CN103351285A - 菧类化合物及其在制备骨质疏松症及高脂血症药物中应用 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了菧类化合物及其在制备骨质疏松症和/或高脂血症药物中应用。菧类化合物的结构通式为。细胞水平药效试验数据表明,树豆菧H(R为H,X为Cl)能够促进SD大鼠BMSCs的增殖和成骨分化。ob/ob肥胖小鼠连续21天口服树豆菧H(20mg/kg/d):(1)对体重没有明显影响;(2)小鼠的骨密度显著增加,血清ALP和TRACP水平显著降低,血钙浓度提高;(3)小鼠血清中TC、TG和LDL-C水平显著降低。说明树豆菧H对肥胖和高血糖所致骨质疏松的治疗有积极意义,在改善肥胖小鼠的脂代谢方面有明确的疗效。树豆菧H对肥胖和高血糖致骨质疏松有明确的治疗效果,同时能够改善血脂代谢,在一定程度上可以避免高脂血症——糖尿病——糖尿病慢性并发症——骨质疏松的疾病转变。
Description
技术领域
本发明涉及一类有机化合物及其应用,特别是涉及一种菧类化合物在制备治疗骨质疏松症和/或高脂血症药物以及有益于骨质疏松症和/或高脂血症人群的保健食品中的应用。
背景技术
骨质疏松症是一种常见病,主要累及中老年人。随着老龄化社会的到来,骨质疏松症已成为威胁中老年人健康、严重影响其生活质量的一个不容忽视的公共健康问题。骨质疏松症(osteoporosis)是一种代谢性骨疾病,可分为原发性和继发性两类,其中的原发性骨质疏松症占骨质疏松症的90%,又可分为2种亚型,其中的I型称绝经后骨质疏松症,Ⅱ型为老年性骨质疏松症。继发性骨质疏松症可继发于其他疾病或由药物引起。
骨质疏松症的特点是骨量减少、骨组织微细结构受损和脆性骨折的风险增加。骨质疏松症的发病因素复杂,内分泌疾病、代谢疾病及炎症疾病均有引发骨质疏松症的可能性。骨质疏松症的出现是影响骨转换、骨量和骨骼几何结构以及跌倒风险的遗传和环境因素相互作用的结果,也可以是各种影响到骨转换的遗传、内分泌、代谢和炎症疾病的并发症。
骨质疏松症的防治药物通常使用包括钙剂和促进钙吸收的维生素D,以及抑制骨吸收的降钙素类药、双磷酸盐类药,促进骨形成的甲状旁腺激素药,阻止骨丢失的雌激素或选择性雌激素受体调节剂类药等。这些药物的疗效有限,存在一定的安全性问题。
树豆[Cajanus cajan(L.)Mills.]是豆科多年生木本食用豆类作物,英文俗称Pigeonpea,又名木豆、鸽子豆、柳豆、花豆等,原产于印度等南亚国家,适于热带、亚热带地区栽培,现分布于亚洲、非洲、美洲的许多国家;在中国云南、海南、广东及东南沿海多个省区均有栽培或野生分布。树豆作为一种农业作物,其果实可食用,枝叶作为饲料。树豆叶(即木豆叶)中的化学成分,主要是菧类化合物与黄酮、异黄酮类化合物(参考文献:Bhanumati S,et al.Phytochemistry,1978,18(2):365-366;Cooksey CJ,et al.Phytochemistry,1982,21(12):2935-2938;Dahiya JS,et al.Phytochemistry,1984,23(4):871-873;陈迪华,等.中草药1985,16(10):2-7;Kong Y,et al.Food Chemistry,2010,121(4):1150-1155;Zhang NL,et al.ZNaturforsch,2012,67b:1314-1318)。木豆叶及其提取物的医药运用已有研究报道。例如,木豆叶外敷对烧伤和创伤引起的感染创面的抗菌消炎和愈合有效;木豆叶菧类提取物对高脂模型小鼠具有降血脂和降低肝脏胆固醇作用(参考文献:袁浩,等.