CN103338755A - 压制固体剂型 - Google Patents

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艾伯特·法利韦内阿尔德亚
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Abstract

本发明涉及能够含有高负载活性药物成分的压制固体口服剂型，其表现出控制释放曲线并且由独立的颗粒组成，其中每个独立的颗粒包含活性药物成分并且其中每个独立的颗粒包被有包含至少一种增塑剂的层。

Description

压制固体剂型
技术领域
本发明涉及包含至少一种活性药物成分、允许其中所含药用剂(medicinal agent)之控制释放的新的压制固体剂型(compressed soliddosage form)。
背景技术
本领域中广泛地使用和描述了具有不同层(layer)的药物剂型，所述层具有不同功能。此外，当所述的多层剂型在经历压制过程时，已描述所述层的功能特性被破坏。结果，体内吸收后活性物质可能被改变或者甚至被破坏，和/或释放曲线(liberation profile)可能被改变。这代表了对于提供非立即释放之制剂的巨大障碍。
确保治疗剂在人体内可控、长久、持续有效作用的难题已经在本领域中以不同的方式处理，尤其是压制药物剂型。
US-2005/0266078描述了允许延长释放活性药物成分的口服可分散多颗粒片剂，其通过用吸收压制所引起之机械应力的保护层对颗粒进行包衣而始于开发用于治疗性持续释放的微胶囊来获得。这允许优化微颗粒的稳定性，并在压制后保持其初始特性。保护层含有熔点为40℃至120℃的可变形有机成分。这种有机成分优选分子量为6000至20000D的聚乙二醇。随后将这些微颗粒与充当压制基质(compression base)的70％崩解剂混合，压制得到持续释放片剂(sustained release tablet)。
US-4,684,516描述了由85％至98％药物构成的含有持续释放球形微丸的片剂，所述球形微丸包被有一种或更多种崩解剂，例如淀粉、纤维素粉末、纤维素醚、聚丙烯酸、藻酸钠、藻酸、改性纤维素胶和果胶。
WO-2009/043929公开了一种固体剂型，其包含包被有机械保护层的控制释放微丸以及含有润滑剂与表面活性剂之混合物的压制基质，所述保护层包含分子量为4000D、6000D和8000D之聚乙二醇的混合物。
WO-99/26608公开了含有活性药物成分的球形体(spheroid)，所述球形体是可直接压制的，这意味着无需大量添加其他辅助物质。为了实现这一结果，将所描述的颗粒用玻璃化转变温度低于30℃的柔性聚合物可变形材料包被。然而，在测量释放曲线时所获得的结果显示，与压制前的球形体相比，经压制剂型中活性药物成分的释放加速。
另外，药物的持续释放特征受其溶解度的强烈影响，因此剂型中控制药物释放所需的持续释放剂(sustained release agent)的量大幅提高。结果，持续释放剂用于获得具有高载药量之调节释放片剂(modified releasetablet)的适用性可能受到影响，特别是在口服施用的情况中。
如上所述，清楚的是，当目的是获得活性药物成分的持续释放时，制备固体口服剂型之压制步骤的作用可能很重要。
因此，仍然需要提供能够并入高百分比活性药物成分且易于制备的表现出调节释放曲线(modified release profile)的压制固体口服剂型。还需要降低持续释放剂或数种所述持续释放剂之混合物的量。
发明概述
本发明提出了简单的技术方案以获得能够含有高活性药物成分负载并表现出控制释放曲线的压制固体口服剂型。
特别是，本发明的发明人惊奇地发现可直接喷到颗粒上的可塑性可变形层。包被独立颗粒的所述层允许获得由100％所述经包被独立颗粒构成的压制固体口服剂型，而不需要使用任何其他压制基质或赋形剂，例如填充剂、黏合剂、崩解剂或润滑剂。
