稳定性的问题。
发明内容
本发明的目的是为了克服磷酸肌醇类化合物在细胞穿透性和磷酯酶稳定性方面的缺点，提供一种细胞穿透性好和磷酯酶稳定性高的磷酸肌醇类化合物，以及提供它们的制备方法以及在制备抗肿瘤药物中的应用。
本发明中，发明人基于磷酸肌醇介导的信号转导通路，充分考虑到磷酸肌醇类化合物作为药物先导化合物在细胞穿透性和磷酯酶稳定性方面存在的瓶颈，通过合理的分子设计，合成了一系列具有磷酸三酯结构的磷酸肌醇类化合物。具体地，
根据本发明的第一方面，本发明提供一种磷酸肌醇类化合物，其特征在于，该磷酸肌醇类化合物具有如式I所示的结构，
式I，
其中，R1-R6各自独立地为R基团，所述R基团选自式II所示的基团、氢、羟基、叠氮基、氨基、卤素、硝基、氰基、C6-C10的芳氧基、C1-C4的烷氧基、总碳原子数为4-8的烷基硅氧基、总碳原子数为3-8的烷基烯丙氧基、总碳原子数为2-6的烷酯基和总碳原子数为2-6的烷基磺酸酯基中的至少一种，且R1-R6中至少一个为式II所示的基团；
或者，R1-R6中至少一组基团形成缩酮基或缩醛基，其余基团各自独立地为R基团且至少一个为式II所示的基团，所述一组基团为形成缩酮基或缩醛基的两个基团；
或者，R1-R6中的三个基团形成原甲酸三酯基，其余基团各自独立地为R基团且至少一个为式II所示的基团；
式II，
其中，X1选自氧、C1-C4的亚烷基、亚氨基和次甲基中的至少一种，X2和X3各自独立地选自氧、C1-C4的亚烷基和亚氨基中的至少一种；X4为氧和/或硫；R7和R8各自独立地选自C1-C12的烷基、C7-C10的芳烷基、总碳原子数为4-16的甾体基团、磷酸酯基、总碳原子数为2-6的烷酰氧亚烷基和核苷基团中的至少一种。
根据本发明的第二方面，本发明提供一种磷酸肌醇类化合物的制备方法，其特征在于，该方法包括，
(1)在羟基磷酰化反应条件和惰性气体保护下，将式I所示的化合物、式V所示的化合物、四唑与第一有机溶剂接触，得到第一产物；
(2)在三价磷氧化条件下，将所述第一产物与氧化剂接触，得到含有五价磷的第二产物，
式I，式V，
其中，R1-R6各自独立地为R基团，所述R基团选自氢、羟基、叠氮基、氨基、卤素、硝基、氰基、C6-C10的芳氧基、C1-C4的烷氧基、总碳原子数为4-8的烷基硅氧基、总碳原子数为3-8的烷基烯丙氧基、总碳原子数为2-6的烷酯基和总碳原子数为2-6的烷基磺酸酯基中的至少一种，且R1-R6中至少一个为羟基；
或者，R1-R6中至少一组基团形成缩酮基或缩醛基，其余基团各自独立地为R基团且至少一个为羟基，所述一组基团为形成缩酮基或缩醛基的两个基团；
或者，R1-R6中的三个基团形成原甲酸三酯基，其余基团各自独立地为R基团且至少一个为羟基；
其中，X2和X3各自独立地选自氧、C1-C4的亚烷基和亚氨基中的至少一种；R7和R8各自独立地选自C1-C12的烷基、C7-C10的芳烷基、总碳原子数为4-16的基团、甾体基团、磷酸酯基、总碳原子数为2-6的烷酰氧亚烷基和核苷基团中的至少一种。
根据本发明的第三方面，本发明提供一种磷酸肌醇类化合物的制备方法，其特征在于，该方法包括，在磷酰化反应条件下，将式I所示的化合物、式VI所示的化合物、强碱与第四有机溶剂接触，得到第三产物，
式I，式VI，
其中，R1-R6各自独立地为R基团，所述R基团选自氢、羟基、叠氮基、氨基、卤素、硝基、氰基、C6-C10的芳氧基、C1-C4的烷氧基、总碳原子数为4-8的烷基硅氧基、总碳原子数为3-8的烷基烯丙氧基、总碳原子数为2-6的烷酯基和总碳原子数为2-6的烷基磺酸酯基中的至少一种，且R1-R6中至少一个为羟基；
或者，R1-R6中至少一组基团形成缩酮基或缩醛基，其余基团各自独立地为R基团且至少一个为羟基，所述一组基团为形成缩酮基或缩醛基的两个基团；
或者，R1-R6中的三个基团形成原甲酸三酯基，其余基团各自独立地为R基团且至少一个为羟基；
其中，X2和X3各自独立地选自氧、C1-C4的亚烷基和亚氨基中的至少一种；R7和R8各自独立地选自C1-C12的烷基、C7-C10的芳烷基、总碳原子数为4-16的基团、甾体基团、磷酸酯基、总碳原子数为2-6的烷酰氧亚烷基和核苷基团中的至少一种。
根据本发明的第四方面，本发明提供一种磷酸肌醇类化合物的制备方法，其特征在于，该方法包括，
(1)在羟基氧化反应条件下，将式I所示的化合物、2-碘酰基苯甲酸与第五有机溶剂接触，得到酮化合物；
(2)在霍纳尔-沃兹沃思-埃蒙斯反应条件和惰性气体保护下，将所述酮化合物、式VII所示的化合物、二异丙基氨基锂与第六有机溶剂接触，得到第四产物，
式I，式VII，
其中，R1-R6各自独立地为R基团，所述R基团选自氢、羟基、叠氮基、氨基、卤素、硝基、氰基、C6-C10的芳氧基、C1-C4的烷氧基、总碳原子数为4-8的烷基硅氧基、总碳原子数为3-8的烷基烯丙氧基、总碳原子数为2-6的烷酯基和总碳原子数为2-6的烷基磺酸酯基中的至少一种，且R1-R6中至少一个为羟基；
或者，R1-R6中至少一组基团形成缩酮基或缩醛基，其余基团各自独立地为R基团且至少一个为羟基，所述一组基团为形成缩酮基或缩醛基的两个基团；
或者，R1-R6中的三个基团形成原甲酸三酯基，其余基团各自独立地为R基团且至少一个为羟基；
其中，X2和X3各自独立地选自氧、C1-C4的亚烷基和亚氨基中的至少一种；X4为氧和/或硫；R7和R8各自独立地选自C1-C12的烷基、C7-C10的芳烷基、总碳原子数为4-16的基团、甾体基团、磷酸酯基、总碳原子数为2-6的烷酰氧亚烷基和核苷基团中的至少一种。
利用非小细胞肺癌细胞对本发明的化合物进行了抑制肿瘤细胞生长的活性测试，证明本发明的化合物均具有较高的抑制活性，其中有些化合物的抑制活性甚至与顺铂的活性相当，说明本发明的化合物具有良好的细胞穿透性和磷酯酶稳定性，可用于抗肿瘤药物的开发。
具体实施方式
本发明提供一种磷酸肌醇类化合物，其特征在于，该磷酸肌醇类化合物具有如式I所示的结构，
式I，
其中，R1-R6各自独立地为R基团，所述R基团选自式II所示的基团、氢、羟基、叠氮基、氨基、卤素、硝基、氰基、C6-C10的芳氧基、C1-C4的烷氧基、总碳原子数为4-8的烷基硅氧基、总碳原子数为3-8的烷基烯丙氧基、总碳原子数为2-6的烷酯基和总碳原子数为2-6的烷基磺酸酯基中的至少一种，且R1-R6中至少一个为式II所示的基团；
或者，R1-R6中至少一组基团形成缩酮基或缩醛基，其余基团各自独立地为R基团且至少一个为式II所示的基团，所述一组基团为形成缩酮基或缩醛基的两个基团；
或者，R1-R6中的三个基团形成原甲酸三酯基，其余基团各自独立地为R基团且至少一个为式II所示的基团；
式II，
其中，X1选自氧、C1-C4的亚烷基、亚氨基和次甲基中的至少一种，X2和X3各自独立地选自氧、C1-C4的亚烷基和亚氨基中的至少一种；X4为氧和/或硫；R7和R8各自独立地选自C1-C12的烷基、C7-C10的芳烷基、总碳原子数为4-16的甾体基团、磷酸酯基、总碳原子数为2-6的烷酰氧亚烷基和核苷基团中的至少一种。
其中，所述C6-C10的芳氧基包括但不限于：酚基、苯甲基氧基、苯乙基氧基、苯丙基氧基和苯丁基氧基中的至少一种，优选为苯甲基氧基和/或苯乙基氧基。
所述C1-C4的烷氧基包括但不限于：甲氧基、乙氧基、正丙氧基和正丁氧基中的至少一种。
所述总碳原子数为4-8的烷基硅氧基包括但不限于：叔丁基二甲基硅烷氧基和叔丁基二乙基硅烷氧基，优选为叔丁基二甲基硅烷氧基。
所述总碳原子数为3-8的烷基烯丙氧基包括但不限于烯丙氧基，1，1-二甲基烯丙氧基和/或1，2-二甲基烯丙氧基。
所述总碳原子数为2-6的烷酯基包括但不限于甲酯基、乙酯基、丙酯基和正丁酯基中的至少一种。
所述总碳原子数为2-6的烷基磺酸酯基包括但不限于甲基磺酸酯基、乙基磺酸酯基、正丙基磺酸酯基、异丙基磺酸酯基和正丁基磺酸酯基中的至少一种。
本发明中，所述缩醛基指基团其中R9为C1-C4的烷基，包括但不限于甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基和叔丁基中的至少一种，优选地，R9为甲基、乙基、异丙基和叔丁基中的至少一种。
本发明中，所述缩酮基指基团其中，R10和R11各自独立地为C1-C4的烷基，包括但不限于甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基和叔丁基中的至少一种，优选地，R10和R11各自独立地为甲基和/或乙基。
本发明中，所述原甲酸三酯基指基团
对于本领域技术人员来说，在六元环的各种构象中，哪些键上的基团能够在空间上形成缩酮基、缩醛基或原甲酸三酯基是公知的。
式II中，所述C1-C4的亚烷基包括但不限于亚甲基、亚乙基、亚丙基和亚丁基中的至少一种，优选为亚甲基和/或亚乙基。
式II中，键“ S/D ”的含义为本领域公知，是指该键可以为单键也可以为双键，当该键为双键时，优选地，所述X1为次甲基，相应的，当X1为次甲基时，也意味着键“ S/D ”为双键。
所述C1-C12的烷基指取代或未取代的总碳数为1-12的烷基，包括但不限于甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、新戊基、正己基、正庚基、正辛基、正壬基、正癸基、正十一烷基和正十二烷基中的至少一种。
所述C7-C10的芳烷基包括但不限于苄基、苯乙基、任意位置甲基取代的苄基和苯丙基中的至少一种。
所述总碳原子数为2-6的烷酰氧亚烷基包括但不限于甲酰氧基亚甲基、甲酰氧基亚乙基、乙酰氧基亚甲基、乙酰氧基亚乙基、丙酰氧基亚甲基、丙酰氧基亚乙基、丁酰氧基亚甲基和丁酰氧基亚乙基中的至少一种；优选地，所述总碳原子数为2-6的烷酰氧亚烷基为乙酰氧基亚甲基和/或乙酰氧基亚乙基。
所述核苷基团包括但不限于天然的和/或修饰的DNA核苷和/或RNA核苷，可以列举的有：腺嘌呤核苷、鸟嘌呤核苷、胞嘧啶核苷、尿嘧啶核苷、腺嘌呤脱氧核苷、鸟嘌呤脱氧核苷、胞嘧啶脱氧核苷和胸腺嘧啶脱氧核苷中的至少一种。
根据本发明，优选地，该化合物具有式III所示的结构，
式III。
根据本发明，优选地，该化合物具有式III所示的结构，R1-R6中的两个基团形成缩酮基和/或缩醛基，R1、R2、R4和R5中除形成缩酮基和/或缩醛基以外的基团中的一个为式II所示的基团，R1-R6中除形成缩酮基和/或缩醛基和除式II所示的基团以外的基团各自独立地为羟基和/或C7-C10的芳氧基；
或者，R1-R6各自独立地为式II所示的基团、羟基和C7-C10的芳氧基中的至少一种；
式III，
其中，X1、X2、X3和X4均为氧；R7和R8各自独立地为C1-C12的烷基和/或总碳原子数为4-16的基团。
根据本发明，优选地，该化合物具有式IV所示的结构，R2和R4中的一个为式II所示的基团，R2、R4和R6各自独立地为式II所示的基团、羟基和C7-C10的芳氧基中的至少一种，
式IV，
其中，X1、X2、X3和X4均为氧；R7和R8各自独立地为C1-C12的烷基和/或总碳原子数为4-16的基团。
根据本发明，优选地，该化合物具有式III所示的结构，
式III，
R1-R6中一组或两组基团形成缩酮基和/或缩醛基，所述一组基团为形成缩酮基或缩醛基的两个基团，R1-R6中除形成缩酮基和/或缩醛基以外的基团中的1-3个为式II所示的基团，R1-R6中除形成缩酮基和/或缩醛基和除式II所示的基团以外的基团均为C7-C10的芳氧基；
其中，X1、X2、X3均为氧，X4为氧和/或硫，R7和R8各自独立地为C1-C4的烷基和/或C7-C10的芳烷基。
根据本发明，优选地，该化合物具有式IV所示的结构，
式IV，
R2、R4和R6各自独立地为式II所示的基团、C7-C10的芳氧基和C3-C7的烷基硅氧基中的至少一种；
其中，X1、X2、X3均为氧，X4为氧和/或硫，R7、R8各自独立地为C1-C4的烷基和/或C7-C10的芳烷基。
根据本发明，优选地，该化合物具有式III所示的结构，
式III，
R1-R6中的1-3个为式II所示的基团，其余基团各自独立地为羟基和/或C7-C10的芳氧基；且式II中，X1、X2、X3均为氧，X4为氧和/或硫，R7、R8各自独立地为C1-C4的烷基和/或C7-C10的芳烷基。
根据本发明，优选地，该化合物具有式III所示的结构，R1-R6中的一个为式II所示的基团，
式III，
其余基团各自独立地为C7-C10的芳氧基、总碳原子数为2-6的烷酯基和总碳原子数为4-8的烷基硅氧基中的至少一种；且式II中，X1为亚甲基，X2、X3和X4均为氧，R7和R8各自独立地为C1-C4的烷基和/或总碳原子数为2-6的烷酰氧亚烷基；
或者，该化合物具有式IV所示的结构，
式IV，
R2、R4和R6中的一个为式II所示的基团，其余基团为羟基、C3-C7的烷基硅氧基和C7-C10的芳氧基中的至少一种；且式II中，X1为亚甲基，X2、X3和X4均为氧，R7、R8各自独立地选自C1-C4的烷基；
或者，该化合物具有式IV所示的结构，
式IV，
R2、R4和R6中的一个为式II所示的基团，其余基团为C3-C7的烷基硅氧基和/或C7-C10的芳氧基；且式II中，X1为次甲基，X2、X3和X4均为氧，R7、R8各自独立地选自C1-C4的烷基。
本发明提供一种磷酸肌醇类化合物的制备方法，其特征在于，该方法包括，
(1)在羟基磷酰化反应条件和惰性气体保护下，将式I所示的化合物、式V所示的化合物、四唑与第一有机溶剂接触，得到第一产物；
(2)在三价磷氧化条件下，将所述第一产物与氧化剂接触，得到含有五价磷的第二产物，
式I，式V，
其中，R1-R6各自独立地为R基团，所述R基团选自氢、羟基、叠氮基、氨基、卤素、硝基、氰基、C6-C10的芳氧基、C1-C4的烷氧基、总碳原子数为4-8的烷基硅氧基、总碳原子数为3-8的烷基烯丙氧基、总碳原子数为2-6的烷酯基和总碳原子数为2-6的烷基磺酸酯基中的至少一种，且R1-R6中至少一个为羟基；
或者，R1-R6中至少一组基团形成缩酮基或缩醛基，其余基团各自独立地为R基团且至少一个为羟基，所述一组基团为形成缩酮基或缩醛基的两个基团；
或者，R1-R6中的三个基团形成原甲酸三酯基，其余基团各自独立地为R基团且至少一个为羟基；
其中，X2和X3各自独立地选自氧、C1-C4的亚烷基和亚氨基中的至少一种；R7和R8各自独立地选自C1-C12的烷基、C7-C10的芳烷基、总碳原子数为4-16的基团、甾体基团、磷酸酯基、总碳原子数为2-6的烷酰氧亚烷基和核苷基团中的至少一种。
根据本发明，制备磷酸肌醇类化合物的第一步就是得到部分羟基被保护的肌醇化合物，即，将不希望反应的羟基用保护基保护起来，然后，使裸露的羟基与各种羟基磷酰化试剂进行反应，从而得到相应位置被修饰的磷酸肌醇。
具体地，制备部分羟基被保护的肌醇类化合物的方法包括：
(I)1(3)位羟基肌醇化合物的合成可按如下反应过程反应：
(II)2位羟基肌醇化合物的合成可按如下反应过程反应：
(III)4(6)位羟基肌醇化合物的合成可按如下反应过程反应：
(IV)5位羟基肌醇化合物的合成可按如下反应过程反应：
(V)1，2-或2，3-二羟基肌醇化合物的合成可按如下反应过程反应：
(VI)1，3-二羟基肌醇化合物的合成可按如下反应过程反应：
(VII)1，4-或3，6-二羟基肌醇化合物的合成可按如下反应过程反应：
(VIII)1，5-或3，5-二羟基肌醇化合物的合成可按如下反应过程反应：
(IX)2，4-或2，6-二羟基肌醇化合物的合成可按如下反应过程反应：