中西医结合杂志1984,4(6):352-353;骆庆峰,等.药学学报2008,43(2):145-149);含木豆叶总黄酮提取物的药物可用于股骨头坏死(参考文献:袁捷,等.中药新药与临床药理2005,16(3):185-188;罗文正等.中国药师2009,12(7):857-859)。有报道木豆叶菧类提取物(主要含木豆素A、木豆素、木豆素C)对去卵巢的雌性大鼠因雌激素水平降低引起的骨丢失可产生抑制作用(参考文献:郑元元,等.药学学报2007,42(5):562-565)。迄今没有针对本发明结构通式所示化合物特别是树豆菧H开展的研究报道。
发明内容
本发明的目的在于提供一种新型菧类化合物,特别是树豆菧H。
本发明的另一目的在于提供上述菧类化合物,特别是树豆菧H在制备治疗骨质疏松症药物或制备有益于骨质疏松症人群的保健食品中的应用。
本发明的另一个目的在于提供上述菧类化合物,特别是树豆菧H在制备治疗高脂血症药物或制备有益于高脂血症人群的保健食品中的应用。
本发明所采取的技术方案是:
菧类化合物,其结构通式如下:
作为本发明的进一步改进,上述菧类化合物具体为:
该化合物命名为树豆菧H(cajanstilbene H),简称CSH。
骨髓间充质干细胞(BMSCs)是一种多能干细胞,能够分化成成骨细胞,能够反映测试药物对骨质疏松症的治疗效果。本发明选用SD大鼠的BMSCs作为测试骨质疏松药效的细胞模型。细胞水平药效试验数据表明,树豆菧H(CSH)能够促进SD大鼠BMSCs的增殖和成骨分化。
结合ob/ob肥胖型高血糖小鼠病程的变化,本发明选用三月龄的ob/ob小鼠作为肥胖骨质疏松症动物模型,同时以同期出生的杂合子ob小鼠随行对照,确认ob/ob模型动物确实存在病变。在实验中ob/ob小鼠与同龄ob小鼠比较,表现为:(1)血钙浓度基本一致、血清ALP水平显著偏高、血清TRACP水平显著偏高、骨密度显著偏低,说明ob/ob小鼠骨代谢异常,存在明显的骨流失;(2)血清TG、TC和LDL-C水平显著偏高,说明ob/ob小鼠存在明显的脂代谢异常。ob/ob小鼠体内药效试验数据表明,连续21天口服树豆菧H(20mg/kg/d):(1)对ob/ob肥胖小鼠体重没有明显影响;(2)可以显著增加ob/ob小鼠的骨密度,显著降低血清ALP水平和TRACP水平,提高血钙浓度,提示树豆菧H对肥胖和高血糖所致骨质疏松的治疗有积极意义;(3)可以显著降低ob/ob小鼠血清中TC、TG和LDL-C水平,说明树豆菧H在改善肥胖小鼠的脂代谢方面有明确的疗效。因此,树豆菧H对肥胖和高血糖致骨质疏松有明确的治疗效果,同时能够改善血脂代谢,在一定程度上又能够避免肥胖——糖尿病——糖尿病慢性并发症——骨质疏松的疾病转变。
附图说明
图1,树豆菧H对BMSCs细胞成骨分化的影响(×100)(茜素红染色法)。
具体实施方式
下面结合实施例、实验及实验数据,进一步说明本发明。
树豆菧H的分离纯化与结构表征
(一)仪器与材料
紫外吸收光谱用TU-1901紫外光谱仪(北京普析通用)记录;红外光谱用Bruker Equinox55FTIR/FTNIR仪测定;1H-和13C-核磁共振谱包括二维谱用Bruker DRX-400仪器测定,TMS作为内标;ESI质谱数据经MDS SCIEX API2000LC/MS/MS仪检测,常规机高分辨EI质谱数据用DSQ及MAT95XP质谱仪测得;元素分析通过DX-600IC和Vario元素分析仪完成。柱层析硅胶(200-300目)是青岛海洋化工产品,反相硅胶(ODS-AP,40-60μm)为日本DAISO公司产品,葡聚糖凝胶Sephadex LH-20系瑞典GE Healthcare产品
