CN103336046A - 一种瑞替加滨化合物的含量测定方法 - Google Patents

一种瑞替加滨化合物的含量测定方法 Download PDF

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庄桂霞
张晓明
田丰
张继昌
冀蕾
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Abstract

本发明是一种瑞替加滨化合物的含量测定方法，是一种非水滴定法，步骤为：将样品加酸溶解，在溶液中加指示剂指示终点或用电位滴定仪控制终点，用高氯酸滴定液滴定至该溶液指示剂颜色明显突变或用电位滴定仪指示终点，计算样品的含量，该方法在测定含有瑞替加滨化合物的含量测定及对照品的含量测定中操作方便，测定结果准确，简便易行，对控制含有瑞替加滨的药物的质量有着重要的现实意义。

Description

一种瑞替加滨化合物的含量测定方法
技术领域
本发明属于医药技术领域，提供一种瑞替加滨原料的非水滴定测定含量方法。 
背景技术
瑞替加滨为N-[2-氨基-4-(4-氟苯甲氨基)-苯基]氨基甲酸乙酯，由葛兰素史克和Valeant公司合作开发，2011年3月11日欧盟批准上市。2011年6月10日号FDA批准上市，商品名Trobalt，上市剂型为片剂，规格为50mg、100mg、200mg、300mg、400mg。瑞替加滨是同时作为钾离子通道的开启者和γ-氨基丁酸（GABA）的增强剂，其双重作用机制，致使瑞替加滨可以从不同机制上控制癫痫的发作，缓解病情。瑞替加滨的问世，是间断发作性癫痫治疗的一项潜在的重大进步，给间断发作性癫痫患者带来了新的希望。 
经过相关文献资料及专利检索，了解到目前公布与瑞替加滨含量测定相关的现有技术资料为“马来酸氟吡汀含量测定方法的研究”（蔡秀凤，王雪彦，《华西药学杂志》2011,26（6）,592-594页），该技术资料中，主要通过高氯酸滴定法测定马来酸氟吡汀的含量，虽然瑞替加滨化合物结构上与马来酸氟吡汀有相似之处，我们曾尝试采用“马来酸氟吡汀含量测定方法的研究”文献中的高氯酸滴定技术进行瑞替加滨化合物的质量控制，但参照该技术方案并不能实现控制瑞替加滨化合物质量控制的目的，所以我们通过大量的实验方法摸索，探索出了一条适合瑞替加滨化合物含量测定的技术方案，并进行了大量的实施例的研究，最后确定了如专利权利要求书中所例的技术方案，通过大量实验证明，用本技术方案可以很好的控制瑞替加滨化合物的含量。 
使用高氯酸滴定做为控制瑞替加滨化合物含量测定的方法，它具有一般滴定分析所具有的优点，滴定结果准确，快速，无需特殊设备，尤其适合无对照品样品的含量测定，该滴定法可以是滴定管加指示剂直接滴定，也可以借助于电位滴定仪来控制滴定终点。 
高氯酸滴定法与液相色谱测定方法相比较，该方法仪器价廉易得，操作简便、快速，方法耐用性高，测定结果准确，通常情况下其相对误差在0.2%以下，高氯酸滴定测定含量的方法被广泛应用于化学原料药的含量测定，在2010年版《中国药典》二部中有大量的品种均采用了高氯酸滴定法来控制药品的质量，因此，该方法较高效液相色谱法比较，更适合于瑞替加滨这种目前国内尚无对照品的化合物的标定工作中。因此，能够用高氯酸滴定法准确控制瑞替加滨化合物的含量，在一般制药企业中比较容易实现，可以大大降低企业的产品成本，并且简单易行，可操作性强。 
瑞替加滨化合物为N-[2-氨基-4-(4-氟苯甲氨基)-苯基]氨基甲酸乙酯，该化合物的结构中含有芳伯氨基，在相连的侧链上有仲胺基团，显弱碱性，所以可以考虑采用电位滴定法的高氯酸滴定测定本品的含量，选择方法并验证其可行性。但目前尚未检索到与非水滴定法测定瑞替加滨含量相关的公开资料，而本发明目的在于公开一种非水滴定法测定瑞替加滨化合物的含量测定方法，以便建立一种简便易行、精密度高的测定瑞替加滨含量方法，对控制瑞替加滨的质量具有重要的现实意义。 