(X)2，5-二羟基肌醇化合物的合成可按如下反应过程反应：
(XI)4，5-或5，6-二羟基肌醇化合物的合成可按如下反应过程反应：
(XII)4，6-二羟基肌醇化合物的合成可按如下反应过程反应：
(XIII)1，2，3-三羟基肌醇化合物的合成可按如下反应过程反应：
(XIV)1，2，4-或2，3，6-三羟基肌醇化合物的合成可按如下反应过程反应：
(XV)1，2，5-或2，3，5-三羟基肌醇化合物的合成可按如下反应过程反应：
(XVI)1，2，6-或2，3，4-三羟基肌醇化合物的合成可按如下反应过程反应：
(XVII)2，4，5-或2，5，6-三羟基肌醇化合物的合成可按如下反应过程反应：
(XVIII)2，4，6-三羟基肌醇化合物的合成可按如下反应过程反应：
(XIX)1，3，5-三羟基肌醇化合物的合成可按如下反应过程反应：
(XX)3，4，5-或1，5，6-三羟基肌醇化合物的合成可按如下反应过程反应：
(XXI)1，4，5-或3，5，6-三羟基肌醇化合物的合成可按如下反应过程反应：
(XXII)1，4，6-或3，4，6-三羟基肌醇化合物的合成可按如下反应过程反应：
(XXIII)1，3，6-或1，3，4三羟基肌醇化合物的合成可按如下过程反应：
(XXIV)4，5，6-三羟基肌醇化合物的合成可按如下反应过程反应：
(XXV)1，2，3，5-四羟基肌醇化合物的合成可按如下反应过程反应：
(XXVI)1，2，3，6-或1，2，3，4-四羟基肌醇化合物的合成可按如下过程反应：
(XXVII)2，4，5，6-四羟基肌醇化合物的合成可按如下反应过程反应：
(XXVIII)1，2，4，5-或2，3，4，5-或1，2，5，6-或2，3，5，6-四羟基肌醇化合物的合成可按如下反应过程反应：
(XXIX)1，4，5，6-或3，4，5，6-四羟基肌醇化合物的合成可按如下过程反应：
(XXX)1，2，4，5-或2，3，5，6-四羟基肌醇化合物的合成可按如下过程反应：
(XXXI)1，3，4，6-四羟基肌醇化合物的合成可按如下反应过程反应：
(XXXII)1，3，5，6-或1，3，4，5-四羟基肌醇化合物的合成可按如下反应过程反应：
(XXXIII)1，2，3，4，5-或1，2，3，5，6-五羟基肌醇化合物的合成可按如下反应过程反应：
(XXXIV)1，2，4，5，6-或2，3，4，5，6-五羟基肌醇化合物的合成可按如下反应过程反应：
(XXXV)1，3，4，5，6-五羟基肌醇化合物的合成可按如下反应过程反应：
(XXXVI)1，2，3，4，6-五羟基肌醇化合物的合成可按如下反应过程反应：
根据本发明，式V所示的化合物包括但不限于下述化合物3-1至3-8，
可以通过本领域的常规方法对它们进行合成。
具体地，化合物3-1到3-7可采用如下的合成路线：
化合物3-8可采用如下的合成路线：
更具体地，
(i)(i-Pr)2NPCl2(3-9)的合成方法可以为：
在干燥500mL四口瓶中加入200mL无水四氢呋喃，氮气保护下加入17mL(194.8mmol，26.76g)重蒸三氯化磷。电磁搅拌使之混合均匀，将烧瓶置于冰盐浴中，温度计显示体系温度0℃以下，开始缓缓滴入57mL(405.55mmol，41.04g)无水二异丙胺，控制滴加在50-70min内完成且体系温度始终保持在0℃附近。滴加中，烧瓶壁出现大量白色或淡黄色固体，需要不断加大搅拌力度。滴加完毕后，撤去冰浴，恢复体系至室温，室温下搅拌2-3h，停止搅拌，静置10min使体系内部略微沉淀。快速抽滤，少量无水四氢呋喃洗涤滤纸上的盐。使之由略带黄色变为白色。收集滤液，旋蒸出四氢呋喃，得到浅黄色液体，减压蒸馏，取真空度0.01MPa(水泵减压)下118℃无色液体馏分，称重28.35g，产率71％。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ3.89-3.84(m，2H)，1.21(d，J＝6.8Hz，12H)；31P NMR(162MHz，CDCl3)δ169.58。
(ii)(i-Pr)2NP(OMe)2(3-1)的合成方法可以为：
3-9的合成中，旋蒸后所得黄色溶液直接加入三乙胺47mL(325mmol，32.9g)，250mL四氢呋喃，搅拌得到黄色悬浊液。在滴液漏斗中加入无水甲醇13mL(322mmol，10.3g)，氮气保护冰盐浴中20min内滴入甲醇，150mL四氢呋喃洗滴液漏斗。滴加后得到白色悬浊液。撤去冰浴，搅拌2h，静置几分钟，抽滤得深黄色液体与浅粉色固体。少量四氢呋喃洗固体。旋蒸除去四氢呋喃。倒入5％碳酸氢钠10mL，三次20mL二氯甲烷萃取，合并有机相，旋蒸除去二氯甲烷，水泵减压蒸馏，取78℃稳定馏分。得无色液体，冷凝管内有白色固体，经鉴定为同一物质，可合并收集，产量16.68g，产率42％。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ3.59-3.54(m，2H)，3.42(s，3H)，3.39(s，3H)，1.17(d，J＝6.8Hz，12H)；31P NMR(162MHz，CDCl3)δ149.62。
(iii)(i-Pr)2NP(OEt)2(3-2)的合成
3-9的合成中，旋蒸后所得黄绿色溶液直接加入三乙胺45mL(311.2mmol，31.5g)，100mL四氢呋喃，搅拌得到黄色悬浊液与白烟，在滴液漏斗中加入无水乙醇13mL(322mmol，10.3g)，氮气保护冰盐浴中20min内滴入乙醇，20mL四氢呋喃洗滴液漏斗。滴加后得到白色悬浊液。撤去冰浴，搅拌2h，静置几分钟，抽滤得黄绿色液体与白色粘稠固体。少量四氢呋喃洗固体，旋蒸除去四氢呋喃，得到两层黄色液体，上层液体颜色较深，底部少许黄色残渣。倒入5％碳酸氢钠10mL，三次20mL二氯甲烷萃取，合并有机相，旋蒸除去二氯甲烷，水泵减压蒸馏，取94℃-98℃馏分，得无色液体，产量10.63g，产率27％。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ3.72-3.64(m，6H)，1.23(t，J＝7.0Hz，6H)，1.15(d，J＝6.8Hz，12H)；31P NMR(162MHz，CDCl3)δ144.27。
(iv)(i-Pr)2NP(On-Pr)2(3-3)的合成方法可以为：
取化合物3-914.500g(71.76mmol)置于500mL圆底烧瓶中，加入70mL无水四氢呋喃、22mL(152.11mmol，15.501g)无水三乙胺，搅拌溶解。将烧瓶放入冰盐浴中，待体系温度降至0℃左右时，氮气保护下滴入无水正丙醇11mL(147.13mmol，8.842g)与25mL四氢呋喃的混合液，滴加中始终保持体系温度位于0℃附近，25min完成滴加后得到含白色固体的悬浊液，撤去冰浴恢复至室温，室温下继续搅拌2.5h后停止搅拌，静置20min，抽滤，四氢呋喃洗固体，收集滤液，旋蒸出四氢呋喃得到白色液体。称重为16.90g，单步产率为95％。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ3.56-3.44(m，6H)，1.61-1.52(m，6H)，1.11(d，J＝6.8Hz，12H)，0.87(t，J＝7.4Hz，6H)；31P NMR(162MHz，CDCl3)δ145.13。
(v)(i-Pr)2NP(On-Bu)2(3-4)的合成方法可以为：
3-9的合成中，旋蒸后所得黄绿色溶液直接加入三乙胺38mL(262.88mmol，26.60g)，100mL四氢呋喃，搅拌溶液变黄，在滴液漏斗中加入无水正丁醇24mL(262.56mmol，19.46g)与50mL四氢呋喃混合液，氮气保护冰盐浴中20min内滴入该混合液。滴加后得到浅黄色悬浊液。撤去冰浴，搅拌2h，静置几分钟，抽滤得黄绿色液体与白色粘稠固体。少量四氢呋喃洗固体，旋蒸除去四氢呋喃，得到深黄色液体。取样溶于二氯甲烷，柱层析分离(展开剂为石油醚∶乙酸乙酯＝10∶1，加入少量三乙胺)，得到产物33.67g，产率55％。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ3.66-3.52(m，6H)，1.62-1.55(m，4H)，1.43-1.34(m，4H)，1.17(d，J＝6.8Hz，12H)，0.91(t，J＝7.4Hz，6H)；31PNMR(162MHz，CDCl3)δ144.97。
(vi)(i-Pr)2NP(O-iBu)2(3-5)的合成方法可以为：
取化合物3-919.716g(95.62mmol)置于500mL圆底烧瓶中，加入100mL无水四氢呋喃、28mL(193.6mmol，19.729g)无水三乙胺，搅拌溶解。将烧瓶放入冰盐浴中，待体系温度降至0℃左右时，氮气保护下滴入无水异丁醇18mL(194.6mmol，14.42g)，滴加中始终保持体系温度位于0℃附近，30min完成滴加后得到含白色固体的悬浊液，撤去冰浴恢复至室温，室温下继续搅拌2-3h后停止搅拌静置10min，抽滤，四氢呋喃洗固体，收集滤液，旋蒸出四氢呋喃得到浅黄色液体，称重为27.935g，以三氯化磷计，产率为50％。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ3.62-3.56(m，2H)，3.44-3.30(m，4H)，1.90-1.83(m，2H)，1.17(d，J＝6.8Hz，12H)，0.91(d，J＝6.4Hz，12H)；31PNMR(162MHz，CDCl3)δ145.44。
(vii)(i-Pr)2NP(On-C10H21)2(3-6)的合成方法可以为：
取化合物3-920.911g(101.42mmol)置于500mL圆底烧瓶中，加入100mL无水四氢呋喃，30mL(207.43mmol，21.138g)无水三乙胺，搅拌溶解。将烧瓶放入冰盐浴中，待体系温度降至0℃右时，氮气保护下滴入无水癸醇39mL(204.176mmol，32.319g)，滴加中始终保持体系温度位于0℃附近，75min完成滴加后得到含白色固体的悬浊液，撤去冰浴恢复至室温，室温下继续搅拌2-3h后停止搅拌静置10min，抽滤，四氢呋喃洗固体，收集滤液，旋蒸出四氢呋喃得到无液体，称重为36.93g，单步产率为99％。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ3.64-3.51(m，6H)，1.62-1.55(m，4H)，1.24(s，28H)，1.15(d，J＝6.8Hz，12H)，0.86(t，J＝7.2Hz，6H)；31P NMR(162MHz，CDCl3)δ147.58。
(viii)(i-Pr)2NP(OBn)2(3-7)的合成方法可以为：
取化合物3-942g(207.92mmo1)置于500mL圆底烧瓶中，加入300mL无水四氢呋喃，66mL(455.44mmol，46g)无水三乙胺，搅拌溶解。将烧瓶放入冰盐浴中，待体系温度降至0℃右时，氮气保护下滴入无水苄醇45mL(416.67mmol，45g)，滴加中始终保持体系温度位于0℃附近，1h完成滴加后得到含白色固体的悬浊液，撤去冰浴恢复至室温，室温下继续搅拌3h后停止搅拌静置10min，抽滤，四氢呋喃洗固体，收集滤液，旋蒸出四氢呋喃得到无液体，柱层析分离得到油状液体54.0g，产率为75.3％。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.28-7.14(m，10H)，4.73-4.59(m，4H)，3.67-3.58(m，2H)，1.13(d，J＝6.8Hz，12H)；31P NMR(162MHz，CDCl3)δ145.44。
(ix)ClP(OCH2)2(3-10)的合成方法可以为：
四口瓶中加入无水二氯甲烷70mL，三氯化磷17mL(194.8mmol，26.76g)。强烈搅拌下，逐滴快速加入乙二醇12mL(193.24mmol，12.00g)，尾气吸收装置中加入大量氢氧化钠。减压蒸出二氯甲烷，水泵减压取76℃馏分，共收集得产物14.03g，产率57％。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ4.43-4.34(m，2H)，4.23-4.13(m，2H)；31P NMR(162MHz，CDCl3)δ167.53。
(x)(i-Pr)2NP(OCH2)2(3-8)的合成方法可以为：
将14.027g(110.9mmol)3-10至于500mL单口瓶中，氮气保护冰盐浴中加入175mL无水二氯甲烷。85min内滴入75mL(533.65mmol，54.00g)二异丙胺，撤去冰浴搅拌过夜，得到无色溶液，其中有少量固体，旋蒸出部分二氯甲烷，冰浴冷却，析出晶体，抽滤去固体后，重复以上步骤三次，至无晶体析出，抽干，得到液体19.99g，单步产率94％。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ4.16-4.11(m，2H)，3.47(t，J＝4.0Hz，2H)，3.44-3.39(m，2H)，1.21(d，J＝6.8Hz，12H)；31P NMR(162MHz，CDCl3)δ144.23。
根据本发明，优选地，所述羟基磷酰化反应条件包括，温度为20-40℃，时间为10-24小时，进一步优选地，可在室温25℃反应过夜；所述第一有机溶剂可选自二氯甲烷和/或乙腈，最优选为二氯甲烷。
本发明中，所述I所示的化合物、式V所示的化合物和四唑的比例可以为本领域常规的比例，如所述I所示的化合物、式V所示的化合物和四唑的摩尔比可以为1∶1-6∶1-6，优选为1∶2-4∶2-4。
根据本发明，优选地，所述三价磷氧化条件包括，温度为-78℃至30℃，时间为1-6小时，进一步优选地，温度为-20℃至25℃，时间为2-4小时；所述氧化剂可为间氯过氧苯甲酸(m-CPBA)、过氧叔丁醇和过氧乙酸中的至少一种，最优选为间氯过氧苯甲酸。
根据本发明，所述第一产物与氧化剂的比例可以为本领域常规的各种比例，例如，所述第一产物与氧化剂的摩尔比可以为1∶1-6；优选为1∶2-4。
根据本发明的方法，该方法还包括，在酸性水解条件下，将所述第二产物与无机酸和第二有机溶剂接触，得到酸解产物。
所述酸性水解条件可以为常规的各种酸性水解的条件，例如可包括，温度为20-40℃，时间为1-3小时，进一步优选地，可在室温25℃反应；所述第二有机溶剂可选自甲醇和/或乙醇，最优选为甲醇。所述酸可以为各种无机酸，如盐酸、硫酸和硝酸中的至少一种，优选为盐酸。
根据本发明，所述第二产物与无机酸的比例可以为本领域的常规比例，例如，所述第二产物与无机酸的摩尔比可以为1∶5-20；优选为1∶10-15。
根据本发明的方法，该方法还优选包括，在第一催化氢化条件下，将所述酸解产物与第一催化氢化催化剂、氢气和第三有机溶剂接触，得到第一催化氢化产物。所述氢化的目的是为了去除部分羟基保护基团。
根据本发明，所述第一催化氢化条件优选包括，温度为20-40℃，时间为10-24小时，进一步优选地，可在室温25℃反应过夜；所述第一催化氢化催化剂可以为Pd/C催化剂和/或Pd(OH)2/C催化剂，优选为Pd/C催化剂；所述第三有机溶剂可为乙醇、甲醇和叔丁醇中的至少一种，优选为乙醇。