(二)分离纯化与结构表征
1)取干燥树豆叶100kg,切碎,加体积分数为0.95的乙醇回流提取3次,每次2h,合并提取液,减压回收乙醇至无醇味,加氯仿萃取6次,合并氯仿液,减压蒸馏除尽氯仿,即得到树豆叶氯仿提取物;
2)取氯仿提取物410g进行硅胶柱层析:
先用用石油醚-氯仿(50:50to10:90,v/v)、石油醚-丙酮(100:0to80:20)洗脱获得五个馏分(A-E),从石油醚-氯仿(50:50)洗脱得到的馏分A,再上硅胶柱层析并以石油醚-丙酮(98:2)洗脱,获得单体化合物1(600mg)和6(10g);
从石油醚-氯仿(30:70)洗脱得到的馏分B,用氯仿—石油醚重结晶,的化合物3(1.8g);
从石油醚-氯仿(10:90)洗脱得到的馏分C,经正己烷—二氯甲烷重结晶的化合物4(680mg);
从石油醚-丙酮(90:10)洗脱得到的馏分D,再经硅胶柱层析,从石油醚-醋酸乙酯(95:5to85:15)洗脱物得到5个馏分(D1-D5),从石油醚-醋酸乙酯(90:10)洗脱得到的馏分D2,经硅胶和Sephadex LH-20柱层析,分别用石油醚-醋酸乙酯(93:7)和甲醇洗脱,分别得到化合物5(1.1g)和化合物2(600mg)纯品。
化合物2为白色粉末,高分辨质谱(HR-EIMS)给出含氯元素的分子式测定值386.1627,对应的分子式为C23H27O3Cl;C23H27O3Cl的计算值为386.1643。MS显示了一系列(质荷比+2)/(质荷比)相当于1/3的含氯碎片相对丰度比为特征:388(32.22)/386(100.00);373(21.50)/371(64.99);357(1.39)/355(4.09);333(3.39)/331(10.17);以及320(3.60)/318(10.61)。氯元素的存在经元素分析进一步证实:C 71.18%,H 6.92%,Cl 7.29%。
化合物2的核磁共振数据如表1,显示有化合物longstylin A单元的存在。与longstylin A相比,化合物2的C-4、C-6碳核化学位移值偏移至δ118.3和103.0,而不是longstylin A中的δ115.0和107.1;同时对应于longstylin A的5-OH的1个质子的化学位移值(δ5.29,1H,s)消失,代之以一个三碳脂肪烃片段。说明化合物2是longstylin A的5-O-取代衍生物(参考文献:Duker-Eshun G,et al.Phytother Res 2004;18:128–130;陈迪华,等.中草药1985;16:434–439)。化合物2分子中5-O-三碳脂肪烃取代基的核磁共振碳谱数据出现在δC68.9(CH2)、70.0(CH)和45.8(CH2),13C-1H COSY谱指出这三个碳分别与δH4.14(2H,m)、4.21(1H,m)和3.75(2H,m)的质子信号相关联,表明其为1-氯-2,3-丙二醇片段。结合异核相关谱(HMBC谱)指认的关系(表1),化合物2的结构鉴定为5-O-(3-氯-2-羟基丙基)-木豆素A[英文名5-O-(3-chlorine-2-hydroxylpropanyl)-longstylin A],是一个新化合物,而且是首个从树豆叶中发现的含卤素(halogen)的菧类化合物,命名为树豆菧H(cajanstilbene H),代号为CSH,其结构表征数据如下:
性状:白色粉末;
元素分析:C 71.18%,H 6.92%,N<0.3%,Cl 7.29%;