因此，本发明涉及由独立颗粒组成的压制固体口服剂型，其中每个独立的颗粒包含活性药物成分，并且其中每个独立的颗粒包被有包含至少一种增塑剂的层。
还发现本发明的压制固体口服剂型与压制前的表现出立即释放曲线的经包被颗粒相比出人意料地显示出调整释放特征。这些控制释放口服剂型仅由表现出立即释放曲线的独立的经包被颗粒组成，与对其进行直接压制相比，无需进一步修饰。因此，本发明的一个方面涉及这样的由独立颗粒组成的压制固体口服剂型，其中每个独立的颗粒包含活性药物成分，其中每个独立的颗粒包被有包含至少一种增塑剂的层，并且其中所述经包被颗粒在压制前显示出药物成分的立即释放曲线，而在压制后显示出控制释放曲线。
本发明的另一个方面涉及如上文所定义的压制固体口服剂型，其用作药物。
另一个方面涉及治疗医学病症的方法，其包括向有此治疗需要的患者施用如上文所定义的包含治疗有效量活性药物成分的压制固体口服剂型。
本发明的另一个方面涉及用于制备如上文所定义的压制固体口服剂型的方法，其包括以下步骤：(i)用包含至少一种增塑剂的层包被独立的颗粒，以及(ii)对前一步骤中获得的独立的经包衣颗粒进行压制。
本发明的另一个方面涉及可通过上文所定义的方法获得的压制固体口服剂型。
本发明的另一个方面涉及如上文所定义的固体口服剂型的可塑性层。优选地，所述可塑性层包含至少一种分子量在约1000至20000的聚乙二醇与至少另一种赋形剂的混合物。
这些方面及其优选的实施方案还另外地在权利要求书中定义。
附图说明
图1：根据本发明的一个实施方案的用于制备片剂的示意性一般流程。
图2：根据本发明的实施例1至5的用于制备包含PEG之可塑性薄膜包衣的示意性一般流程。
图3：根据本发明的实施例6和7的用于制备包含PEG和脂肪性赋形剂之可塑性薄膜包衣的示意性一般流程。
图4：根据本发明的实施例8和9的用于制备包含PEG和溶胀聚合物(swelling polymer)之可塑性薄膜包衣的示意性一般流程。
图5：根据本发明的实施例10和11的用于制备包含PEG和不溶性赋形剂之可塑性薄膜包衣的示意性一般流程。
图6：通过包被有约5％可塑性层之压制和非压制微丸获得的根据实施例1之片剂的比较性溶出曲线(comparative dissolution profile)。
图7：通过包被有约15％可塑性层之压制和非压制微丸获得的根据实施例2之片剂的比较性溶出曲线微丸。
图8：通过包被有约25％可塑性层之压制和非压制微丸获得的根据实施例3之片剂的比较性溶出曲线微丸。
图9：通过包被有约46％可塑性层之压制和非压制微丸获得的根据实施例4之片剂的比较性溶出曲线微丸。
图10：通过包被有约59％可塑性层之压制和非压制微丸获得的根据实施例5之片剂的比较性溶出曲线微丸。
图11：通过在pH1.2(图11a)和pH5.5(图11b)下提高包衣层的量而获得的根据实施例1至5之片剂的比较性释放曲线(comparativerelease profile)。
图12：具有PEG4000和compritol 
Figure BDA00003589326800041
(二山嵛酸甘油酯(glyceryl dibehenate)/三山嵛酸甘油酯(glyceryl tribehenin)/山嵛酸甘油酯(glyceryl behenate))之组合的包衣水平为约15％和约46％的基质片剂在pH1.2(图12a)和pH5.5(图12b)下的比较性体外释放曲线。
图13：具有PEG4000和壳聚糖之组合的包衣水平为约15％和约46％的基质片剂在pH1.2(图13a)和pH5.5(图13b)下的比较性体外释放曲线。
图14：具有PEG4000和
Figure BDA00003589326800042
(硅酸铝镁)之组合的包衣水平为约15％和约46％的基质片剂在pH1.2(图14a)和pH5.5(图14b)下的比较性体外释放曲线。
图15：具有PEG和不同赋形剂之组合的包衣水平为约15％(图15a)和约46％(图15b)的基质片剂在pH1.2下的比较性体外释放曲线。
发明详述