根据本发明，所述酸解产物与第一催化氢化催化剂的比例可以为常规的比例，如所述酸解产物与第一催化氢化催化剂的摩尔比可以为1∶5-20；优选为1∶10-15。所述氢气可通过常规的如氢气球或氢气罐在反应过程中一直充入，所述氢气的量可维持氢气气氛即可。
本发明还提供一种磷酸肌醇类化合物的制备方法，其特征在于，该方法包括，在磷酰化反应条件下，将式I所示的化合物、式VI所示的化合物、强碱与第四有机溶剂接触，得到第三产物，
式I，式VI，
其中，R1-R6各自独立地为R基团，所述R基团选自氢、羟基、叠氮基、氨基、卤素、硝基、氰基、C6-C10的芳氧基、C1-C4的烷氧基、总碳原子数为4-8的烷基硅氧基、总碳原子数为3-8的烷基烯丙氧基、总碳原子数为2-6的烷酯基和总碳原子数为2-6的烷基磺酸酯基中的至少一种，且R1-R6中至少一个为羟基；
或者，R1-R6中至少一组基团形成缩酮基或缩醛基，其余基团各自独立地为R基团且至少一个为羟基，所述一组基团为形成缩酮基或缩醛基的两个基团；
或者，R1-R6中的三个基团形成原甲酸三酯基，其余基团各自独立地为R基团且至少一个为羟基；
其中，X2和X3各自独立地选自氧、C1-C4的亚烷基和亚氨基中的至少一种；R7和R8各自独立地选自C1-C12的烷基、C7-C10的芳烷基、总碳原子数为4-16的基团、甾体基团、磷酸酯基、总碳原子数为2-6的烷酰氧亚烷基和核苷基团中的至少一种。
上述方法特别适用于硫代磷酸肌醇的制备。
根据本发明，优选地，所述磷酰化反应条件包括：温度为20-40℃，时间为10-24小时，进一步优选地，可在室温25℃反应过夜；所述强碱可为氢化钠和/或氢化钾，优选为氢化钠；所述第四有机溶剂可选自二甲基甲酰胺(DMF)和/或四氢呋喃(THF)，优选为二甲基甲酰胺。
根据本发明，式I所示的化合物、式VI所示的化合物和强碱的相对用量可以为本领域常规的用量，例如，式I所示的化合物、式VI所示的化合物和强碱的摩尔比可以为1∶1-4∶1-4，优选为1∶2-3∶2-3。
本发明还提供一种磷酸肌醇类化合物的制备方法，其特征在于，该方法包括，
(1)在羟基氧化反应条件下，将式I所示的化合物、2-碘酰基苯甲酸与第五有机溶剂接触，得到酮化合物；
(2)在霍纳尔-沃兹沃思-埃蒙斯反应条件和惰性气体保护下，将所述酮化合物、式VII所示的化合物、二异丙基氨基锂与第六有机溶剂接触，得到第四产物，
式I，式VII，
其中，R1-R6各自独立地为R基团，所述R基团选自氢、羟基、叠氮基、氨基、卤素、硝基、氰基、C6-C10的芳氧基、C1-C4的烷氧基、总碳原子数为4-8的烷基硅氧基、总碳原子数为3-8的烷基烯丙氧基、总碳原子数为2-6的烷酯基和总碳原子数为2-6的烷基磺酸酯基中的至少一种，且R1-R6中至少一个为羟基；
或者，R1-R6中至少一组基团形成缩酮基或缩醛基，其余基团各自独立地为R基团且至少一个为羟基，所述一组基团为形成缩酮基或缩醛基的两个基团；
或者，R1-R6中的三个基团形成原甲酸三酯基，其余基团各自独立地为R基团且至少一个为羟基；
其中，X2和X3各自独立地选自氧、C1-C4的亚烷基和亚氨基中的至少一种；X4为氧和/或硫；R7和R8各自独立地选自C1-C12的烷基、C7-C10的芳烷基、总碳原子数为4-16的基团、甾体基团、磷酸酯基、总碳原子数为2-6的烷酰氧亚烷基和核苷基团中的至少一种。
根据本发明，优选地，所述羟基氧化反应条件包括：温度为20-40℃，时间为10-30小时，进一步优选地，可在室温25℃反应过夜；所述第五有机溶剂优选为二甲基亚砜(DMSO)。
根据本发明，式I所示的化合物和2-碘酰基苯甲酸的比例可以为本领域的常规比例，例如式I所示的化合物和2-碘酰基苯甲酸的摩尔比可以为1∶1-4，优选为1∶2-3。
所述霍纳尔-沃兹沃思-埃蒙斯反应条件为本领域技术人员公知，优选包括，温度为-80℃至40℃，时间为10-40小时。该温度和时间是指反应的总时间和总体温度范围，在实际操作过程中，反应先在-80℃至-60℃进行1-10小时，优选进行2-5小时；然后恢复到20-40℃反应8-30小时，优选为室温过夜；所述第六有机溶剂可选自四氢呋喃(THF)和/或醚，所述醚可以为乙醚、丙醚和丁醚中的至少一种；所述第六有机溶剂优选为四氢呋喃和/或乙醚。
根据本发明，所述酮化合物、式VII所示的化合物和二异丙基氨基锂的比例可以为本领域的常规比例，例如，所述酮化合物、式VII所示的化合物和二异丙基氨基锂的摩尔比可以为1∶1-3∶1-3，优选为1∶1.5-2∶1.5-2。
根据本发明，优选地，该方法还包括，在第二催化氢化反应条件下，将所述第四产物与第二催化氢化催化剂、氢气和第七有机溶剂接触，得到第二催化氢化产物。
所述第二催化氢化反应条件优选包括，温度为20-40℃，时间为10-24小时，进一步优选地，可在室温25℃反应过夜；所述第二催化氢化催化剂可为Pd/C催化剂和/或Pd(OH)2/C催化剂，优选为Pd/C催化剂；所述第七有机溶剂可为乙醇、甲醇和叔丁醇中的至少一种，优选为乙醇。
根据本发明，所述第四产物与第一催化氢化催化剂的比例可以为常规的比例，如所述第四产物与第一催化氢化催化氢化催化剂的摩尔比可以为1∶5-20；优选为1∶10-15。
优选地，该方法还包括，
(1)在连接烷酰基保护基以保护羟基的反应条件下，将脱除保护基后的所述第二还原产物与4-二甲氨基吡啶、总碳原子数为4-12的烷酸酐和第八有机溶剂接触，得到第五产物；和/或
(2)在连接烷酰氧亚烷基保护基以保护膦酸基团的条件下，在惰性气体保护、无水和避光条件下，将脱除膦酸上的保护基后的所述第二还原产物或脱除膦酸上的保护基后的所述第五产物依次与二异丙基乙基胺和第九有机溶剂、以及与烷酰氧亚烷基溴和第十有机溶剂接触。
所述连接烷酰基保护基以保护羟基的反应条件可为本领域的常规条件，优选包括，温度为0-25℃，时间为12-24小时。
所述烷酸酐包括但不限于甲酸酐、乙酸酐、丙酸酐、丁酸酐、戊酸酐和己酸酐中的至少一种。可根据产物的需要选择合适碳原子数的酸酐。
根据本发明，所述脱除保护基后的第二还原产物与4-二甲氨基吡啶、总碳原子数为4-12的烷酸酐的比例可以为本领域的常规比例，例如所述脱除保护基后的第二还原产物与4-二甲氨基吡啶、总碳原子数为4-12的烷酸酐的摩尔比可以为1∶0.8-1.2∶1-4，优选为1∶1∶2-3。
所述连接烷酰氧亚烷基保护基以保护膦酸基团的条件可为本领域的常规条件，优选包括，温度为0-25℃，时间为20-24小时。
所述第九溶剂可选自吡啶、乙腈和甲苯中的至少一种，优选为乙腈和/或吡啶。所述第十溶剂优选为乙腈。
所述烷酰氧亚烷基溴包括但不限于甲酰氧基亚甲基溴、甲酰氧基亚乙基溴、乙酰氧基亚甲基溴、乙酰氧基亚乙基溴、丙酰氧基亚甲基溴、丙酰氧基亚乙基溴、丁酰氧基亚甲基溴和丁酰氧基亚乙基溴中的至少一种。
根据本发明，脱除膦酸上的保护基后的所述第二还原产物或脱除膦酸上的保护基后的所述第五产物、二异丙基乙基胺与烷酰氧亚烷基溴的比例可以为本领域的常规比例，例如，脱除膦酸上的保护基后的所述第二还原产物或脱除膦酸上的保护基后的所述第五产物、二异丙基乙基胺与烷酰氧亚烷基溴的摩尔比可以为1∶5-20∶10-40，优选为1∶10-15∶20-30。
此外，也包括前述的将羟基用苄基或烷基硅保护的方法。本发明中R1-R6的各种可能的基团可以通过修饰的肌醇与各种磷酰基团反应得到，也可以先得到磷酸肌醇，然后再通过修饰该磷酸肌醇得到。
本发明还提供了上述磷酸肌醇化合物在制备抗肿瘤药物中的应用。
所述抗肿瘤药物中还包括一些“药学可接受的盐”，包括但不限于磷酸、硫酸、盐酸、氢溴酸、柠檬酸、马来酸、富马酸、乙酸、乳酸和甲磺酸；以及所述抗肿瘤药物中还可包括各种可以与药物中的活性组分共用的赋形剂(例如滑石粉、阿拉伯树胶、乳糖、淀粉、硬脂酸镁、可可油、水性或非水性赋形剂、动物或植物来源的脂肪性物质、石蜡衍生物、二元醇、各种湿润剂、分散剂或乳化剂和防腐剂)、稀释剂、崩解剂、粘合剂、润滑剂、湿润剂、稳定剂、乳化剂、防腐剂、甜味剂、着色剂、增味剂或香味剂、增稠剂和缓冲剂，还可以含有溶剂或溶解剂、阻滞剂、改变渗透压的盐类、包被材料或抗氧化剂等等。
本发明中，“PTSA”指对甲苯磺酸；“TBDMSCl”指叔丁基二甲基氯硅烷；“TBDMS”指叔丁基二甲基硅烷基；“PMBCl”指对甲氧基苄氯；“DIBAL”指二异丁基氢化铝；“DDQ”指2，3-二氯-5，6-二氰对苯醌；“DMF”指N，N-二甲基甲酰胺；“THF”指四氢呋喃；“DMAP”指4-二甲氨基吡啶；“AllBr”指烯丙基溴；“IBX”指2-碘酰基苯甲酸；“BnBr”指苄溴。
下面，通过实施例对本发明做更详细的说明。
其中，核磁共振谱仪：Bruker Avance 300型核磁共振谱仪，Bruker Avance400型核磁共振谱仪，Bruker Avance 600型核磁共振谱仪，Varain Mercury Plus 400型核磁共振谱仪；高分辨质谱仪：Varian 7.0T傅立叶交换离子回旋质谱仪(ESI-HRMS)；质谱仪：7070E-HE型。
抑制率和IC50值的计算方法为本领域常规的方法，即，通过测量在同一浓度下的未加入化合物对照组的吸光度与加入化合物组的吸光度的差值与未加入化合物对照组的吸光度的比例，即为抑制率；测量同一化合物在不同浓度下的抑制率，并对浓度作图，得到的曲线经过拟合即可得到IC50值，拟合的公式例如可以为玻尔兹曼分布公式。
N，N-二甲基甲酰胺(DMF)：加入活化后的分子筛，干燥过夜；二甲亚砜(DMSO)：加入活化后的分子筛，干燥过夜；二氯甲烷：加CaH2回流5-8小时后蒸出；三乙胺(Triethylamine)：加CaH2回流5-8小时后蒸出；四氢呋喃：加Na丝及二苯甲酮回流，至溶液变蓝后蒸出；三甲基铝(A1Me3)：购于南京大学；肌醇、二异丁基氢化铝(DIBAL)：购于AlfaAesar公司；2，2-二甲氧基丙烷：购于Alfa Aesar公司；丁基锂、二异丙基胺基锂(LDA)：购于Alfa Aesar公司；对甲氧基苄氯：购于Alfa Aesar公司；溴丙烯、溴化苄：购于光复试剂有限公司；三氯化磷：干燥条件下重蒸备用；醇(甲醇、乙醇、正丙醇、正丁醇、异丁醇、癸醇)：镁屑和碘的条件下回流3小时，蒸馏备用；二异丙胺：加CaH2回流5-8小时后蒸出；间氯过氧苯甲酸(m-CPBA)：购于百灵威公司；其他试剂均购于天津市试剂六厂(分析纯)。
实施例1
本实施例用于说明化合物3-16((±)-1，3，5-原甲酸酯基-4-苄基-肌醇-2-二癸基磷酸酯)的合成。
将900mg(2mmol)i-Pr2NP(On-C10H21)2和140mg(2mmol)四唑溶于40mL CH2Cl2中，氮气保护下搅拌30min，加入403mg(1mmol)底物醇室温搅拌过夜，12h后在冰水浴条件下加入504mg(2mmol)m-CPBA，自然恢复至室温。加水萃取，油层用10％(w/v)亚硫酸钠溶液洗三次，饱和碳酸氢钠洗三次，清水洗一次，无水硫酸镁干燥，柱层析分离(石油醚∶乙酸乙酯＝6∶1)得油状物685mg，产率93％。31P NMR(162MHz，CDCl3)δ-1.33；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.27-7.26(m，10H)，4.95(d，J＝7.2Hz，1H)，4.65-4.58(m，4H)，4.46-4.44(m，3H)，4.37-4.36(m，2H)，4.09-4.05(m，4H)，1.68-1.64(m，4H)，1.33-1.25(m，28H)，0.88(t，J＝7.0Hz，6H)；13C NMR(100.6MHz，CDCl3)δ137.08，128.13，127.55，127.46，102.88，73.50，71.25，70.78，70.74，67.90，67.84，67.62，66.98，66.93，31.63，29.99，29.92，29.27，2.24，29.04，28.85，25.14，22.42，13.85；HRMS(ESI)：m/z 753.4098[M+Na]+(calcd forC41H63O9PNa，753.4102)。
将100mg(0.13mmol)3-15溶于20mL乙醇中，加入150mg 5％Pd/C，抽换气三次使体系处于氢气环境中，室温搅拌过夜，过滤除去Pd/C，二氯甲烷洗涤，旋干溶剂，柱层析分离(石油醚∶乙酸乙酯＝4∶1)得油状物20mg，产率24％(Rf＝0.2，石油醚∶乙酸乙酯＝4∶1)。31PNMR(162MHz，CDCl3)δ-1.16；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.40-7.32(m，5H)，5.47(s，1H)，4.84(m，1H)，4.68(dd，J＝11.6Hz，52.4Hz，2H)，4.53(m，1H)，4.47(m，1H)，4.41(m，1H)，4.36(m，1H)，4.26(m，1H)，4.12-4.06(m，4H)，1.71-1.68(m，4H)，1.38-1.25(m，28H)，0.87(t，J＝6.8Hz，6H)；13C NMR(100.6MHz，CDCl3)δ135.65，128.87，128.78，128.27，102.53，73.90，73.02，72.97，72.80，70.30，70.27，68.33，68.27，68.06，67.52，66.41，66.37，31.85，30.24，30.21，30.17，30.15，29.66，29.49，29.27，29.12，25.40，22.64，14.07；HRMS(ESI)：m/z 663.3630[M+Na]+(calcd for C34H57O9PNa，663.3632)。
实施例2
本实施例用于说明化合物3-17(1，3，5-原甲酸酯基-肌醇-2-二癸基磷酸酯)的合成。
将157mg(0.2mmol)3-15溶于15mL乙醇中，加入350mg 5％Pd/C，抽换气三次使体系处于氢气环境中，室温搅拌过夜，过滤除去Pd/C，二氯甲烷洗涤，旋干溶剂，得到油状物110mg，产率99％。31P NMR(162MHz，CDCl3)δ-1.76；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ5.47(s，1H)，4.89(m，1H)，4.58-4.56(m，2H)，4.38(m，2H)，4.30(m，1H)，4.11-4.06(m，4H)，1.73-1.66(m，4H)，1.39-1.26(m，28H)，0.88(t，J＝7.2Hz，6H)；13C NMR(100.6MHz，CDCl3)δ102.38，72.87，72.82，68.80，68.73，68.21，67.94，67.26，67.21，31.87，30.14，30.07，29.52，29.48，29.29，29.11，25.38，22.66，14.09；HRMS(ESI)：m/z573.3160[M+Na]+(calcd forC27H51O9PNa，573.3163)。
实施例3
本实施例用于说明化合物3-18(4，6-二苄基-肌醇-2-二癸基磷酸酯)的合成。