紫外表征数据:UV(MeOH)λmax(logε)211(2.12),236(1.10),317(2.09)nm;
红外表征数据:IR(KBr)νmax3401,3025,2917,1600,1575,1450,1417,1168,1118,956cm-1;
质谱表征数据:ESIMS m/z409.5[M+Na]+;EIMS m/z388(32.22),386(100.00),373(21.50),371(64.99),357(1.39),355(4.09),333(3.39),331(10.17),320(3.60),318(10.61),295(4.16),293(22.04),279(13.35),277(36.82);HREIMS m/z 386.1627(calcd for C23H27O3Cl,386.1643);
1H-和13C-NMR数据列于表1:
表1 化合物2的NMR数据(溶剂为CDCl3)
此外,经过波谱综合分析,化合物1的化学结构鉴定鉴定为树豆内酯A(英文名cajanolactone A),其结构表征数据已收载于中国发明专利ZL200810199012.6;化合物3-5的化学结构分别鉴定为longistylin A(3)、longistylin C(4)(参考文献:Duker-Eshun G,et al.Phytother Res2004;18:128–130;陈迪华,等.中草药1985;16:434–439),naringenin-4′,7-dimethyl ether(5)(参考文献:林励,等.中国药科大学学报1999;30:21–23)和pinostrobin(6)(参考文献:陈迪华,等.中草药1985;16:434–439)。
树豆菧H(CSH)的抗骨质疏松作用
实验一、CSH促进大鼠骨髓间充质干细胞增殖和成骨分化
(一)实验方法
1、细胞及培养:SD大鼠骨髓间充质干细胞(BMSCs),购自中山大学。细胞生长于含10%胎牛血清的低糖DMEM培养基,在37℃、5%CO2、95%湿度的培养箱培养,按常规实验方法进行细胞传代,细胞冻存和复苏。在光学显微镜下观察细胞形态并拍照。
2、待测药物:CSH经HPLC检测,纯度>99%(面积归一化法)。
3、CSH对SD大鼠BMSCs增殖的影响
a)取处于对数生长期的SD大鼠BMSCs,用0.25%胰蛋白酶消化后以完全培养基吹打,配成5×104个/mL的单细胞悬液;
b)以每孔100μL体积将细胞接种于96孔板,置37℃,5%CO2、95%湿度的培养箱培养,待细胞生长至70%融合后弃去培养基,重新加入含有不同浓度CSH的新鲜培养液100μL,每个孔设6个平行孔,并设置不加药的细胞对照孔和溶剂空白对照孔;
c)药物作用48后,每孔加入10μL新鲜配制的MTT染液(5g/L),于37℃培养箱继续孵育3-4h,终止培养;
d)弃去上层液,每孔加入100μL的DMSO,低速震荡2min,使生成的色素结晶物充分溶解。
e)在酶标仪492nm波长处测定各孔吸光度(A)。
细胞增殖率%=(药物作用孔A值-细胞对照孔A值)/(细胞对照孔A值-空白对照孔A值)
4、CSH对SD大鼠BMSCs成骨分化的影响
a)将密度为5×104个/mL的SD大鼠BMSCs单细胞悬液按每孔100μL接种于96孔板,常规培养;
b)待细胞融合后接触抑制3天,换用含有分化诱导剂(50mg/L维生素C+10-2mol/Lβ-磷酸甘油+10-8mol/L地塞米松)的培养液以诱导成骨分化,每隔3天换液一次,连续培养9天;
c)分化结束后用茜素红进行细胞染色,具体操作按照试剂盒说明进行;
d)染色后在显微镜下观察,拍照。