本发明涉及基于独立颗粒的压制固体口服剂型，其中每个独立的颗粒包含活性药物成分，其中每个独立的颗粒包被有包含至少一种增塑剂的层，并且其中所述经包被颗粒在压制前表现出药物成分的立即释放曲线和压制后的控制释放曲线。所述独立的颗粒通常为多层微丸的形式。
与在压制前表现出立即释放曲线(immediate release profile)的经包衣颗粒相比，本发明的压制固体口服剂型出人意料地允许活性药物成分的控制释放。本文中所使用的术语“独立的颗粒”意指包含活性药物成分的物质离散单位(discrete unit of matter)。这些独立的颗粒随后被包被成“包衣颗粒”。颗粒的实例包括但不限于微丸(pellet)、微粒(granule)、小片剂(mini-tablet)和粉晶(powder crystal)。
本文所使用的术语“控制释放”意指任何含药物的制剂，其中药物的释放不是立即的，即，使用“控制释放”剂型，口服施用不会导致药物立即释放到吸收池(absorption pool)中。该术语可与“非立即释放”或“调节释放”互换使用。本文中所使用的术语“控制释放”旨在包括任何非立即释放制剂，例如持续释放制剂。以其常规含义使用的术语“持续释放”是指提供在长时间内逐渐释放药物并且优选地(但不是必须)导致在长时间内基本恒定的药物血液水平。
本发明中还显著的是，无需持续释放剂来提供所需的释放曲线，或者如果存在持续释放剂，其使用量不足以通过自身来提供持续释放作用。如上文所述，根据本发明的压制固体口服剂型的控制释放曲线仅作为独立的包衣颗粒之压制步骤的结果而获得。结果，这显示出本发明的另一优点：独立的包衣颗粒上无需额外的包衣层就可获得根据本发明的压制固体口服剂型。这清楚地改善和/或简化了制备方法，并且还大幅降低其成本。
部分地由于低量的持续释放剂或其完全缺乏，根据本发明的压制固体口服剂型使得在制剂中并入高剂量的活性药物成分成为可能。在一个实施方案中，活性药物成分的量大于压制剂型总重量的约30％，优选大于约50％，更优选大于约75％，甚至更优选大于约85％。如本领域技术人员将会理解的那样，在本发明中就活性药物成分而言没有实际的限制。根据本发明，期望通过控制释放来达到更好治疗作用的任何活性药物成分均可以并入压制固体口服剂型。特别是，活性药物成分在水中的溶解度优选为约20mg/ml至600mg/ml。
根据本发明的压制固体口服剂量可含有多于一种活性药物成分。在一个具体的变化形式中，每个独立的颗粒包含这样的活性药物成分之组合。在另一个具体的变化形式中，所述剂型由包含至少一种活性药物成分的独立颗粒和包含至少另一种不同活性药物成分的独立颗粒组成。此外，所述剂型可含有两种或更多种具有不同特征(例如不同的活性药物成分、大小或包衣)之独立颗粒群的混合物。该事实可产生不同的活性药物成分的不同释放曲线。
颗粒的核心可优选地包含与活性药物成分在一起的赋形剂。本领域技术人员基于药物的活性成分和期望的最终剂型等很容易通过常规实验确定适当的赋形剂。术语“赋形剂”是指与药物活性成分一起施用的载体、辅料或载剂，包括本领域中已知的任何此类无毒且不与药物组合物的其他组分相互作用的物质。合适的药用赋形剂描述于EW Martin的“Remington’s Pharmaceutical Sciences”。例如，通常，方便地使用填充剂(稀释剂)来增大体积并达到用于压制的实际大小。适于作为赋形剂之填充剂的实例包括但不限于可压制糖、葡萄糖结合剂(dextrates)、糊精、右旋糖、乳糖、甘露糖醇、山梨糖醇、微晶纤维素、硅化微晶纤维素等。还可使用上述填充剂的组合或其他赋形剂。例如，特别优选PEG8000与MCC102的组合。
本发明的独立颗粒包被有包含至少一种增塑剂的层。在一个实施方案中，包括至少一种增塑剂之层的量为相对于压制剂型重量的约5％至60％。在另一实施方案中，可塑性层的量为按重量计约5％至30％或约30％至60％。在一些更具体的实施方案中，可塑性层的量为相对于压制剂型重量的约5％、约15％、约25％、约46％或约59％。