将110mg(0.15mmol)3-15溶于12mL甲醇中，加入0.12mL浓盐酸，40℃搅拌，6小时后反应完全，旋干溶剂，柱层析分离(石油醚∶乙酸乙酯＝2∶1，1∶1)得油状物100mg，产率91％(Rf＝0.2，石油醚∶乙酸乙酯＝1∶1)。31P NMR(162MHz，CDCl3)δ0.86；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.39-7.29(m，10H)，4.88(dd，J＝11.2Hz，14.8Hz，4H)，4.76(d，J＝7.2Hz，1H)，4.13-4.05(m，4H)，3.91(s，1H)，3.62-3.56(m，5H)，3.32(m，2H)，2.62(m，1H)，1.72-1.65(m，4H)，1.37-1.26(m，28H)，0.88(t，J＝6.0Hz，6H)；13CNMR(100.6MHz，CDCl3)δ133.57，128.54，128.11，127.88，81.14，80.11，80.05，74.99，74.70，70.95，70.92，68.72，68.66，31.90，30.28，30.21，29.58，29.34，29.25，25.49，22.69，14.12；HRMS(ESI)：m/z 743.4263[M+Na]+(calcdforC40H65O9PNa，743.4258)。
实施例4
本实施例用于说明化合物3-22((±)-1，3，5-原甲酸酯基-6-苄基-肌醇-4-二癸基磷酸酯)的合成。
氮气保护，将900mg(2mmol)i-Pr2NP(On-C10H21)2和140mg(2mmol)四唑溶于40mLCH2Cl2中，室温搅拌30min，加入403mg(1mmol)底物醇搅拌过夜，12h后在冰水浴条件下加入504mg(2mmol)m-CPBA，自然恢复至室温。加水萃取，油层用10％(w/v)亚硫酸钠溶液洗三次，饱和碳酸氢钠洗三次，清水洗一次，无水硫酸镁干燥，柱层析分离(石油醚∶乙酸乙酯＝15∶1，10∶1)得油状物450mg，产率60％(Rf＝0.2，石油醚∶乙酸乙酯＝10∶1)。31PNMR(162MHz，CDCl3)δ-1.70；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.35-7.28(m，5H)，5.52(s，1H)，5.07(m，1H)，4.72-4.54(m，3H)，4.33-4.30(m，2H)，4.21(m，1H)，4.15(m，1H)，3.99-3.87(m，4H)，1.63-1.52(m，4H)，1.26-1.24(m，28H)，0.94(s，9H)，0.88(t，J＝6.8Hz，6H)，0.15(s，6H)；13CNMR(100.6MHz，CDCl3)δ137.28，128.20，127.64，127.14，102.74，73.73，72.85，71.43，70.92，70.87，68.14，68.09，68.03，67.64，67.60，60.81，31.67，30.07，29.99，29.92，29.30，29.09，28.92，25.72，25.21，25.17，22.46，18.18，13.89，-4.88，-4.92；HRMS(ESI)：m/z 777.4497[M+Na]+(calcd for C40H71O9PSiNa，777.4497)。
将125mg(0.15mmol)3-20溶于15mL乙醇中，加入300mg 5％Pd/C，抽换气三次使体系处于氢气环境中，室温搅拌过夜，过滤除去Pd/C，二氯甲烷洗涤，旋干溶剂，得到油状物100mg，产率91％(Rf＝0.2，石油醚∶乙酸乙酯＝5∶1)。31P NMR(162MHz，CDCl3)δ-2.15；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ5.52(s，1H)，5.03(m，1H)，4.57(m，1H)，4.52(m，1H)，4.28(m，1H)，4.19(m，1H)，4.14(m，1H)，4.10-4.05(m，4H)，1.69-1.68(m，4H)，1.26(m，28H)，0.95(s，9H)，0.88(t，J＝6.8Hz，6H)，0.15(s，6H)；13C NMR(100.6MHz，CDCl3)δ102.63，74.29，72.85，72.77，72.13，72.08，68.98，68.95，68.86，68.79，67.53，60.46，31.82，30.24，30.17，30.10，29.44，29.23，29.05，25.85，25.34，22.61，18.33，14.04，-4.72，-4.78；HRMS(ESI)：m/z687.4032[M+Na]+(calcd forC33H65O9PSiNa，687.4028)。
将280mg(0.37mmol)3-21溶于20mL干燥的THF中，加入0.56mL(0.56mmol)TBAF(四丁基氟化铵)，室温搅拌，30min后反应完全，乙酸乙酯萃取，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，抽滤，旋干，柱层析分离(石油醚∶乙酸乙酯＝4∶1)得油状物223mg，产率98％(Rf＝0.2，石油醚∶乙酸乙酯＝4∶1)。31P NMR(162MHz，CDCl3)δ-1.73；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.34-7.31(m，5H)，5.47(s，1H)，5.10(m，1H)，4.72-4.55(m，3H)，4.36(m，1H)，4.29(m，1H)，4.23(m，1H)，4.14(m，1H)，4.01-3.90(m，4H)，1.64-1.53(m，4H)，1.26-1.24(m，28H)，0.88(t，J＝6.8Hz，6H)；13C NMR(100.6MHz，CDCl3)δ137.18，128.34，127.84，127.43，102.98，73.21，72.65，72.59，71.54，70.50，70.45，68.34，68.29，68.23，67.52，67.48，60.55，31.76，30.14，30.08，30.01，29.38，29.18，29.01，25.26，22.56，13.99；HRMS(ESI)：m/z 663.3635[M+Na]+(calcd for C34H57O9PNa，663.3632)。
实施例5
本实施例用于说明化合物3-23((±)-1，3，5-原甲酸酯基-肌醇-4-二癸基磷酸酯)的合成。
将130mg(0.2mmol)3-22溶于15mL乙醇中，加入350mg 5％Pd/C，抽换气三次使体系处于氢气环境中，室温搅拌过夜，过滤除去Pd/C，二氯甲烷洗涤，旋干溶剂，得到油状物100mg，产率91％(Rf＝0.5，石油醚∶乙酸乙酯＝1∶1)。31P NMR(162MHz，CDCl3)δ-2.12；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ5.47(s，1H)，5.07(m，1H)，4.60(m，1H)，4.56(m，1H)，4.28(m，1H)，4.22(m，1H)，4.14(m，1H)，4.10-4.06(m，4H)，1.72-1.66(m，4H)，1.26(m，28H)，0.88(t，J＝6.8Hz，6H)；13C NMR(100.6MHz，CDCl3)δ102.76，74.02，72.44，72.36，71.58，71.52，68.94，68.88，68.82，68.68，68.65，67.09，60.14，31.82，30.22，30.15，30.08，29.63，29.44，29.23，29.05，25.33，22.61，14.04；HRMS(ESI)：m/z573.3165[M+Na]+(calcd for C27H51O9PNa，573.3163)。
实施例6
本实施例用于说明化合物3-24((±)-6-苄基-肌醇-4-二癸基磷酸酯)的合成。
将200mg(0.26mmol)3-21溶于15mL甲醇中，加入0.16mL浓盐酸，40℃搅拌，6小时后反应完全，旋干溶剂，柱层析分离(石油醚∶乙酸乙酯＝2∶1，1∶1)得油状物160mg，产率90％(Rf＝0.3，石油醚∶乙酸乙酯＝2∶1)。31P NMR(162MHz，CDCl3)δ1.04；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.40-7.30(m，5H)，4.90(dd，J＝11.2Hz，30.8Hz，2H)，4.44(m，1H)，4.22(m，1H)，4.17-4.09(m，4H)，3.91(s，2H)，3.72(m，1H)，3.63-3.56(m，3H)，3.25(m，1H)，2.69(m，1H)，1.72-1.65(m，4H)，1.36-1.26(m，28H)，0.88(t，J＝7.2Hz，6H)；13C NMR(100.6MHz，CDCl3)δ138.69，131.11，128.88，128.46，128.09，127.76，81.72，81.66，81.36，75.11，73.65，73.62，72.32，71.79，71.18，68.71，68.66，68.60，52.63，31.89，30.22，30.15，29.55，29.32，29.20，25.43，22.67，14.09；HRMS(ESI)：m/z 653.3796[M+Na]+(calcd for C33H59O9PNa，653.3789)。
实施例7
本实施例用于说明化合物3-27(1，3-缩醛基-肌醇-5-二癸基磷酸酯)的合成。
氮气保护，将360mg(0.75mmol)i-Pr2NP(On-C10H21)2和62mg(0.75mmol)四唑溶于10mL CH2Cl2中，室温搅拌30min，加入120mg(0.25mmol)底物醇的10mL CH2Cl2，搅拌过夜，12h后在冰水浴条件下加入190mg(0.75mmol)m-CPBA，自然恢复至室温。加水萃取，油层用10％(w/v)亚硫酸钠溶液洗三次，饱和碳酸氢钠洗三次，清水洗一次，无水硫酸镁干燥，柱层析分离(石油醚∶乙酸乙酯＝15∶1，10∶1，8∶1)得油状物175mg，产率86％(Rf＝0.2，石油醚∶乙酸乙酯＝8∶1)。31P NMR(162MHz，CDCl3)δ-1.67；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.33-7.26(m，15H)，5.45(d，J＝4.4Hz，1H)，4.74-4.60(m，8H)，4.34(m，1H)，4.17(m，1H)，4.08-4.07(m，2H)，4.02-3.93(m，4H)，1.65-1.58(m，4H)，1.29-1.24(m，28H)，0.88(t，J＝6.8Hz，6H)；13C NMR(100.6MHz，CDCl3)δ137.65，137.61，128.40，128.29，127.80，127.65，127.50，85.24，80.53，80.49，73.74，73.67，71.85，70.91，70.65，69.89，67.92，67.85，31.85，30.20，30.14，29.49，29.27，29.14，25.41，22.64，14.08；HRMS(ESI)：m/z 845.4732[M+Na]+(calcd for C48H71O9PNa，845.4728)。
将120mg(0.15mmol)3-26溶于15mL乙醇中，加入450mg 5％Pd/C，抽换气三次使体系处于氢气环境中，室温搅拌过夜，过滤除去Pd/C，二氯甲烷洗涤，旋干溶剂，柱层析分离(石油醚∶乙酸乙酯＝3∶2，1∶1)得油状物72mg，产率90％(Rf＝0.2，石油醚∶乙酸乙酯＝3∶2)。31P NMR(162MHz，CDCl3)δ-0.21；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ5.07(d，J＝6.0Hz，1H)，4.75(d，J＝6.0Hz，1H)，4.68(s，1H)，4.31-4.16(m，4H)，4.09-4.07(m，2H)，4.05-4.04(m，5H)，3.90(s，1H)，2.80(m，1H)，1.70-1.63(m，4H)，1.34-1.25(m，28H)，0.87(t，J＝6.8Hz，6H)；13C NMR(100.6MHz，CDCl3)δ85.06，83.09，83.03，73.14，73.09，68.80，68.74，65.54，61.99，52.62，31.85，30.15，30.08，29.51，29.27，29.14，25.38，22.63，14.05；HRMS(ESI)：m/z 575.3313[M+Na]+(calcd forC27H53O9PNa，575.3319)。
实施例8
本实施例用于说明化合物3-31(4，6-二苄基-1，3，5-三(二甲基磷酯基)-肌醇-2-二癸基磷酸酯)的合成。
将255mg(1.224mmol)i-Pr2NP(OCH3)2和87mg(1.224mmol)四唑溶于10mL CH2Cl2中，氮气保护下搅拌30min，加入98mg(0.136mmol)3-18的5mLCH2Cl2溶液，室温搅拌过夜，12h后在冰水浴条件下加入335mg(1.224mmol)m-CPBA，自然恢复至室温。加水萃取，油层用10％(w/v)亚硫酸钠溶液洗三次，饱和碳酸氢钠洗三次，清水洗一次，无水硫酸镁干燥，柱层析分离(石油醚∶乙酸乙酯∶甲醇＝1∶1∶0.15)得油状物140mg，产率99％(Rf＝0.2，石油醚∶乙酸乙酯∶甲醇＝1∶1∶0.15)。31P NMR(162MHz，CDCl3)δ1.1，0.9，-1.7；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.45-7.21(m，10H)，5.13(d，J＝0.9Hz，1H)，4.83(s，4H)，4.51-4.38(m，3H)，4.15-4.08(m，4H)，3.94(t，J＝9.6Hz，2H)，3.79(s，3H)，3.76(s，3H)，3.63(s，3H)，3.59(s，3H)，3.49(s，3H)，3.45(s，3H)，1.77-1.68(m，4H)，1.41-1.20(m，28H)，0.87(t，J＝6.8Hz，6H)；13C NMR(75.5MHz，CDCl3)δ137.7，127.9，127.2，79.1，79.0，77.7，76.8，76.7，75.2，74.7，68.2，68.1，54.6，54.5，54.4，54.34，54.26，31.7，30.2，30.1，29.4，29.2，29.1，25.4，22.5，13.9；HRMS(ESI)：m/z 1067.4179[M+Na]+(calcd for C46H80O18P4Na，1067.4187)。
实施例9
本实施例用于说明化合物3-36(1，3，5-原甲酸酯基-4，6-二(二甲基磷酯基)-肌醇-2-二癸基磷酸酯)的合成。