为了观察CSH对成骨分化的影响,分化诱导过程中培养液也同时添加含有不同浓度的CSH。实验设置不添加CSH的分化细胞对照(阴性对照)以及不添加CSH和分化诱导剂的未分化细胞对照(常规对照)。
(二)实验结果与结论
1、CSH对SD大鼠BMSCs增殖的影响
不同浓度CSH作用48h对BMSCs增殖率的影响见表2。可以看出,CSH在50μM浓度时对BMSCs表现为明显的增殖抑制,但在浓度25~1.56μM时对BMSCs则表现出了一定的增殖促进作用。
表2 CSH作用48h对SD大鼠BMSCs增殖率的影响
2、CSH对SD大鼠BMSCs成骨分化的影响
不同组BMSCs经过成骨分化诱导、茜素红染色骨节结后的结果见图1(A~D)常规培养的BMSCs(常规对照)不会分化成成骨细胞,所以不会出现骨节结,不能被茜素红染色(A);采用诱导剂进行成骨分化诱导的BMSCs(阴性对照),部分细胞完成了成骨分化,生成了少量可以被茜素红染成橘红色的骨节结(B);C和D分别为在12.5μM和6.25μM的CSH存在下诱导剂对BMSCs进行成骨分化诱导的结果。可见生成的骨节结多于阴性对照,说明CSH促进了BMSCs的成骨分化。
3、结论:CSH能够促进SD大鼠BMSCs的增殖;而且能促进BMSCs的成骨分化。
实验二、树豆菧H增加ob/ob先天肥胖高血糖小鼠骨密度、改善血脂代谢
1、试验方法
试剂与药品:甘油三酯(TG)测定试剂盒、总胆固醇(TC)测定试剂盒、高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)测定试剂盒、低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)测定试剂盒均购自长春汇力生物技术有限公司;钙试剂盒、碱性磷酸酶试剂盒和抗酒石酸酸性磷酸酶试剂盒均购自南京建成生物工程研究所。待测药物CSH经HPLC检测,纯度>99%(面积归一化法)。
动物饲养:实验所用ob/ob先天肥胖高血糖小鼠、随行ob小鼠,均为购于美国JaxLab的ob小鼠繁育对在SPF级实验室进行繁育得到。实验得到广州中医药大学动物实验伦理委员会的许可[实验许可证号:SYXY(粤)2008-001],并严格按照动物实验有关规定进行。
2、动物分组和治疗:
选取三月龄、体重在42.3±3.6g的28只ob/ob肥胖小鼠(♀14,♂14)随机分成ob/ob模型组和ob/ob治疗组,每组14只(7♀、7♂)。另选和ob/ob同龄,体重在20.3±0.8g的16只同龄杂合子ob小鼠(♀8,♂8)随机分成ob模型组和ob治疗组,每组8只(4♀、4♂)作为本实验的随行对照。分别按以下给药方案给予治疗,连续治疗21天。
①模型组ob/ob小鼠和ob小鼠:吐温-80-DMSO(1:1)混合液,临用前用高温高压消毒的超纯水10倍稀释,按每10g体重100μL灌胃;
②治疗组ob/ob小鼠和ob小鼠:CSH先溶于吐温-80-DMSO(1:1)混合液,配制成20mg/mL的储备液,再用无菌水10倍稀释,按每10g体重100μL灌胃,剂量20mg/kg/d。
治疗期间每日观察小鼠的进食、饮水、排尿量、毛色、精神状态及活动情况;每4d测定一次小鼠的非空腹体重。
骨代谢生化指标及血脂生化指标测定:治疗结束后小鼠禁食不禁水12h,摘眼球采血,4000r/min离心10min,取血清,按照试剂盒的操作说明进行部分骨代谢生化指标和血脂生化指标的测定。
骨密度测定:小鼠末次采血后,颈椎脱臼处死,解剖取两侧胫骨,分离除去残留肌肉,置于60℃烘箱中,加热干燥24h,用固体密度测定仪(DahoMeter DE-120M)测定其骨密度。