术语“增塑剂”是指常规地用于改善膜的物理和机械特性的物质，其改善例如弹性伸长、可变形性、抗张强度、柔韧性的特性。词语“至少一种增塑剂”旨在包括不仅一种增塑剂，而是例如两种，三种或四种增塑剂的增塑剂混合物。另外，如将在下文中定义的，除了增塑剂，其他赋形剂可优选地存在于所述层中。
在一个具体的实施方案中，所述至少一种增塑剂选自聚乙二醇(PEG)，短、中和长链脂肪酸，脂肪酸三甘油酯，蜡，脂肪醇，单硬脂酸甘油酯，棕榈酸硬脂酸甘油酯，柠檬酸三乙酯，癸二酸二丁酯，乙酰基柠檬酸三丁酯。优选地，所述增塑剂是聚乙二醇。更优选地，所述增塑剂是分子量为约1000至约20000、更优选约1000至约12000的聚乙二醇。在一些具体的实施方案中，聚乙二醇的分子量为约4000、约6000或约8000。
根据本发明的一个优选的变化形式，所述层包含至少一种增塑剂(优选聚乙二醇)和至少另一种赋形剂。在一些优选的实施方案中，所述可塑性层是至少一种分子量为约1000至约20000的聚乙二醇与至少另一种赋形剂的混合物。更优选地，所述可塑性层是至少一种分子量为约1000至12000的聚乙二醇与至少另一种赋形剂的混合物。
可根据本发明在可塑性层中使用的其他赋形剂选自溶胀聚合物，例如吡喃葡糖胺聚合物(glucopyranosamine polymer)、葡糖胺-吡喃葡糖胺共聚物(如壳聚糖)、聚环氧乙烷(polyethylenoxyde)、藻酸类(alginate)、聚卡波非(polycarbophil)、卡波姆(carbomer)、泊洛沙姆(poloxamer)、纤维素聚合物(例如羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素、羟乙基纤维素、羟乙基甲基纤维素)；脂肪酸(例如硬脂酸)；脂肪酸酯(例如二山嵛酸甘油酯/三山嵛酸甘油酯/山嵛甘油酸酯＝COMPRITOL
Figure BDA00003589326800071
)；脂肪醇(例如，鲸蜡醇)；其他不溶性赋形剂(例如，硅酸镁铝、微晶纤维素或脱水磷酸氢钙(calcium hydrogen phosphate dehydrate))；聚(乳酸-co-乙醇酸)(poly(lactic-co-glycolic acid))。在一个优选的实施方案中，没有任何出现在可塑性层中的赋形剂赋予控制释放特性，即没有控制释放剂或(如果存在的话)其量不足以提供所述特性。
在另一个实施方案中，增塑剂(特别是聚乙二醇)按重量计占可塑性层的至少约60％，优选至少约75％，更优选至少85％。在另一个实施方案中，增塑剂(例如PEG)按重量计占到可塑性层的约60％至约90％。
在另一个优选的实施方案中，所述可塑性层包含至少一种增塑剂、至少一种润滑剂、以及至少另一种赋形剂。更具体地，所述至少一个增塑剂是聚乙烯醇并且所述至少一种润滑剂优选是单硬脂酸甘油酯(glycerylmonostearate，GMS)。在一些具体的实施方案中，单硬脂酸甘油酯以最终剂型重量0.5％至5.8％的范围存在。
清楚的是，根据本发明的压制固体口服剂型可含有被如本文中所定义的不同可塑性层包被的颗粒。
本发明的用于制备压制固体口服剂型的方法可按照本领域中公知的方法来进行(参见“Remington，the Science and practice of pharmacy”，第21版，2005，Ed.Lippincott Williams & Wilkins)。制备方法简单，因其使用常规设备和数目有限的工艺步骤。
在第一步(i)中，所述方法包括用包含至少一种增塑剂的层包被独立的颗粒。可塑性层可由本领域技术人员很容易地使用公知的方法来实施，例如，它可以直接喷到颗粒上。有利的是，因为颗粒大小的较大范围(0.04μm到1200μm)，所述方法可从可用的常规颗粒开始实施，可根据本发明进行加工以形成压制口服固体剂型。本发明中优选的颗粒是微丸。用于获得用于药用目的之微丸的不同方法的综述可例如见于图书Pharmaceutical Pelletization Technology，Isaac Ghebre-Sellassie编，Marcel Dekker，Inc.，1989。