将75mg(0.348mmol)i-Pr2NP(OCH3)2和24mg(0.348mmol)四唑溶于10mL CH2Cl2中，氮气保护下搅拌30min，加入48mg(0.087mmol)3-17的10mL CH2Cl2溶液，室温搅拌过夜，12h后在冰水浴条件下加入88mg(0.348mmol)m-CPBA，自然恢复至室温。加水萃取，油层用10％(w/v)亚硫酸钠溶液洗三次，饱和碳酸氢钠洗三次，清水洗一次，无水硫酸镁干燥，柱层析分离(石油醚∶乙酸乙酯∶甲醇＝1∶1∶0.06)得油状物51mg，产率76％(Rf＝0.1，石油醚∶乙酸乙酯∶甲醇＝1∶1∶0.06)。31P NMR(162MHz，CDCl3)δ0.1，-1.5；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ5.50(s，1H)，5.12-5.10(m，2H)，4.78(d，J＝3.6Hz，1H)，4.56(m，1H)，4.50-4.46(m，2H)，4.08-4.05(m，4H)，3.81(s，6H)，3.78(s，6H)，1.71-1.64(m，4H)，1.35-1.23(m，28H)，0.85(t，J＝6.6Hz，6H)；13C NMR(100.6MHz，CDCl3)δ102.5，70.6，70.53，70.49，70.3，70.2，68.4，68.3，67.8，67.75，67.70，65.16，65.12，54.84，54.83，54.78，31.8，30.15，30.08，29.46，29.43，29.2，29.1，25.3，22.6，14.0；HRMS(ESI)：m/z 789.3113[M+Na]+(calcd for C31H61O15P3Na，789.3115)。
实施例10
本实施例用于说明化合物3-37((±)-1，3，5-原甲酸酯基-6-苄基-2-二甲基磷酯基-肌醇-4-二癸基磷酸酯)的合成。
将46mg(0.2mmol)i-Pr2NP(OCH3)2和16mg(0.2mmol)四唑溶于10mL CH2Cl2中，氮气保护下搅拌30min，加入68mg(0.1mmol)3-22，室温搅拌过夜，12h后在冰水浴条件下加入51mg(0.1mmol)m-CPBA，自然恢复至室温。加水萃取，油层用10％(w/v)亚硫酸钠溶液洗三次，饱和碳酸氢钠洗三次，清水洗一次，无水硫酸镁干燥，柱层析分离(石油醚∶乙酸乙酯＝1∶2)得油状物60mg，产率80％(Rf＝0.1，石油醚∶乙酸乙酯＝1∶2)。31P NMR(162MHz，CDCl3)δ0.4，-1.8；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.35-7.29(m，5H)，5.51(s，1H)，5.10(m，1H)，4.88(d，J＝6.8Hz，1H)，4.64(dd，J＝11.6Hz，29.6Hz，2H)，4.58(m，1H)，4.38(m，1H)，4.50-4.46(m，2H)，4.02-3.89(m，4H)，3.84(s，3H)，3.82(s，3H)，1.65-1.54(m，4H)，1.33-1.24(m，28H)，0.88(t，J＝6.8Hz，6H)；13C NMR(100.6MHz，CDCl3)δ136.9，128.4，128.0，127.7，102.8，73.0，71.6，70.9，70.84，70.80，70.65，70.61，70.43，70.38，68.5，68.4，68.3，67.68，67.64，66.65，66.60，54.6，54.5，31.8，30.2，30.13，30.06，29.45，29.43，29.2，29.1，25.32，25.31，22.6，14.0；HRMS(ESI)：m/z 771.3612[M+Na]+(calcd forC36H62O12P2Na，771.3609)。
实施例11
利用下述反应通式合成化合物4-4、4-6、4-8、4-10、4-13、4-18、4-22、4-30、4-32、4-34、4-35、4-37和4-40。
其中，表示仅待修饰的基团为羟基的化合物，具体反应条件如前所述，为相应的选自3-1至3-8的化合物。
合成的化合物及其鉴定如下：
(1)化合物4-4，
4-4：31P NMR(162MHz，CDCl3)δ-1.74；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.41-7.06(m，25H)，5.38-5.22(m，2H)，5.05-4.90(m，4H)，4.72(t，J＝10.1Hz，2H)，4.64(dd，J＝11.6，7.4Hz，2H)，4.49(dd，J＝16.8Hz，11.2Hz，2H)，4.43-4.36(m，2H)，4.30(d，J＝12.9Hz，1H)，4.06(d，J＝8.4Hz，1H)，3.93(s，1H)，1.23(d，J＝4.5Hz，3H)；13C NMR(100.6MHz，CDCl3)δ138.07，137.89，137.42，136.131，136.05，128.56，128.42，128.35，128.29，128.21，128.18，128.06，127.95，127.69，127.67，127.64，91.04，79.68，79.60，75.47，75.41，73.20，73.08，72.95，71.90，71.83，71.49，69.18，69.09，69.04，68.64，20.84；HRMS(ESI)：m/z759.2695[M+Na]+(calcd for C43H45O9PNa，759.2693)。
(2)化合物4-6，
4-6：31P NMR(162MHz，CDCl3)δ-1.39；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.32-7.11(m，25H)，4.95-4.85(m，4H)，4.73(m，6H)，4.22(d，J＝6.9Hz，1H)，4.09(s，1H)，3.81(t，J＝9.5Hz，1H)，3.58(t，J＝9.4Hz，1H)，3.43(t，J＝9.2Hz，1H)，3.37(d，J＝9.1Hz，1H)，2.49(s，1H)，2.14(s，1H)；13C NMR(100.6MHz，CDCl3)δ138.57，138.50，138.33，135.68，135.62，130.95，128.87，128.63，128.60，128.49，128.42，128.12，128.06，127.94，127.80，127.70，127.60，81.25，80.13，80.06，78.97，78.65，78.59，75.47，75.31，75.04，74.69，71.75，69.58，69.53，69.46，69.40；HRMS(ESI)：m/z 733.2540[M+Na]+(calcd for C41H43O9PNa，733.2537)。
(3)化合物4-8，
4-8：31P NMR(162MHz，CDCl3)δ-1.48；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.32-7.18(m，15H)，4.80-4.67(m，6H)，4.20(m，1H)，4.11(m，1H)，4.03-3.91(m，4H)，2.79(t，J＝9.6Hz，1H)，3.59(t，J＝9.6Hz，1H)，3.44(t，J＝9.6Hz，1H)，3.31(m，1H)，1.16(t，J＝7.2Hz，3H)，1.09(t，J＝7.2Hz，3H)；HRMS(ESI)：m/z 609.2225[M+Na]+(calcd for C31H39O9PNa，609.2224)。
(4)化合物4-10，
4-10：31P NMR(121MHz，CDCl3)δ-1.35；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.14-7.13(m，10H)，5.39(s，1H)4.85(d，J＝6.0Hz，1H)，4.52-4.42(m，4H)，4.37(bs，3H)，4.25-4.24(m，2H)，4.06-3.99(m，4H)，1.17(t，6H)；HRMS(ESI)：m/z 529.1601[M+Na]+(calcd for C25H31O9PNa，529.1598)。
(5)化合物4-13，
4-13：31P NMR(162MHz，CDCl3)δ-1.65；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.28(m，20H)，5.50(s，1H)，5.12-5.03(m，4H)，4.98(t，J＝10.3Hz，1H)，4.60-4.49(m，4H)，4.32(s，2H)，4.40(d，J＝13.3Hz，3H)；13C NMR(100.6MHz，CDCl3)δ137.18，135.60，135.52，128.50，128.45，128.37，127.93，127.81，127.69，103.02，73.49，71.41，70.78，70.73，69.50，69.45，67.78，67.66，67.61，53.39；HRMS(ESI)：m/z 653.1913[M+Na]+(calcd for C35H35O9PNa，653.1911)。
(6)化合物4-18，
4-18：31P NMR(162MHz，CDCl3)δ-1.88，1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.19-7.14(m，5H)，5.38(s，1H)，4.95-4.91(m，1H)，4.56，4.53(m，1H)，4.43-4.40(m，2H)，4.20-4.18(m，1H)，4.16(m，1H)，4.08-4.07(m，1H)，4.02-4.01(m，1H)，3.94-3.88(m，2H)，3.86-3.79(m，2H)，1.13(t，J＝7.2Hz，4H)，1.05(t，J＝7.2Hz，3H)，0.80(s，9H)，0.00(s，6H)；HRMS(ESI)：m/z553.1995[M+Na]+(calcd for C24H39O9PSiNa，553.1993)。
(7)化合物4-22，
4-22：31P NMR(162MHz，CDCl3)δ-1.94；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.27-7.09(m，15H)，5.39(s，1H)，4.94(dd，J＝10.4，6.2Hz，1H)，4.86(d，J＝8.5Hz，2H)，4.81(d，J＝8.2Hz，2H)，4.52(d，J＝11.7Hz，1H)，4.38(d，J＝11.8Hz，1H)，4.35(d，J＝11.4Hz，1H)，4.19(s，2H)，4.00(d，J＝15.1Hz，2H)，0.82(s，9H)，0.00(s，6H)；13C NMR(100.6MHz，CDCl3)δ137.26，135.37，135.33，128.61，128.56，128.51，128.36，127.81，127.312，102.78，73.65，72.89，72.79，72.73，71.55，71.31，71.26，69.63，69.56，69.50，67.58，67.54，60.82，25.80，18.26；HRMS(ESI)：m/z 677.2304[M+Na]+(calcd for C34H43O9PSiNa，677.2306)。
(8)化合物4-30，
4-30：31P NMR(162MHz，CDCl3)δ-1.87；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.25-7.14(m，15H)，5.37(d，J＝4.0Hz，1H)，4.65-4.52(m，10H)，4.38(m，1H)，4.26(s，2H)，4.14-4.09(m，2H)，3.98-3.94(m，4H)，1.19(t，J＝7.2Hz，6H)；HRMS(ESI)：m/z 621.2217[M+Na]+(calcd forC32H39O9PNa，621.2224)。
(9)化合物4-32，
4-32：31P NMR(162MHz，CDCl3)δ-1.94；1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ7.23-7.14(m，25H)，5.36(d，J＝4.3Hz，1H)，4.91(d，J＝7.6Hz，4H)，4.57-4.48(m，6H)，4.40(d，J＝11.9Hz，2H)，4.24(s，2H)，4.07(s，1H)，3.98(s，2H)；13C NMR(100.6MHz，CDCl3)δ137.69，135.92，135.85，128.60，128.53，128.51，128.37，127.98，127.89，127.73，127.60，85.34，80.59，80.55，74.24，74.17，71.93，71.02，70.73，69.92，69.39，69.34；HRMS(ESI)：m/z745.2537[M+Na]+(calcd for C42H43O9PNa，745.2537)。
(10)化合物4-34，
4-34：31P NMR(162MHz，CDCl3)δ-1.75；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.35-7.19(m，15H)，4.82-4.69(m，6H)，4.25(m，1H)，4.20(t，J＝8.0Hz，2H)，4.03-3.96(m，8H)，3.83(t，J＝9.6Hz，2H)，3.48(t，J＝9.2Hz，1H)，1.22-1.15(m，12H)；HRMS(ESI)：m/z 745.2510[M+Na]+(calcd for C35H48O12P2Na，745.2513)。
(11)化合物4-35，
4-35：31P NMR(162MHz，CDCl3)δ-1.77，-2.09；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.24(m，20H)，5.11-4.96(m，8H)，4.74-4.65(m，1H)，4.60(dd，J＝17.3Hz，9.0Hz，1H)，4.50(t，J＝4.2Hz，1H)，4.10-3.99(m，2H)，3.39(t，J＝10.2Hz，1H)，1.45(s，3H)，1.33(s，3H)，1.29(s，3H)，1.18(s，3H)；13C NMR(100.6MHz，CDCl3)δ136.10，136.06，136.02，135.98，135.75，135.67，135.58，128.57，128.51，128.46，128.38，128.03，127.92，127.86，113.11，110.87，80.03，79.99，79.74，79.68，76.62，75.44，75.37，74.15，74.10，69.70，69.65，69.47，69.42，69.20，69.15，27.84，26.91，25.90；HRMS(ESI)：m/z 803.2350[M+Na]+(calcdforC40H46O12P2Na，803.2357)。
(12)化合物4-37，
4-37：31P NMR(162MHz，DMSO)δ-0.60，-1.51；1H NMR(400MHz，DMSO)δ7.35(m，20H)，5.82-5.67(m，1H)，5.49(dd，J＝17.3Hz，4.9Hz，1H)，5.18-5.05(m，8H)，4.23(t，J＝6.5Hz，2H)，4.15(dd，J＝7.9Hz，2.2Hz，1H)，3.17(d，J＝4.7Hz，1H)；13C NMR(100.6MHz，DMSO)δ167.34，131.91，129.03，128.80，128.73，128.51，128.41，128.20，128.12，128.04，65.40，30.36，19.02，13.93；HRMS(ESI)：m/z 723.1732[M+Na]+(calcd for C34H38O12P2Na，723.1731)。