数据分析:采用SPSS 19.0统计软件处理。实验数据以平均值±标准差(Mean±SD)表示,多组间比较用方差分析,两均数比较采用t检验。显著性水平设为P<0.05。
3、实验结果
各组小鼠一般状况观察:实验期间各组小鼠皮毛有光泽,精神状态良好,进食饮水均正常,尿量正常,体重稳定上升,无动物死亡。
(1)CSH对小鼠体重的影响
在给药治疗期间,各组小鼠体重稳定上升,具体数据如表3所示。
从表3可以看出,从实验开始到实验结束,ob/ob小鼠的模型组和CSH治疗组的体重增长率分别为13.9%和14.3%,而ob小鼠的模型组和CSH治疗组体重增长率分别为11.2%和12.1%。说明CSH对同源的ob/ob肥胖小鼠和杂合子ob小鼠的体重不产生影响,亦即不会对ob/ob肥胖小鼠和杂合子ob小鼠的正常生长产生负面影响。通过两种同源动物的数据比较,可看出ob/ob小鼠的体重都显著比其同龄的杂合子ob小鼠要重,且随着年龄的增长这种情况更加严重,说明其病理数据与肥胖症有密切关系。
表3 CSH对小鼠体重的影响(g)
(2)CSH对小鼠胫骨密度和骨代谢指标的影响
对小鼠胫骨骨密度的测定结果和血清样本中骨代谢相关指标的检测结果如表4所示。和随行对照的模型组ob小鼠相比较,同龄的模型组ob/ob肥胖小鼠胫骨骨密度明显偏低(P<0.05),血清ALP和TRACP水平则显著升高(P<0.001),说明ob/ob肥胖小鼠确实存在着明显的骨密度偏低和骨代谢异常。连续21d服用CSH可使ob/ob小鼠的胫骨骨密度明显增加(P<0.05);血钙浓度显著上升(P<0.001),血清ALP和TRACP水平则显著降低(P<0.001)。但对于随行的ob小鼠,服用CSH并未对其胫骨密度和骨代谢指标产生明显影响,相关数据与随行ob模型组相比较无显著性差异(P>0.05)。
表4 CSH对实验小鼠胫骨密度及骨代谢指标的影响
注:与ob/ob模型组比较,*P<0.05;**P<0.01;***P<0.001;与随行ob模型组比较,#P<0.05;##P<0.01;###P<0.001。
(3)、CSH对小鼠血脂水平的影响
血清样本进行脂代谢指标的检测,结果如表5所示。可以看出:与随行ob模型组对比,ob/ob模型组小鼠血清中TC、TG和LDL-C水平都显著偏高(P<0.001),说明ob/ob肥胖小鼠存在着明显的血脂代谢紊乱。ob/ob小鼠在经过CSH给药治疗后,TC、TG和LDL-C水平均显著下降(P<0.001)。说明CSH在改善肥胖小鼠的脂代谢方面有明确的疗效。对于随行的ob小鼠,CSH治疗并未对其血脂水平产生明显影响,相关数据与ob模型组相比较无显著性差异(P>0.05)。
表5 CSH对小鼠血脂水平的影响
注:与ob/ob模型组比较,*P<0.05;**P<0.01;***P<0.001;与随行ob模型组比较,###P<0.001。
实验结果表明,CSH对肥胖伴高血糖所致骨质疏松症具有明确的治疗作用,可以显著提高骨质疏松ob/ob小鼠胫骨骨密度;并且能够显著改善肥胖伴骨质疏松症ob/ob小鼠异常的血脂代谢。CSH对骨密度和血脂代谢较为正常的ob小鼠,在骨密度或血脂代谢方面没有异常影响。
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蔡佳仲: "《朱砂根和树豆叶的化学成分及抗肿瘤作用研究》", 《中国博士学位论文全文数据库医药卫生科技辑》 * |
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