CN103360296A - 高光学活性脯氨酰胺的新合成方法 - Google Patents

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金浩
王玉祥
王川民
李民权
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JIANGSU DUCHENG PHARMACEUTICALS CO., LTD.
Lianyungang Duxiang Chemical Co., Ltd.
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LIANYUNGANG DUXIANG CHEMICAL Co Ltd
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Abstract

本发明涉及一种具有工业化前景的高光学手性脯氨酰胺的合成方法，在合成过程中不发生消旋作用，整个合成过程只有三步操作反应：第一步、由脯氨酸甲酯与氯甲酸苄酯在碱性条件下生成N-苄氧羰基脯氨酸甲酯；第二步、由N-苄氧羰基脯氨酸甲酯在质子性溶剂中与氨发生交换生成N-苄氧羰基脯氨酰胺；第三步、N-苄氧羰基脯氨酰胺在质子性溶剂中氧化氢化脱保护基得手性脯氨酰胺。与现有技术相比，本发明所述的制备方法具有成本低、收率高、易实现工业化操作等优点。

Description

高光学活性脯氨酰胺的新合成方法
技术领域
本发明涉及一种有机化合物的合成方法，特别是一种具有工业化前景的高光学手性脯氨酰胺的合成方法，属于有机化学领域。
背景技术
手性脯氨酰胺是一种重要的光学活性吡咯衍生物。作为多肽化合物的端基部分具有广泛的应用。同时也作为手性中间体合成某些手性药物例如：L-脯氨酰胺是合成维他列汀(Vildagliptin)的重要原料；D-脯氨酰胺是合成瑞莫比利(Remoxipride)的重要原料。另一种广泛用途是脯氨酰胺在药物合成中往往作为手性化合物的拆分剂和手性合成的诱导剂。
目前获得手性脯氨酰胺的方法主要有以下几种：
1.利用氯化亚砜和乙醇进行酯化后再氨酯交换得到手性脯氨酰胺：
其中氯化亚砜和乙醇可以用氯化氢与甲醇取代。
2.利用离子交换树脂进行酯化反应后再氨酯交换得到手性脯氨酰胺：
Figure BDA0000150902880000012
这二条工艺路线路线较短，操作也简单，易于控制。但是所得产物的手性纯度有所降低。主要是在碱性条件下进行氨酯交换反应时有部分产物发生消旋作用。从而影响了产品的手性纯度。同时在反应过程中易发生多聚现象。反应产物复杂，这也在一定程度上影响了反应的收率。
3.利用氯甲酸苄酯保护氨基后再用氯甲酸乙酯活化羧基，再氨交换，催化加氢脱保护基得手性脯氨酰胺(化工进展2005，24(8)，897-900)：
Figure BDA0000150902880000013
这条工艺路线较长，用到的试剂比较多。但是收率较高，副反应较少。主要存在的问题是第一步在碱性条件下进行时会存在部分消旋现象，影响最终产品的品质。
发明内容
本发明针对现有技术中手性脯氨酰胺合成方法中存在的问题提供一种以较低成本、高收率、易实现工业化操作的高手性脯氨酰胺的合成方法，在合成过程中不发生消旋作用，整个合成过程只有三步操作反应。
实现本发明的技术解决方案为：一种高光学手性脯氨酰胺的合成方法，具体包括以下步骤：
第一步、由脯氨酸甲酯与氯甲酸苄酯在碱性条件下生成N-苄氧羰基脯氨酸甲酯；
第二步、由N-苄氧羰基脯氨酸甲酯在质子性溶剂中与氨发生交换生成N-苄氧羰基脯氨酰胺；
第三步、N-苄氧羰基脯氨酰胺在质子性溶剂中氧化氢化脱保护基得手性脯氨酰胺。
第一步所述的脯氨酸甲酯与氯甲酸苄酯的摩尔比为1∶1-1∶2，所述的pH值为7-11，反应温度为-10-60度，反应时间为2-5h。
第二步所述的质子性溶剂为水、甲醇、乙醇、丙醇、2-丙醇或其混和溶剂，反应温度为10-100度，反应压力为1-5公斤压力，反应时间为1-5h。
第三步所述的质子性溶剂为水、甲醇、乙醇、丙醇、2-丙醇或其混和溶剂，催化剂为1％-10％的钯碳催化剂，反应压力为1-10公斤压力，所述的反应温度为10-60度，反应时间为1-6h。
与现有技术相比，本发明所述的制备方法具有成本低、收率高、易实现工业化操作等优点。
具体实施方式
通过下述实施例将有助于理解本发明，但不能限制本发明的内容。实施例中所用的D-脯氨酸甲酯的合成方法可以参考Ber.，1926，59，1998。
实施例1
N-苄氧羰基-D-脯氨酸甲酯的合成
将D-脯氨酸甲酯330g投入2.4L水中，冰水浴冷却，同时分别滴加氯甲酸苄酯500g和10％的氢氧化钠水溶液，控制反应体系内温度在5至15度。pH值在8±0.5。滴完后继续反应3个小时。直至反应完全。有机相用二氯甲烷500mL萃取2次。合并有机相。无水硫酸钠干燥。除去溶剂得淡黄色油状液体。