(13)化合物4-40，
4-40：31P NMR(162MHz，CDCl3)δ-2.24，-2.34；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.25-7.09(m，30H)，5.40(d，J＝4.4Hz，1H)，5.00-4.91(m，4H)，4.90-4.80(m，5H)，4.75(d，J＝10.7Hz，1H)，4.49(dd，J＝10.3，4.4Hz，3H)，4.46-4.41(m，1H)，4.39-4.32(m，2H)，4.24(d，J＝7.2Hz，1H)，4.04(d，J＝10.1Hz，2H)；13C NMR(100.6MHz，CDCl3)δ137.45，135.80，135.71，135.53，135.47，128.59，128.56，128.47，128.35，128.08，128.05，127.93，127.88，127.79，127.76，127.58，85.23，79.63，77.75，77.69，77.63，73.64，73.58，73.52，71.99，70.70，70.50，70.20，70.15，69.76，69.69，69.63，69.55，69.50，69.40，69.35，68.86；HRMS(ESI)：m/z 915.2670[M+Na]+(calcd for C49H50O12P2Na，915.2670)。
实施例12
采用下述反应通式，对于肌醇化合物进行磷酰化反应，利用酸性水解进行脱保护反应，制备化合物4-44、4-45、4-46、4-48、4-49、4-50、4-51、4-52、4-55和4-58。
磷酰化反应：将ROH溶于干燥的DMF中，然后加入NaH，等氢气放完后加入硫代磷酰氯，室温过夜，次日加水终止反应，用乙酸乙酯萃取，合并有机相，用饱和食盐水洗四次，无水硫酸镁干燥，柱层析分离。
酸性水解实验操作：将磷酸化后的产物溶于甲醇中，加入浓盐酸，室温或加热反应，反应完全后，旋干溶剂，柱层析分离。
合成的化合物及其表征如下：
(1)化合物4-44，
4-44：31P NMR(242MHz，CDCl3)δ67.31；1H NMR(600MHz，CDCl3)δ7.44-7.31(m，15H)，5.43(m，1H)，4.83-4.73(m，4H)，4.61(d，J＝7.2Hz，1H)，4.52(d，J＝8.0Hz，1H)，4.49-4.48(m，2H)，4.41(m，1H)，4.19-4.07(m，6H)，4.02(m，1H)，1.31-1.19(m，9H)；HRMS(ESI)：m/z651.2160[M+Na]+(calcdfor C33H41O8PSNa，651.2152)。
(2)化合物4-45，
4-45：31P NMR(121MHz，CDCl3)δ67.37；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.44-7.33(m，15H)，4.99-4.76(m，6H)，4.48(t，J＝13.2Hz，1H)，4.34(m，1H)，4.19-4.10(m，4H)，3.96(t，J＝12.4Hz，1H)，3.74(t，J＝12.0Hz，1H)，3.62-3.57(m，2H)，2.57(br s，2H)，1.36-1.24(m，6H)；13C NMR(75.5MHz，CDCl3)δ138.63，138.50，138.35，128.49，128.38，128.34，127.97，127.82，127.71，127.64，127.58，81.13，79.99，79.89，78.88，78.80，75.37，75.07，74.83，74.62，71.73，64.66，64.59，64.41，64.34，15.91，15.81，15.72；HRMS(ESI)：m/z625.1996[M+Na]+(calcd for C31H39O8PSNa，625.1995)。
(3)化合物4-46，
4-46：31P NMR(242MHz，CDCl3)δ66.97；1H NMR(600MHz，CDCl3)δ7.30(m，0H)，5.56(s，1H)，4.67-4.63(m，4H)，4.52-4.49(m，2H)，4.40(m，2H)，4.21-4.18(m，4H)，1.33(t，6H)；13C NMR(100.6MHz，CDCl3)δ137.19，128.21，127.64，102.94，77.32，77.00，76.68，73.65，71.33，70.88，70.84，67.92，67.72，67.68，64.45，64.39，15.74，15.66；HRMS(ESI)：m/z545.1366[M+Na]+(calcd for C25H31O8PSNa，545.1369)。
(4)化合物4-48，
4-48：31P NMR(162MHz，CDCl3)δ67.32；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.20-7.11(m，5H)，5.37(s，1H)，5.04(m，1H)，4.47(dd，J＝11.6Hz，60Hz，2H)，4.36(m，1H)，4.19-4.17(m，2H)，4.06-4.01(m，2H)，3.92-3.82(m，4H)，1.09(t，J＝6.8Hz，3H)，1.01(t，J＝6.8Hz，3H)，0.80(s，9H)，0.00(s，6H)；13CNMR(75.5MHz，CDCl3)δ137.42，128.35，127.80，127.35，102.95，73.82，73.01，72.95，71.46，71.31，71.25，67.76，67.70，64.76，64.70，64.63，61.14，25.90，18.38，15.89，15.79，15.68，-4.69，-4.73；HRMS(ESI)：m/z 569.1756[M+Na]+(calcdforC24H39O8PSSiNa，569.1765)。
(5)化合物4-49，
4-49：31P NMR(162MHz，CDCl3)δ67.02；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.25-7.19(m，15H)，5.41(d，J＝4.0Hz，1H)，4.80(d，J＝15.2Hz，1H)，5.04(m，1H)，4.68(d，J＝12.0Hz，2H)，4.54-4.51(m，5H)，4.25(m，2H)，4.16(m，1H)，4.01-3.95(m，6H)，1.17(t，J＝7.0Hz，6H)；13CNMR(75.5MHz，CDCl3)δ137.75，128.40，128.32，127.80，127.75，127.67，127.59，85.20，80.12，73.27，73.19，71.86，70.81，70.63，70.03，64.34，64.26，15.85，15.75；HRMS(ESI)：m/z637.1990[M+Na]+(calcd for C32H39O8PSNa，637.1995)。
(6)化合物4-50，
4-50：31P NMR(121MHz，CDCl3)δ68.47；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.45-7.28(m，15H)，4.96-4.73(m，6H)，4.16-3.91(m，6H)，3.84(t，J＝12.4Hz，2H)，3.61(d，J＝2.4Hz，1H)，3.58(d，J＝2.4Hz，1H)，2.33(br s，2H)，1.12(t，J＝9.6Hz，6H)；13C NMR(75.5MHz，CDCl3)δ138.35，128.44，128.38，127.80，127.67，80.40，80.37，78.55，75.09，74.36，71.94，64.38，64.31，15.70，15.59；HRMS(ESI)：m/z 625.1987[M+Na]+(calcd for C31H39O8PSNa，625.1995)。
(7)化合物4-51，
4-51：31P NMR(162MHz，CDCl3)δ67.23，67.16；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ5.48(s，1H)，5.17-5.14(m，2H)，4.90(d，J＝10.8Hz，1H)，4.40-4.39(m，3H)，4.11-4.08(m，12H)，1.31-1.25(m，18H)；13C NMR(100.6MHz，CDCl3)δ102.70，77.46，77.15，76.83，70.73，70.68，70.64，70.39，70.34，68.14，68.09，68.04，66.29，66.26，65.01，64.95，64.76，64.70，15.95，15.90，15.88，15.82；HRMS(ESI)：m/z 669.0556[M+Na]+(calcd for C19H37O12P3S3Na，669.0552)。
(8)化合物4-52，
4-52：31P NMR(121MHz，CDCl3)δ68.58，69.11；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ4.87-4.83(m，1H)，4.47(m，2H)，4.03-3.95(m，12H)，3.67-3.59(m，3H)，3.06(bs，3H)，1.14(t，18H)；13CNMR(75.5MHz，CDCl3)δ149.28，136.41，123.87，81.22，81.14，80.24，80.16，71.82，71.77，71.72，69.68，64.87，64.82，64.76，64.69，15.86，15.74，15.6；HRMS(ESI)：m/z 659.0717[M+Na]+(calcd forC18H39O12P3S3Na，659.0709)。
(9)化合物4-55，
4-55：31P NMR(162MHz，CDCl3)δ66.95，66.54；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.39-7.28(m，10H)，5.36(d，J＝4.8Hz，1H)，5.30(d，J＝10.8Hz，1H)，4.89(d，J＝15.2Hz，1H)，4.75(dd，J＝12.0Hz，36.8Hz，4H)，4.71(s，1H)，4.21-4.06(m，10H)，1.33-1.28(m，12H)；13C NMR(100.6MHz，CDCl3)δ137.52，128.25，127.61，85.19，79.91，79.86，77.32，77.00，76.68，73.05，72.99，71.79，71.63，71.59，70.21，64.65，64.59，64.35，64.29，15.28，15.75；HRMS(ESI)：m/z 699.1597[M+Na]+(calcd for C29H42O10P2S2Na，699.1587)。
(10)化合物4-58，
4-58：31P NMR(162MHz，CDCl3)δ66.91，66.75；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.30-7.20(m，5H)，5.50(d，J＝4Hz，1H)，4.87(d，J＝13.2Hz，2H)，4.72(d，J＝15.2Hz，1H)，4.61(s，2H)，4.56(d，J＝4Hz，1H)，4.46(s，2H)，4.14-3.94(m，13H)，1.30-1.20(m，18H)；13C NMR(75.5MHz，CDCl3)δ137.20，128.44，127.84，127.74，85.05，76.64，76.57，76.50，74.07，73.99，73.91，70.18，69.70，69.65，67.96，64.94，64.86，64.62，64.57，64.53，64.50，15.91，15.88，15.83，15.82，15.78，15.74；HRMS(ESI)：m/z 761.1175[M+Na]+(calcdforC26H45O12P3S3Na，761.1178)。
实施例13
本实施例用于说明化合物5-5(1，3，5-原甲酸酯基-4，6-二苄基-肌醇-2-二乙基甲烯基膦酸酯)的合成。
氮气保护，向250mL的两口瓶中加入180mL干燥的DMF，18g(100mmol)myo-肌醇，30mL(180mmol)原甲酸三乙酯，5.2g(26.3mmol)对甲苯磺酸，加热至110℃，28h后停止加热，冷却至室温后加入25mL饱和NaHCO3淬灭，溶液由茶黄色转变成黄黑色，减压蒸馏除去DMF，甲醇重结晶得到黄色固体5.83g，产率83％(Rf＝0.7，CH2Cl2∶MeOH＝6∶1)。1H NMR(300MHz，D2O)δ4.08-4.06(m，3H)，4.16-4.15(m，1H)，4.41-4.39(m，2H)，5.42(s，1H)；13C NMR(75.5MHz，D2O)δ102.13，73.82，69.28，66.74，59.56；HRMS(ESI)m/z 189.0407[M-H]-(calcdfor C7H9O6，189.0405)。
在50mL的两口瓶中加入0.53g(2.6mmol)5-1和0.38g(2.6mmol)碳酸钾，加入15mL干燥的DMF，氮气保护下加热，待温度升至105℃时逐滴加入0.3mL(2.6mmol)苄溴的8mL干燥的DMF溶液，20h后停止加热，溶液呈浅黄色，过滤除去碳酸钾，乙酸乙酯萃取，合并有机相，用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，柱层析分离(石油醚∶乙酸乙酯＝3∶1，1∶1)得浅黄的粘稠状液体500mg，产率41.2％。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.41-7.30(m，5H)，5.44(s，1H)，4.67(dd，J＝11.6Hz，16.8Hz，2H)，4.48-4.43(m，2H)，4.29(m，1H)，4.25(m，1H)，4.21(m，1H)，4.09(d，J＝11.6Hz，1H)，3.75(d，J＝10.0Hz，1H)，3.18(d，J＝12.0Hz，1H)；13C NMR(75.5MHz，CDCl3)δ135.76，128.82，128.75，128.01，102.61，74.64，74.08，72.96，72.11，67.76，67.16，60.53；HRMS(ESI)：m/z 303.0837[M+Na]+(calcd for C14H16O6Na，303.0839)。