根据本发明方法的一个优选的变化形式，所述独立的颗粒包被有包含至少一种增塑剂(优选聚乙二醇，特别是分子量为约1000至约20000的聚乙二醇)和至少另一种赋形剂的层。
在本发明方法的另一个更优选的实施方案中，包含在所述层中用以包被所述独立颗粒的所述至少另一种赋形剂选自溶胀聚合物，例如吡喃葡糖胺聚合物、葡糖胺-吡喃葡糖胺共聚物(如壳聚糖)、聚环氧乙烷、藻酸类、聚卡波非、卡波姆、泊洛沙姆、纤维素聚合物(例如羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素、羟乙基纤维素、羟乙基甲基纤维素)；脂肪酸(例如，硬脂酸)；脂肪酸酯(例如，二山嵛酸甘油酯/三山嵛酸甘油酯/山嵛酸甘油酯＝COMPRITOL
Figure BDA00003589326800081
)；脂肪族醇(例如，鲸蜡醇)；以及其他不溶性赋形剂(例如，硅酸镁铝，微晶纤维素或脱水磷酸氢钙)；聚(乳酸-co-乙醇酸)。没有任何出现在可塑性层中的赋形剂赋予控制释放特性，即有没有控制释放剂或(如果存在的话)其量不足以提供所述的特性。
在第二步(ii)中，所述方法包括压制对从先前步骤中获得的独立经包被颗粒进行压制。术语“压制”旨在包括任何已知的通过施加压制力和任选地加热而进行的方法。这些方法包括但不限于压制、压实(compaction)、挤出(extrusion)和注射成型。在一个优选的实施方案中，所使用的方法是压制。压制通常在1000至40000N(优选为5000至20000N，更优选10000至12000N)的压制力下进行。直接压制是制备片剂的最简单的方法，因为无需中间步骤，例如压制步骤之前的混合或造粒。因此，制备成本大幅降低。
作为该第二步压制的结果，压制固体口服剂型表现出控制释放特性，无需在压制步骤之前或之后并入任何含有控制释放剂的补充层。
本发明的另一个方面涉及通过上文所定义的方法获得的压制固体口服剂型。所得到的压制固体制剂具有合适的强度和硬度，并且在分配和存储期间不碎裂(disintegrate)。
根据一个优选的实施方案，所述压制固体口服剂型是片剂。此外，可在被挤压后对这样的片剂进行包衣以得到例如糖包衣片剂或薄膜包衣片剂。
本发明还涉及固体口服剂型自身的上述可塑性层。因此，本发明的另一个方面涉及固体口服剂型的层，其包含至少一种分子量为约1000至12000之聚乙二醇与至少另一种选自溶胀聚合物之赋形剂的混合物。溶胀聚合物的实例有：吡喃葡糖胺聚合物、葡糖胺-吡喃葡糖胺共聚物(例如，壳聚糖)、聚环氧乙烷、藻酸类、聚卡波非、卡波姆、泊洛沙姆、纤维素聚合物(例如，羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素、羟乙基纤维素、羟乙基甲基纤维素)；脂肪酸(例如，硬脂酸)；脂肪酸酯(例如，二山嵛酸甘油酯/三山嵛酸甘油酯/山嵛酸甘油酯＝COMPRITOL
Figure BDA00003589326800091
)；脂肪醇(例如，鲸蜡醇)；以及其他不溶性赋形剂(例如，硅酸镁铝、微晶纤维素或脱水磷酸氢钙)；聚(乳酸-co-乙醇酸)。
本文中使用的术语“约”意指定值的轻微变异(variation)，优选在指定值的10％之内。然而，术语“约”取决于例如所用的实验技术可意指更高的变异耐受性(tolerance of variation)。所述指定值的变异为本领域技术人员所理解，并且在本发明的上下文中。另外，为了提供更加简洁的描述，本文中所给出的一些定量词语没有用术语“约”限定。要理解的是，无论是否明确地使用术语“约”，本文中所给出的每个量意指实际的给定值，并且它还意指基于本领域普通技术人员可合理地推断出的此类给定值的近似值，包括归因于给定值的实验条件和/或测量条件的等效值和近似值。
除非另有说明，否则作为重量百分比而表示所有量。
以下实施例仅举例说明本发明的某些实施方案并且不能被视为以任何方式进行限制。