发明内容
本发明目的在于提供一种瑞替加滨化合物的含量测定方法， 
本发明提供的瑞替加滨化合物的含量测定方法，其为非水检测方法，包括以下步骤：
⑴  将瑞替加滨化合物加酸定量溶解，所述的酸为冰醋酸或甲酸；
⑵  在⑴的溶解液中加指示液或用电位滴定仪指示终点；
⑶  用高氯酸滴定至⑵的溶液中直至溶液显示明显突变或电位滴定仪指示最大电位突变；之后将滴定液经过空白实验校正；
⑷  按照下式计算瑞替加滨化合物的含量，即可；
瑞替加滨供试品含量%=（V1-V0）*T*F*100/W%
式中  V1为供试品消耗滴定液（mol/L）的体积（即滴定终点），ml;
      V0为空白试验消耗滴定液（mol/L）的体积（即滴定终点），ml;
      T （mg/ml）滴定度，为每1ml滴定液（0.1mol/L）相当被测瑞替加滨的量，mg;T=15.165 mg/ml;
      F 滴定液的浓度校正系数F=C/0.1
W为样品量，mg
本发明提供的瑞替加滨化合物的含量测定方法，其为高氯酸非水滴定法，该方法的优点在于：在化学原料药的含量测定及对照品的标定中操作方便，测定结果准确，简便易行。
本发明的上述技术方案的理论基础是由于检测的瑞替加滨化合物为弱碱性物质，用常规的酸碱滴定方法不能准确滴定检测样品，因此本发明采用非水滴定法，因瑞替加滨化合物中含有三个氮原子，其中的侧链上的两个氮原子为仲胺结构，显弱碱性，可以和两份高氯酸中和成盐，因此在理论上，1mol检测样品可以和2mol高氯酸反应生成盐，非水滴定法相对于HPLC来说具有准确、快速、无需特殊设备等优点。 
本发明的上述方法中，步骤（1）中的酸优选为冰醋酸或甲酸；瑞替加滨化合物的加入量为0.05g-1.0g；加入的溶解样品的溶剂量为5-50ml。当用指示剂作为滴定终点的判定依据时，需要滴加的结晶紫指示液为0.01-0.3ml，该结晶紫指示液可以是预先配制，或者是现配的，或者为任何公知方法得到的，由于结晶紫指示液配制和放置时间不同，滴加时需要的量略有差异，优选新鲜配制的指示液。结晶紫指示液的浓度是按照中国药典规定的方法配制的，配制方法为：取结晶紫0.5g，加冰醋酸100ml使溶解，即得，其为本领域公知。当用电位滴定仪作为滴定终点的判定依据时，选择滴定仪上电位突变最大的点作为滴定终点，并由此来计算滴定度值。 
说明书附图说明 
图1为电位滴定法样品滴定终点图 
具体实施方式
实施例1 
参照电位滴定法（中国药典2010年版二部附录Ⅶ A）进行测定。
仪器： 
自动电位滴定仪（型号ZDJ-4A ，上海精密科学仪器有限公司    ）
电子天平（型号XS-105 （十万分之一），梅特勒-托利多公司，瑞士）
PH玻璃电极（231型玻璃电极，上海精密科学仪器有限公司）
参比电极（212型甘汞电极，上海精密科学仪器有限公司）
测定方法    取瑞替加滨样品约120mg，精密称定，加冰醋酸30ml使溶解，用0.1mol/L高氯酸滴定液滴定，用电位滴定仪电位突越值指示滴定终点，并将滴定结果用空白试验校正，每1ml的0.1mol/L的高氯酸滴定液相当于15.165mg的瑞替加滨（C16H18FN3O2），测定含量。
电位滴定方法学考察试验内容如下： 
1.瑞替加滨样品用量考察
方法：分别取不同量的样品各约80mg样品、100mg、120mg样品，精密称定，各加25ml冰醋酸溶解，用0.1M/L高氯酸滴定液进行测定（用自动电位滴定仪确定终点），并将滴定结果用空白试验校正。记录并计算如下
 