氮气保护，将2.1g(6.8mmol)单苄基保护的化合物5-2溶于30mL干燥的DMF，加入0.22g LiH(22mmol)，室温搅拌1h，溶液呈黄色，随后逐滴加入1mL苄溴(6.7mmol)的DMF溶液，0.5h滴完，反应40h后，加水淬灭反应，乙酸乙酯萃取，有机相用饱和食盐水洗四次，无水硫酸镁干燥，柱层析分离(石油醚∶乙酸乙酯＝3∶1，1∶1)得固体1.3g，产率47％(Rf＝0.2，石油醚∶乙酸乙酯＝3∶1)；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.24-7.18(m，10H)，5.40(s，1H)，4.62-4.49(dd，J＝11.7Hz，13.5Hz，4H)，4.40-4.38(m，1H)，4.31-4.29(m，2H)，4.17-4.12(m，3H)；13CNMR(75.5MHz，CDCl3)δ137.55，128.50，127.93，127.70，103.38，73.81，73.00，71.68，67.82，61.40；HRMS(ESI)m/z 393.1303[M+Na]+(calcd for C21H22O6Na，393.1309)。
将87mg(0.3mmol)IBX溶于5mL DMSO中，搅拌下加入74mg(0.2mmol)5-3，室温反应20h，加水终止反应，用CH2Cl2萃取，有机相用饱和食盐水洗四次，无水硫酸镁干燥，柱层析分离(石油醚∶乙酸乙酯＝3∶1)得固体58mg，产率67％(Rf＝0.4，石油醚∶乙酸乙酯＝3∶1)。1HNMR(300MHz，CDCl3)δ7.22-7.18(m，10H)，5.58(s，1H)，4.58(m，1H)，4.54-4.55(m，4H)，4.48-4.52(m，3H)，4.37(m，1H)；13C NMR(75.5MHz，CDCl3)δ199.33，136.96，128.6，128.52，128.05，127.83，102.69，73.95，73.30，71.85，71.57，68.84；HRMS(ESI)m/z 391.1161[M+Na]+(calcd for C21H20O6Na，391.1152)。
氮气保护，-78℃下加入2mL(4mmol)LDA的干燥的THF溶液，然后滴加1.15g(4mmol)膦酸酯的THF溶液，溶液变黄，搅拌20min后，逐滴加入736mg(2mmol)5-4的THF溶液，继续搅拌，自然恢复至室温。24h后加水终止反应，乙酸乙酯萃取，无水硫酸镁干燥，柱层析分离(石油醚∶乙酸乙酯＝5∶1)得油状物0.854g，产率98％(Rf＝0.2，石油醚∶乙酸乙酯＝3∶1)。1HNMR(300MHz，CDCl3)δ7.19(m，10H)，5.96(s，1H)，5.58(m，1H)，4.78(d，J＝11.4Hz，1H)，4.66(d，J＝11.1Hz，1H)，4.54-4.46(m，3H)，4.35-4.33(m，3H)，4.04-3.99(m，2H)，3.69-3.62(m，2H)，1.24(m，3H)，0.86(m，3H)；31P NMR(121MHz，CDCl3)δ14.24；13C NMR(75.5MHz，CDCl3)δ137.86，137.61，128.32，128.18，127.78，127.63，127.49，117.46，115.63，103.57，75.98，75.74，75.36，75.12，71.84，71.26，69.20，69.15，69.93，61.92，61.97，61.85，61.80；HRMS(ESI)m/z 525.1646[M+Na]+(calcd for C26H31O8PNa，525.1649)。
实施例14
本实施例用于说明化合物5-9(1，3，5-三丁酰基-4，6-二苄基-肌醇-2-二乙基亚甲基膦酸酯)的合成。
将250mg(0.5mmol)5-5加入100mL乙醇中，然后加入320mg 5％Pd/C，通入氢气，加热至60℃，剧烈搅拌，20h后终止反应，加硅藻土抽滤，加入少量的二氯甲烷冲洗，旋蒸除去溶剂，乙酸乙酯萃取，无水硫酸镁干燥，柱层析分离(石油醚∶乙酸乙酯＝5∶2)得固体170mg，产率99％(Rf＝0.1，石油醚∶乙酸乙酯＝1∶1)。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ5.37(s，1H)，4.35(m，2H)，4.25-4.18(m，1H)，4.01-3.99(m，6H)，2.67-2.28(m，1H)，2.26(d，J＝6.0Hz，1H)，2.19(d，J＝6.0Hz，1H)，1.28(m，6H)；31P NMR(121MHz，CDCl3)31.45，30.71(9∶1)；13C NMR(75.5MHz，CDCl3)δ101.61，72.53，72.44，67.71，65.65，61.30，61.23，24.81，23.94，23.40，15.39，15.33；HRMS(ESI)m/z347.0964[M+Na]+(calcd for C12H21O8PNa，347.0866)。
氮气保护，将170mg(0.58mmol)5-6溶于10mL干燥的DMF中，然后加入80mg NaH，搅拌20min，随后加入0.17mL(1.45mmol)BnBr，搅拌过夜，加水终止反应，乙酸乙酯萃取，无水硫酸镁干燥，柱层析分离(石油醚∶乙酸乙酯＝1∶1)得固体204mg，产率81.6％(Rf＝0.1，石油醚∶乙酸乙酯＝2∶1)。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.20(m，10H)，5.50(s，1H)，4.69-4.59(dd，J＝11.7Hz，6.9Hz，4H)，4.50(m，1H)，4.28-4.27(m，4H)，4.16-4.08(m，4H)，2.87-2.80(m，1H)，2.30(d，1H，J＝6.0Hz)，2.24(d，1H，J＝6.0Hz)，1.29(m，6H)；31P NMR(121MHz，CDCl3)δ30.73。
将100.0mg(0.2mmol)5-7溶于5mL盐酸/甲醇(0.3mol/L)，加热至50℃，反应3h后终止反应，没有纯化。
将酸性水解的产物250mg(0.5mmol)5-8直接溶于10mL吡啶中，加入0.8mL(4.5mmol)丁酸酐，61mg(0.5mmol)DMAP，搅拌过夜，加水终止反应，先用0.5mol/L的盐酸洗，再用饱和NaHCO3洗，无水硫酸镁干燥，柱层析分离(石油醚∶乙酸乙酯＝2∶1，1∶1)得固体276mg，产率64％(Rf＝0.5，石油醚∶乙酸乙酯＝1∶1)。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.19-7.15(m，10H)，5.12-5.03(m，3H)，4.63-4.50(m，4H)，4.01-3.94(m，4H)，3.61-3.55(m，2H)，2.95(m，1H)，2.30-2.11(m，4H)，2.02-1.97(m，2H)，1.86(d，J＝6.0Hz，1H)，1.79(d，J＝6.0Hz，1H)，1.59-1.42(m，6H)，1.23-1.19(m，6H)，0.87-0.76(m，9H)；13C NMR(75.5MHz，CDCl3)δ172.32，172.02，137.92，128.26，127.58，127.43，77.28，73.89，72.15，71.31，71.25，61.95，61.88，36.14，35.97，32.57，32.54，22.33，20.88，18.11，16.44，16.39，13.70，13.63；31P NMR(121MHz，CDCl3)δ30.10；HRMS(ESI)m/z 727.3219[M+Na]+(calcd for C37H53O11PNa，727.3218)。
实施例15
本实施例用于说明化合物5-12(1，3，4，5，6-五丁酰基-肌醇-2-二乙基亚甲基膦酸酯)的合成。
将170mg(0.5mmol)5-5溶于10mL的无水甲醇中，加入38mg对甲苯磺酸，60℃加热6小时，冷却停止反应，旋干溶剂后，加入10mL无水吡啶，61mg DMAP，0.82mL丁酸酐，室温搅拌过夜，加水停止反应，乙酸乙酯萃取，0.5M盐酸，饱和碳酸氢钠，饱和食盐水依次洗涤，无水硫酸镁干燥，抽滤，旋干后柱层析分离(石油醚∶乙酸乙酯＝2∶1)得到油状物265mg，产率80％(Rf＝0.1，石油醚∶乙酸乙酯＝3∶1)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ5.27-5.21(m，2H)，5.11-5.01(m，3H)，4.02-3.95(m，4H)，3.03(m，1H)，2.64-2.10(m，10H)，1.98-1.92(m，2H)，1.58-1.46(m，10H)，1.23(t，J＝7.0Hz，6H)，0.86-0.81(m，15H)；31P NMR(162MHz，CDCl3)δ29.74；13C NMR(100.6MHz，CDCl3)δ172.09，171.94，171.89，77.48，77.16，76.84，70.52，69.05，68.96，68.91，61.81，61.74，35.83，35.72，35.69，33.39，33.36，18.14，18.06，17.94，16.31，16.25，13.49，13.43；HRMS(ESI)m/z 687.3122[M+Na]+(calcd forC31H53O13PNa，687.3116)。
实施例16
本实施例用于说明化合物5-17((±)-1，3，5-原甲酸酯基-2-叔丁基二甲基硅基-6-苄基-肌醇-4-二乙基甲烯基膦酸酯)的合成。
氮气保护，将7.5g(26.78mmol)5-2溶于300mL的DMF中，冰浴下加入4.56g(66.95mmol)咪唑，20min后滴加4.8g(32.1mmol)TBDMSCl的DMF溶液，3h后恢复室温，20h后加水淬灭，减压蒸馏除去溶剂，乙酸乙酯萃取，有机相合并后用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，柱层析分离(石油醚∶乙酸乙酯＝10∶1，5∶1)得油状物7.4g，产率70％(Rf＝0.7，石油醚∶乙酸乙酯＝3∶1)。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.40-7.26(m，5H)，5.49(s，1H)，4.66(m，2H)，4.45-4.40(m，2H)，4.27-4.26(m，2H)，4.14(m，2H)，0.95(s，9H)，0.15(s，6H)；13C NMR(75.5MHz，CDCl3)δ136.06，128.91，128.79，128.05，102.58，74.98，74.88，73.14，72.58，68.35，67.54，60.92，25.95，-4.57，-4.64；HRMS(ESI)：m/z 417.1705[M+Na]+(calcd forC20H30O6SiNa，417.1704)。
在干燥的圆底烧瓶中加入8.3g(21mmol)5-15，120mL干燥的DMSO，8.86g(31.6mmol)IBX，室温搅拌5小时后加水停止反应，二氯甲烷萃取，饱和食盐水洗涤，无水硫酸镁干燥，抽滤，旋干，柱层析分离(石油醚∶乙酸乙酯＝3∶1)得油状物7.62g，产率92％(Rf＝0.2，石油醚∶乙酸乙酯＝3∶1)。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.36-7.25(m，5H)，5.63(s，1H)，4.57(dd，J＝12.0Hz，13.2Hz，2H)，4.38(m，1H)，4.32(m，1H)，4.25(m，1H)，4.18(m，1H)，4.01(m，1H)，0.92(s，9H)，0.12(s，6H)；13C NMR(100.6MHz，CDCl3)δ199.74，136.40，128.68，128.43，127.83，102.89，81.99，76.65，72.77，71.81，70.63，65.96，25.73，18.25，-4.72，-4.83；HRMS(ESI)：m/z 393.1733[M+H]+(calcd forC20H29O6Si，393.1728)。
氮气保护，干冰/丙酮浴条件下，向两口瓶中加入2.48g(8.6mmol)磷试剂的干燥20mL THF溶液，然后加入5.3mL(2M)LDA的10mL THF溶液，继续搅拌20分钟后，滴加(2.25g，5.74mmol)5-16的20mL THF溶液，使其自动升温至室温，搅拌过夜，加水停止反应，二氯甲烷萃取，有机相用无水硫酸镁干燥，抽滤，旋干后柱层析分离(石油醚∶乙酸乙酯＝4∶1)得油状物2.32g，产率77％(Rf＝0.5，石油醚∶乙酸乙酯＝2∶1)。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.30-7.35(m，5H)，5.96(m，1H)，5.60(s，1H)，4.73(dd，2H)，3.86-4.34(m，9H)，1.33(t，3H)，1.14(t，3H)，0.94(s，9H)，0.14(s，6H)；31PNMR(121MHz，CDCl3)δ14.29，13.73；HRMS(ESI)：m/z549.2037[M+Na]+(calcd for C25H39O8SiNa，549.2044)。
实施例17
本实施例用于说明化合物5-19((±)-1，3，5-原甲酸酯基-2-叔丁基二甲基硅基-epi-肌醇-4-二乙基亚甲基膦酸酯)的合成。
向装有387mg 5-17的150mL无水乙醇溶液中，加入470mg 5％Pd/C，抽换气三次，使体系处于氢气环境中，加热到60℃，搅拌过夜，冷却停止反应，硅藻土过滤除去Pd/C，二氯甲烷洗涤，旋干溶剂，柱层析分离(石油醚∶乙酸乙酯＝3∶1)得固体90mg，产率28％(Rf＝0.05，石油醚∶乙酸乙酯＝3∶1)。5-18：31P NMR(162MHz，CDCl3)δ29.80；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ5.54(s，1H)，4.56(s，1H)，4.44(s，1H)，4.15-4.07(m，6H)，3.93(s，1H)，3.09(br s，1H)，2.36-2.27(m，1H)，1.88-1.78(m，1H)，1.36-1.30(m，6H)，0.92(s，9H)，0.12(s，6H)；13C NMR(100.6MHz，CDCl3)δ103.37，75.28，75.10，74.22，70.97，70.91，68.04，62.28，62.21，62.14，61.15，36.38，36.34，25.87，25.76，24.35，18.36，16.39，16.33，-4.64，-4.70；HRMS(ESI)：m/z 461.1732[M+Na]+(calcd forC18H35O8SiNa，461.1731)；无色晶体228mg，产率71％(Rf＝0.1，石油醚∶乙酸乙酯＝3∶1)。5-19：1H NMR(400MHz，CDCl3)δ5.43(s，1H)，5.01(br s，1H)，4.45(s，1H)，4.07-3.84(m，7H)，3.84(s，1H)，2.29-2.28(m，1H)，2.25-2.23(m，1H)，1.31-1.28(m，6H)，0.89(s，9H)，0.09(s，6H)；31P NMR(162MHz，CDCl3)δ31.47；13C NMR(100.6MHz，CDCl3)δ103.34，74.74，74.64，74.21，72.99，72.91，65.48，65.07，62.09，62.02，61.83，61.76，29.91，25.82，25.68，24.27，18.29，16.30，16.24，-4.74，-4.78；HRMS(ESI)：m/z 461.1736[M+Na]+(calcd forC18H35O8SiNa，461.1731)。