实施例
药物的溶解度模型：
对用于举例说明本发明的活性药物成分(active pharmaceuticalingredient，API)“A”的理化性质进行了选择。其pKa为6.8，是弱碱性药物，并且其溶解度受介质pH值的强烈影响。当提高介质的pH值时，活性药物成分的溶解度降低。在酸性pH下，活性药物成分是高度可溶的，在pH为1.2下为600mg/ml，而在5.5的更高pH下为20mg/ml。这允许显示出本发明对于不同溶解度的不同类型活性药物成分的效用。
实施例1至5：
根据以下一般流程，用PEG当量比6467(PEG equiv ratio of 6467)以约5％至约59％的不同包衣水平包被活性药物成分·HCl之立即释放微丸的混合物：
制备基于PEG的层(参见图2)：
将聚山梨酯80在螺旋搅拌(helix stirring)下添加至在60至80℃下加热的水中。将单硬脂酸甘油酯在螺旋搅拌下添加至所获得的混合物中，并保持搅拌，直至获得均匀的混合物，然后通过使用ultraturrax匀化器进行均匀化。
均匀化后，将分散体冷却至低于30℃的温度。将PEG(PEG4000、PEG6000和/或PEG8000)在螺旋搅拌下添加至冷的分散体，并使其溶解。将薄膜包衣分散体通过0.5mm筛进行过滤。
根据实施例1至5制备片剂的一般流程：
将所得到的分散体喷到流化床包衣机中的核心微丸上。
将经包被的独立颗粒用压片机使用10000至12000N的压制力直接压制以获得600mg的片剂。
如此获得之片剂的组成如下：
成分表，实施例1：
Figure BDA00003589326800101
成分表，实施例2：
Figure BDA00003589326800102
成分表，实施例3：
成分表，实施例4：
Figure BDA00003589326800112
成分表，实施例5：
实施例6和7
制备包含脂肪赋形剂的基于PEG的层(参见图3)：
将聚山梨酯80在螺旋搅拌下添加至在60～80℃的温度下加热的水中。将单硬脂酸甘油酯在螺旋搅拌下添加至所获得的混合物中，待其分散后，在螺旋搅拌下添加脂肪赋形剂、二山嵛酸甘油酯(Compritol ATO
Figure BDA00003589326800123
)。搅拌分散体直至均匀，然后再进一步使用ultraturrax匀化器进行均匀化。
均匀化后，将分散体冷却至低于30℃的温度。将PEG4000在螺旋搅拌下添加至冷的分散体中并使其溶解。将薄膜包衣分散体通过0.5mm筛过滤。
根据实施例6和7制备片剂的一般流程：
将所得到的分散体喷到流化床包衣机中的核心微丸上。
将经包被的独立颗粒用压片机使用10000至12000N的压制力直接压制以获得600mg的片剂。
成分表，实施例6：
Figure BDA00003589326800121
成分表，实施例7：
Figure BDA00003589326800122
实施例8和9
制备包含溶胀赋形剂(壳聚糖)的基于PEG的层(参见图4)：
将聚山梨酯80在螺旋搅拌下添加至在60～80℃的温度下加热的水中。将单硬脂酸甘油酯在螺旋搅拌下添加至所获得的溶液中。搅拌所得分散体直至均匀，然后再进一步使用ultraturrax匀化器进行均匀化。
将所得分散体冷却至低于30℃的温度，添加预先溶解在10.34％醋酸溶液中的壳聚糖。然后在螺旋搅拌下添加PEG4000并使其溶解。将所得薄膜包衣分散体通过0.5mm筛过滤。
根据实施例8和9制备片剂的一般流程：
将所得到的分散体喷到流化床包衣机中的核心微丸上。
将经包被的独立颗粒用压片机使用10000至12000N的压制力直接压制以获得600mg的片剂。
成分表，实施例8：
成分表，实施例9：
Figure BDA00003589326800132
实施例10和11
制备包含不溶性赋形剂(硅酸铝镁
Figure BDA00003589326800141
)的基于PEG的层(参见图5)：