N-苄氧羰基-D-脯氨酰胺的合成
将上一步得到的N-苄氧羰基-D-脯氨酸甲酯溶于2000mL甲醇中，用冰水浴冷却至0度。通入氨气，并保持1.5-2公斤压力。反应5小时，升温至50度，反应2小时。反应结束后，冷却至0度，排空过量的氨气。升温到蒸馏温度蒸出500mL甲醇。反应液用500mL0.5N的盐酸洗涤1次。500mL水洗2次。蒸除溶剂后加入1000mL石油醚。重结晶得白色晶体。
D-脯氨酰胺的合成
将上一步得到的N-苄氧羰基-D-脯氨酰胺溶于2000L甲醇中，加入2g5％的Pd/C催化剂，通入氢气并保持体系0.5公斤压力，在30-35度下反应2小时，反应结束后，过滤除去催化剂。滤液浓缩后，残留物用正己烷重结晶，过滤，干燥得D-脯氨酰胺白色晶体。总收率78％，mp.100-101℃，[α]20 D＝+106.8°(c＝0.9，乙醇)。
实施例2
N-苄氧羰基-D-脯氨酸甲酯的合成
将D-脯氨酸甲酯330g投入2.4L水中，冰水浴冷却，同时分别滴加氯甲酸苄酯654g和10％的氢氧化钠水溶液，控制反应体系内温度在30-45度。pH值在9±0.5。滴完后继续反应3个小时。直至反应完全。有机相用二氯甲烷500mL萃取2次。合并有机相。无水硫酸钠干燥。除去溶剂得黄色油状液体。
N-苄氧羰基-D-脯氨酰胺的合成
将上一步得到的N-苄氧羰基-D-脯氨酸甲酯溶于2000mL乙醇中，用冰水浴冷却至0度。通入氨气，并保持3-4公斤压力。反应5小时，升温至65度，反应2小时。反应结束后，冷却至0度，排空过量的氨气。升温到蒸馏温度蒸出500mL乙醇。反应液用500mL0.5N的盐酸洗涤1次。500mL水洗2次。蒸除溶剂后加入1000mL石油醚。重结晶得白色晶体。
D-脯氨酰胺的合成
将上一步得到的N-苄氧羰基-D-脯氨酰胺溶于2000L乙醇中，加入0.5g10％的Pd/C催化剂，通入氢气并保持体系0.5公斤压力，在30-35度下反应2小时，反应结束后，过滤除去催化剂。滤液浓缩后，残留物用正己烷重结晶，过滤，干燥得D-脯氨酰胺白色晶体。总收率51％，mp.100-101℃，[α]20 D＝+106.8°(c＝0.9，乙醇)。
实施例3
N-苄氧羰基-D-脯氨酸甲酯的合成
将D-脯氨酸甲酯330g投入2.4L水中，冰水浴冷却，同时分别滴加氯甲酸苄酯741g和10％的氢氧化钠水溶液，控制反应体系内温度在-10-0度。pH值在10±0.5。滴完后继续反应3个小时。直至反应完全。有机相用二氯甲烷500mL萃取2次。合并有机相。无水硫酸钠干燥。除去溶剂得淡黄色油状液体。
N-苄氧羰基-D-脯氨酰胺的合成
将上一步得到的N-苄氧羰基-D-脯氨酸甲酯溶于2000mL异丙醇中，用冰水浴冷却至0度。通入氨气，并保持4-5公斤压力。反应2小时，升温至80度，反应2小时。反应结束后，冷却至0度，排空过量的氨气。升温到蒸馏温度蒸出500mL异丙醇。反应液用500mL0.5N的盐酸洗涤1次。500mL水洗2次。蒸除溶剂后加入1000mL石油醚。重结晶得白色晶体。
D-脯氨酰胺的合成
将上一步得到的N-苄氧羰基-D-脯氨酰胺溶于2000L异丙醇中，加入5g1％的Pd/C催化剂，通入氢气并保持体系10公斤压力，在30-35度下反应2小时，反应结束后，过滤除去催化剂。滤液浓缩后，残留物用正己烷重结晶，过滤，干燥得D-脯氨酰胺白色晶体。总收率42％，mp.100.3-101.5℃，[α]20 D＝+105.4°(c＝0.9，乙醇)。
实施例4
N-苄氧羰基-D-脯氨酸甲酯的合成
将D-脯氨酸甲酯330g投入2.4L水中，冰水浴冷却，同时分别滴加氯甲酸苄酯872g和10％的氢氧化钠水溶液，控制反应体系内温度在45-60度。pH值在8±0.5。滴完后继续反应3个小时。直至反应完全。有机相用二氯甲烷500mL萃取2次。合并有机相。无水硫酸钠干燥。除去溶剂得淡黄色油状液体。
N-苄氧羰基-D-脯氨酰胺的合成
将上一步得到的N-苄氧羰基-D-脯氨酸甲酯溶于2000mL1-丙醇中，用冰水浴冷却至0度。通入氨气，并保持1.5-2公斤压力。反应5小时，升温至50度，反应2小时。反应结束后，冷却至0度，排空过量的氨气。升温到蒸馏温度蒸出500mL1-丙醇。反应液用500mL0.5N的盐酸洗涤1次。500mL水洗2次。蒸除溶剂后加入1000mL石油醚。重结晶得白色晶体。
D-脯氨酰胺的合成
将上一步得到的N-苄氧羰基-D-脯氨酰胺溶于2000L1-丙醇中，加入2g5％的Pd/C催化剂，通入氢气并保持体系8公斤压力，在30-35度下反应2小时，反应结束后，过滤除去催化剂。滤液浓缩后，残留物用正己烷重结晶，过滤，干燥得D-脯氨酰胺白色晶体。总收率28％，mp.99.8-100.4℃，[α]20 D＝+105.1°(c＝0.9，乙醇)。