实施例18
本实施例用于说明化合物5-20((±)-1，3，5-原甲酸酯基-2-叔丁基二甲基硅基-6-苄基-肌醇-4-二乙基亚甲基膦酸酯)的合成。
氮气保护，90mg(0.21mmol)5-18溶于8mL干燥的DMF中，然后加入13mg(0.315mmol)NaH，搅拌20min，随后加入0.1mL(0.42mmol)BnBr，搅拌过夜，加水终止反应，乙酸乙酯萃取，无水硫酸镁干燥，柱层析分离(石油醚∶乙酸乙酯＝1∶1)得油状物110mg，产率99％(Rf＝0.1，石油醚∶乙酸乙酯＝1∶1)。5-20：1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.32-7.22(m，5H)，5.50(s，1H)，4.59(dd，J＝12Hz，42Hz，2H)，4.38(s，1H)，4.27(s，1H)，4.06-3.98(m，7H)，3.13(m，1H)，2.22(m，1H)，1.70(m，1H)，1.29-1.22(m，6H)，0.89(s，9H)，0.09(s，6H)；31P NMR(162MHz，CDCl3)δ30.75；13C NMR(100.6MHz，CDCl3)δ137.24，128.50，128.04，127.54，103.50，74.42，74.34，72.60，72.27，71.55，70.99，70.90，65.44，61.72，61.65，61.62，61.56，30.54，30.51，25.96，25.83，24.56，18.33，16.39，16.33，-4.69，-4.71.HRMS(ESI)：m/z 551.2209[M+Na]+(calcd for C25H41O8SiNa，551.2200)。
实施例19
本实施例用于说明化合物5-21((±)-1，3，5-原甲酸酯基-2-叔丁基二甲基硅基-6-苄基-epi-肌醇-4-二乙基亚甲基膦酸酯)的合成。
氮气保护，44mg(0.1mmol)5-19溶于5mL干燥的DMF中，然后加入6mg(0.15mmol)NaH，搅拌20min，随后加入0.03mL(0.2mmol)BnBr，搅拌过夜，加水终止反应，乙酸乙酯萃取，无水硫酸镁干燥，柱层析分离(石油醚∶乙酸乙酯＝1∶1)得油状物56mg，产率99％(Rf＝0.1，石油醚∶乙酸乙酯＝1∶1)。5-21：1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.30-7.26(m，5H)，5.42(s，1H)，4.55(dd，J＝12Hz，24Hz，2H)，4.2(s，1H)，4.09-4.04(m，6H)，3.95-3.90(m，2H)，2.33(m，1H)，2.27-2.22(m，2H)，1.27(s，6H)，0.88(s，9H)，0.08(s，6H)；31P NMR(162MHz，CDCl3)δ29.36；13C NMR(100.6MHz，CDCl3)δ137.18，128.55，128.08，127.53，103.56，75.09，74.97，72.95，72.22，69.65，69.57，61.86，61.79，61.7261.47，36.71，36.67，25.89，25.68，24.27，18.37，16.46，16.40，16.39，-4.62，-4.68.HRMS(ESI)：m/z 551.2202[M+Na]+(calcdforC25H41O8SiNa，551.2200)。
实施例20
本实施例用于说明化合物5-22((±)-1，2，3，5，6-五丁酰基-肌醇-4-二乙基亚甲基膦酸酯)的合成。
将93mg(0.21mmol)5-18溶于10mL的无水甲醇中，加入40mg(0.21mmol)对甲苯磺酸，60℃加热5小时，冷却停止反应，旋干溶剂后，加入5mL无水吡啶，26mg(0.21mmol)DMAP，0.35mL(2.1mmol)丁酸酐，室温搅拌过夜，加水停止反应，乙酸乙酯萃取，0.5M盐酸，饱和碳酸氢钠，饱和食盐水依次洗涤，无水硫酸镁干燥，抽滤，旋干后柱层析分离(石油醚∶乙酸乙酯＝3∶2)得油状物109mg，产率78％(Rf＝0.1，石油醚∶乙酸乙酯＝3∶2)。5-22：1H NMR(400MHz，CDCl3)δ5.56(s，1H)，5.36(m，1H)，5.15-5.05(m，2H)，4.96(m，1H)，4.05-3.98(m，4H)，2.67(m，1H)，2.35-2.13(m，10H)，1.92-1.73(m，2H)，1.67-1.50(m，10H)，1.26-1.21(m，6H)，0.97-0.81(m，15H)；31P NMR(162MHz，CDCl3)δ28.52；13C NMR(100.6MHz，CDCl3)δ172.53，172.49，172.31，172.08，171.81，71.17，71.13，70.89，69.16，69.11，68.33，68.27，61.90，61.84，61.70，61.63，35.96，35.90，35.83，35.69，35.61，35.38，35.33，24.40，22.97，18.57，18.10，18.04，17.92，16.31，16.27，13.61，13.51，13.45，13.42；HRMS(ESI)：m/z 687.3112[M+Na]+(calcd for C31H53O13Na，687.3116)。
实施例21
本实施例用于说明化合物5-23((±)-1，2，3，5，6-五丁酰基-epi-肌醇-4-二乙基亚甲基膦酸酯)的合成。
将160mg(0.365mmol)5-19溶于20mL的无水甲醇中，加入50mg(0.26mmol)对甲苯磺酸，60℃加热5小时，冷却停止反应，旋干溶剂后，加入8mL无水吡啶，45mg(0.365mmol)DMAP，0.6mL(3.65mmol)丁酸酐，室温搅拌过夜，加水停止反应，乙酸乙酯萃取，0.5M盐酸，饱和碳酸氢钠，饱和食盐水依次洗涤，无水硫酸镁干燥，抽滤，旋干后柱层析分离(石油醚∶乙酸乙酯＝3∶2)得油状物170mg，产率70％(Rf＝0.1，石油醚∶乙酸乙酯＝3∶2)。5-23：1H NMR(400MHz，CDCl3)δ5.46-4.98(m，5H)，4.04-3.96(m，4H)，2.92(m，1H)，2.29-2.13(m，11H)，1.99(m，1H)，1.60-1.54(m，10H)，1.26-1.21(m，6H)，0.94-0.83(m，15H)；31P NMR(162MHz，CDCl3)δ30.84；13C NMR(100.6MHz，CDCl3)δ172.14，171.99，171.85，68.94，66.77，61.72，61.66，61.62，61.55，35.97，35.91，35.78，35.64，33.88，18.22，18.02，17.99，16.32，16.26，13.59，13.51，13.45，13.40；HRMS(ESI)：m/z 687.3117[M+Na]+(calcd forC31H53O13Na，687.3116)。
实施例22
本实施例用于说明化合物5-27((±)-1，2，3，5，6-五丁酰基-epi-肌醇-4-二(乙酰氧亚甲基)亚甲基膦酸酯)的合成。
将105mg(0.173mmol)5-25溶于5mL干燥的乙腈中，旋干，重复三次，除去底物中的少量水，然后再溶于5mL干燥的乙腈中，加入0.15mL的二异丙基乙基胺，旋干溶剂，油泵抽干，然后溶于5mL干燥的乙腈，在氮气保护下转移到两口瓶中，加入0.43mL(4.3mmol)乙酰氧亚甲基溴，0.3mL二异丙基乙基胺，避光条件下室温搅拌40小时后，停止反应，旋干溶剂，柱层析分离(石油醚∶乙酸乙酯＝1∶1)得油状物75mg，产率57％(Rf＝0.4，石油醚∶乙酸乙酯＝1∶1)。5-27：1H NMR(400MHz，CDCl3)δ5.61-5.51(m，5H)，5.40(m，1H)，5.14(m，1H)，5.04-4.98(m，2H)，2.99(m，1H)，2.40-2.16(m，10H)，2.15-2.10(m，7H)，1.97(m，1H)，1.70-1.49(m，10H)，0.98-0.84(m，15H)；31P NMR(162MHz，CDCl3)δ31.98；13C NMR(100.6MHz，CDCl3)δ172.39，172.07，171.97，169.29，169.24，81.20，81.13，81.06，81.00，68.95，68.91，66.67，36.00，35.96，35.91，35.72，33.69，20.66，18.40，18.33，18.06，13.66，13.57，13.25，13.48；HRMS(ESI)：m/z 775.2908[M+Na]+(calcd for C33H53O17Na，775.2913)。
测试例1
本测试例使用MTT比色法测试实施例1-22得到的化合物对非小细胞肺癌细胞(NSCLC)生长的抑制。
1)、收集对数期细胞(A549人肺癌细胞，培养基为10％FBS DMEM(含1％PS))，调整细胞悬液浓度，每孔加入100μL，铺板，使待测细胞调密度至1000/孔(边缘孔用无菌PBS填充)。5％CO2，37℃孵育12小时。
2)、将化合物用DMSO统一稀释到1mg/mL，再用培养基进行稀释。喂给细胞含有化合物的培养基，各化合物在培养基内的终浓度为10μg/mL，阴性对照组为同样浓度的DMSO，阳性对照组为同样浓度的顺铂，每个药物设3个平行。
3)、5％CO2，37℃孵育72小时，倒置显微镜下观察。
4)、配制含有10％MTT的培养基(MTT浓度为5mg/mL。配制方法：称取MTT 0.5克，溶于100mL的磷酸缓冲液(PBS)或无酚红的培养基中，用0.22μm滤膜过滤以除去溶液里的细菌，4℃避光保存)。用PBS冲1遍后，将孔板内培养基去除，每孔加入100μL混匀的培养基，培养箱内放置4小时。
5)、将培养基去除，每孔加入200μL DMSO，置摇床上低速振荡3min，使结晶物充分溶解。在酶联免疫检测仪波长570nm处测量各孔的吸光值。
6)、根据测得的吸光值计算各化合物的抑制率，抑制率＝(DMSO对照组吸光度值-加入化合物组的吸光度值)/DMSO对照组吸光度值×100％，结果见表1。
表1
| 化合物编号 | 抑制率(％) |
| DMSO | 0.0 |
| 顺铂 | 62.5±0.8 |
| 3-18 | 43.3±2.5 |
| 3-22 | 41.5±5.3 |
| 3-23 | 17.2±10.4 |
| 3-16 | 40.4±1.3 |
| 3-27 | 24.7±5.3 |
| 3-24 | 14.4±4.9 |
| 3-17 | 46.5±3.4 |
| 3-31 | 76.5±0.7 |
| 3-36 | 46.0±1.2 |
| 3-37 | 45.0±0.8 |
| 4-4 | 20.7±3.2 |
| 4-6 | 58.2±4.0 |
| 4-8 | 20.6±1.6 |
| 4-10 | 16.0±2.7 |
| 4-13 | 35.6±2.4 |
| 4-18 | 32.4±1.0 |
| 4-22 | 57.7±0.7 |
| 4-30 | 20.7±3.6 |
| 4-32 | 23.1±1.2 |
| 4-34 | 50.9±1.5 |
| 4-35 | 35.3±2.6 |
| 4-37 | 30.1±2.3 |
| 4-40 | 16.4±1.8 |
| 4-44 | 10.5±2.0 |
| 4-45 | 34.2±0.8 |
| 4-46 | 14.7±1.7 |
| 4-48 | 13.1±5.4 |
| 4-49 | 18.0±5.9 |
| 4-50 | 46.7±2.2 |
| 4-51 | 23.1±2.4 |
| 4-52 | 11.6±1.3 |
| 4-55 | 21.3±2.0 |
| 4-58 | 13.5±2.5 |
| 5-5 | 34.8±1.1 |
| 5-9 | 20.9±5.0 |
| 5-12 | 35.4±1.7 |
| 5-17 | 48.3±2.2 |
| 5-19 | 11.2±3.6 |
| 5-20 | 44.6±1.4 |
| 5-21 | 38.1±3.2 |
| 5-22 | 20.5±4.0 |
| 5-23 | 24.1±5.7 |
| 5-27 | 14.0±3.6 |
由表1可以看出，本发明的化合物对非小细胞肺癌细胞均具有较高的抑制活性。
测试例2
对部分高抑制率的化合物进行浓度梯度实验，求取IC50值
1)、收集对数期细胞，调整细胞悬液浓度，每孔加入100μL，铺板，使待测细胞调密度至1000/孔(边缘孔用无菌PBS填充)。5％CO2，37℃孵育12小时。
2)、10μL化合物加990μL培养基混匀，取500μL混匀液体加500μL培养基混匀，重复此步骤，共设8个浓度梯度，以2倍梯度稀释，设3个平行。
3)、将板内培养基去除，各孔先补加100μL培养基，将稀释好的培养基依次加到各孔中，化合物在培养基内的终浓度依次为0.3906、0.78125、1.5635、3.125、6.25、12.50、25.00、50.00μg/mL。对照组为同样稀释梯度的DMSO。
4)、5％CO2，37℃孵育72小时，倒置显微镜下观察。
5)、配制含有10％MTT的培养基。用PBS冲1遍后，将孔板内培养基去除，每孔加入100μL混匀的培养基，培养箱内放置4小时。
6)、将培养基去除，每孔加入200μL DMSO，置摇床上低速振荡3min，使结晶物充分溶解。在酶联免疫检测仪波长570nm处测量各孔的吸光值。
7)、根据得到的吸光度值计算每种化合物在各个浓度下的抑制率(抑制率＝(DMSO对照组吸光度值-加入化合物组的吸光度值)/DMSO对照组吸光度值×100％)，并根据抑制率对浓度作图，通过拟合得到IC50值，结果见表2。
表2
| 化合物编号 | IC50(μM) |
| 顺铂 | 7.0±2.7 |
| 3-18 | 16.6±0.2 |
| 3-22 | 12.3±0.6 |
| 3-16 | 22.8+2.0 |
| 3-17 | 14.0±1.0 |
| 3-31 | 6.6±0.1 |
| 3-36 | 16.4±1.0 |
| 3-37 | 11.9±1.5 |
| 4-6 | 6.3±0.5 |
| 4-22 | 12.5+1.2 |
| 4-34 | 11.1±1.1 |
| 4-50 | 15.4±0.2 |
| 5-17 | 18.9±1.5 |
| 5-20 | 21.7±1.1 |
由表2可以看出，本发明的化合物具有较低的IC50值，有些甚至具有与顺铂相当的IC50值。说明本发明的化合物具有良好的细胞穿透性和磷酯酶稳定性，可用于抗肿瘤药物的开发。
Claims (2)
1.一种磷酸肌醇类化合物，其特征在于，该磷酸肌醇类化合物具有如式3-31所示的结构，
2.权利要求1所述的化合物在制备抗肿瘤药物中的应用。
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