将聚山梨酯80在螺旋搅拌下添加至在60～80℃的温度下加热的水中。将单硬脂酸甘油酯在螺旋搅拌下添加至所得溶液中，随后添加
均匀化后，将所得分散体冷却至低于30℃的温度，并在螺旋搅拌下添加PEG4000。PEG4000完全溶解后，所得薄膜包衣分散体通过0.5mm筛过滤。
根据实施例10和11制备片剂：
将所得到的膜包衣分散体喷到流化床包衣机中的核心微丸上。
将经包被的独立颗粒用单冲压korch压片机使用10000至12000N的压制力直接压制以获得600mg的片剂。
成分表，实施例10：
Figure BDA00003589326800143
成分表，实施例11：
Figure BDA00003589326800144
实施例12：根据实施例1至5的片剂的比较性溶出曲线
根据实施例1至5制备的片剂的溶出曲线是根据一般流程使用900ml0.1N HCl溶液在pH1.2下以50rpm搅拌而获得的。已将它们与没有压制过的相应微丸的溶出曲线进行比较。
图6至10中所示结果清楚地表明，PEG包衣的微丸被压制后，活性药物成分的溶出速率被延迟，而对于没有压制过的微丸，溶出在5至10分钟后完成。
药物释放曲线研究的一般流程：
以USP装置II桨法进行体外药物释放研究。药物释放研究在37℃±0.5℃下两种不同的介质(0.1N HCl，pH1.2；以及缓冲磷酸盐溶液，pH5.5)中进行。溶出的体积为900ml，桨速为50rpm。以规则的时间间隔取样，并用新鲜培养基替换。样品通过0.45μm筛过滤，以测定分光光度法在254nm测定化合物A。
实施例13：根据实施例1至5的片剂比较性释放曲线
根据实施例1至5制备的片剂中所含活性药物成分的释放曲线是根据一般流程使用pH1.2的溶液(0.1N HCl，50rpm和900ml)(图11a)，以及pH5.5的溶液(50rpm和900ml)(图11b)而获得的。将其进一步与没有压制的相应微丸中所含活性药物成分的释放曲线进行比较。
结果清楚地表明，在可塑性层的PEG量提高时，活性成分的释放被延迟。此外，其还显示出，在使用未经压制步骤的独立颗粒时表现出立即释放曲线。
实施例14：根据实施例6和7的片剂的比较性释放曲线
根据实施例6(约15％包衣)和实施例7(约46％包衣)制备的片剂中所含活性药物成分的释放曲线是根据一般流程使用pH1.2的溶液(0.1NHCl，50rpm和900ml)(图12a)，以及使用pH5.5的缓冲溶液(50rpm和900ml)(图12b)而获得的。
结果：
作为对照的约15％和约46％的包衣微丸表现出立即释放曲线：＞80％的药物在20分钟内溶出。
根据本发明实施例6和7的压制固体口服剂型显示出持续释放特征：在0.1N HCl中240分钟后达到约80％的药物释放，其中活性药物成分A是高度可溶的(600mg/ml)。在pH5.5的缓冲溶液中，活性药物成分A的溶解度为20mg/ml，在长达500分钟时获得了80％的药物释放。
已经观察到以15％和46％以外之不同包衣水平获得的基质片剂的类似释放曲线。
实施例15：根据实施例8和9的片剂的比较性释放曲线
根据实施例8(约15％包衣)和实施例9(约46％包衣))制备的片剂中所含活性药物成分的释放曲线是根据一般流程使用pH1.2的溶液(0.1N HCl，50rpm和900ml)(图13a)，以及使用pH5.5的缓冲溶液(50rpm和900ml)(图13b)而获得的。
结果：
约15％和约46％的包衣微丸表现出立即释放曲线：＞80％的药物在30分钟内溶解。
根据本发明实施例8和9的压制固体口服剂型展示出持续释放特征：在HCl0.1N中在180分钟时达到约80％的药物释放，其中活性药物成分是高度可溶的(600mg/ml)，并且在pH为5.5的缓冲溶液中活性药物成分是可溶的(20mg/ml)，长达500分钟时获得了80％的药物释放。
实施例16：根据实施例10和11的片剂的比较性释放曲线
图14示出了具有PEG4000与硅酸铝镁之组合的包衣水平为约15％和约46％的基质片剂的比较性体外释放曲线。