Claims (4)

1.一种高光学活性脯氨酰胺的新合成方法，其特征在于所述方法包括以下步骤：
第一步、由脯氨酸甲酯与氯甲酸苄酯在碱性条件下生成N-苄氧羰基脯氨酸甲酯；
第二步、由N-苄氧羰基脯氨酸甲酯在质子性溶剂中与氨发生交换生成N-苄氧羰基脯氨酰胺；
第三步、N-苄氧羰基脯氨酰胺在质子性溶剂中氧化氢化脱保护基得手性脯氨酰胺。
2.根据权利要求1所述的高光学活性脯氨酰胺的新合成方法，其特征在于第一步中所述的脯氨酸甲酯与氯甲酸苄酯的摩尔比为1：1-1：2，所述的pH值为7-11，反应温度为-10-60度，反应时间为2-5h。
3.根据权利要求1所述的高光学活性脯氨酰胺的新合成方法，其特征在于第二步中所述的质子性溶剂为水、甲醇、乙醇、丙醇、2-丙醇或其混和溶剂，反应温度为10-100度，反应压力为1-5公斤压力，反应时间为1-5h。
4.根据权利要求1所述的高光学活性脯氨酰胺的新合成方法，其特征在于第三步中所述的质子性溶剂为水、甲醇、乙醇、丙醇、2-丙醇或其混和溶剂，所述的催化剂为1%-10%的钯碳催化剂，所述的反应压力为1-10公斤压力，所述的反应温度为10-60度，反应时间为1-6h。
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