根据实施例10(约15％包衣)和11(约46％包衣)制备的片剂中所含活性药物成分的释放曲线是根据一般流程使用pH1.2的溶液(0.1N HCl，50rpm和900ml)(图14a)，以及使用pH5.5的溶液(0.1N HCl，50rpm和900ml)(图14b)而获得的。
结果：
在约15％和约46％的包衣微丸表现出立即释放曲线：＞85％的药物在15分钟内递送。
根据本发明实施例10和11的压制固体口服剂型展现出持续释放特征：在0.1N HCl中150分钟内达到约80％的药物释放，其中活性药物成分是高度可溶的(600mg/ml)，并且在pH为5.5的缓冲溶液中活性药物成分是可溶的(20mg/ml)，在长达500分钟时获得了80％的药物释放。
实施例17：根据实施例2、4和6至11的片剂的比较性释放曲线
图15示出了在层成分中具有不同赋形剂之组合的包衣水平为约15％至约46％的基质片剂的比较性体外释放曲线。
根据实施例2、6、8和10(约15％包衣)(图15a)和4、7、9和11(约46％包衣)(图15b)制备的片剂中所含活性药物成分的释放曲线是根据一般流程使用pH为1.2的溶液(0.1N HCl，50rpm和900ml)获得的。
结果：
对根据实施例2、4和6至11的压制固体口服制剂的比较显示出不同的聚合物和赋形剂对片剂持续释放特征的影响，并且还表明所有这些赋形剂在解决基于本发明的问题上是等价的。

Claims (14)

1.压制固体口服剂型，其由独立的颗粒组成，其中每个独立的颗粒包含活性药物成分，其中每个独立的颗粒包被有包含至少一种增塑剂的层，并且其中所述经包被颗粒在压制前表现出所述药物成分的立即释放曲线并且在压制后表现出控制释放曲线。
2.根据权利要求1所述的剂型，其中层的量为相对于所述剂型重量的约5％至60％。
3.根据前述权利要求中任一项所述的剂型，其中所述至少一种增塑剂占所述层之重量的至少约60％，优选所述层之重量的至少约85％。
4.根据前述权利要求中任一所述的剂型，其中所述至少一种增塑剂是聚乙二醇，优选分子量为约1000至20000、更优选约1000至12000的聚乙二醇。
5.根据前述权利要求中任一项所述的剂型，其中所述层还包含至少另一种赋形剂。
6.根据权利要求5所述的剂型，其中所述至少另一种赋形剂是溶胀聚合物，例如吡喃葡糖胺聚合物、葡糖胺-吡喃葡糖胺共聚物、聚环氧乙烷、藻酸类、聚卡波非、卡波姆、泊洛沙姆、纤维素聚合物如羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素、羟乙基纤维素、羟乙基甲基纤维素；脂肪酸；脂肪酸酯；脂肪醇；以及其他不溶性赋形剂如硅酸镁铝、微晶纤维素或脱水磷酸氢钙；聚(乳酸-co-乙醇酸)。
7.根据权利要求6所述的剂型，其中所述层包含分子量为约1000至12000的聚乙二醇以及至少另一种如权利要求6所定义的赋形剂。
8.根据前述权利要求中任一项所述的剂型，其中活性药物成分的量大于所述剂型之重量的约50％，优选大于约75％，更优选大于约85％。
9.根据前述权利要求中任一项所述的剂型，其特征在于所述剂型是片剂。
10.如前述权利要求中任一项所定义的压制固体口服剂型，其用作药物。
11.用于制备如权利要求1至10中任一项所定义之压制固体口服剂型的方法，所述方法包括以下步骤：
(i)用包含至少一种增塑剂的层包被独立的颗粒，以及
(ii)对前一步骤中获得的独立的经包被颗粒进行压制。
12.片剂形式的压制固体口服剂型，其可通过如权利要求11所定义的方法获得。
13.用于固体口服剂型的层，所述层包含至少一种分子量为约1000至20000之聚乙二醇与至少另一种如权利要求6中所定义之赋形剂的混合物。
14.根据权利要求13所述的层，其中所述聚乙二醇的分子量为约1000至12000，并且所述聚乙二醇占所述层的至少60％，优选占所述层的至少85％。
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