[0001]         编号 [0002]         样品量W（mg） [0003]         滴定液消耗体积V2（ml） [0004]         折算样品量（mg） [0005]         含量% [0006]         含量均值% [0007]         相对偏差% [0008]         RSD%
[0009]         样品1 [0010]         80.13 [0011]         5.214 [0012]         79.858 [0013]         99.66 [0014]           [0015]           [0016]          
[0017]         样品2 [0018]         80.88 [0019]         5.266 [0020]         80.665 [0021]         99.73 [0022]         99.70 [0023]         0.07 [0024]         0.05
[0025]         样品3 [0026]         101.03 [0027]         6.558 [0028]         100.722 [0029]         99.70 [0030]           [0031]           [0032]          
[0033]         样品4 [0034]         101.17 [0035]         6.578 [0036]         101.033 [0037]         99.86 [0038]         99.78 [0039]         0.17 [0040]         0.12
[0041]         样品5 [0042]         120.6 [0043]         7.823 [0044]         120.361 [0045]         99.80 [0046]           [0047]           [0048]          
[0049]         样品6 [0050]         120.13 [0051]         7.795 [0052]         119.926 [0053]         99.83 [0054]         99.82 [0055]         0.03 [0056]         0.02
2.溶媒用量考察
方法：分别取不同量的瑞替加滨样品各约100mg、120mg样品，精密称定，各分别加冰醋酸溶媒5ml、20ml、50ml（各平行2份，样品标记依次为1、2、3），均各自用0.1M/L高氯酸滴定液进行测定（用自动电位滴定仪确定终点），并将滴定结果用空白试验校正。
  
[0057]         编号 [0058]         溶媒体积ml [0059]         样品量W（mg） [0060]         滴定液消耗体积V2（ml） [0061]         折算样品量（mg） [0062]         含量% [0063]         含量均值% [0064]         相对偏差% [0065]         RSD%
[0066]         样品1-1 [0067]         5 [0068]         100.36 [0069]         6.538 [0070]         100.412 [0071]         100.05 [0072]           [0073]           [0074]          
[0075]         样品1-2 [0076]         5 [0077]         99.86 [0078]         6.495 [0079]         99.744 [0080]         99.88 [0081]         99.97 [0082]         0.17 [0083]         0.12
[0084]         样品2-1 [0085]         20 [0086]         100.19 [0087]         6.51 [0088]         99.977 [0089]         99.79 [0090]           [0091]           [0092]          
[0093]         样品2-2 [0094]         20 [0095]         100.55 [0096]         6.538 [0097]         100.412 [0098]         99.86 [0099]         99.83 [00100]      0.08 [00101]      0.05
[00102]      样品3-1 [00103]      50 [00104]      100.81 [00105]      6.554 [00106]      100.660 [00107]      99.85 [00108]        [00109]        [00110]       
[00111]      样品3-2 [00112]      50 [00113]      100.44 [00114]      6.526 [00115]      100.226 [00116]      99.79 [00117]      99.82 [00118]      0.07 [00119]      0.05
[00120]      样品1.1 [00121]      5 [00122]      122.29 [00123]      7.926 [00124]      121.960 [00125]      99.73 [00126]        [00127]        [00128]       
[00129]      样品1.2 [00130]      5 [00131]      122.83 [00132]      7.974 [00133]      122.705 [00134]      99.90 [00135]      99.81 [00136]      0.17 [00137]      0.12
[00138]      样品2.1 [00139]      20 [00140]      121.62 [00141]      7.891 [00142]      121.416 [00143]      99.83 [00144]        [00145]        [00146]       
[00147]      样品2.2 [00148]      20 [00149]      122.25 [00150]      7.918 [00151]      121.836 [00152]      99.66 [00153]      99.75 [00154]      0.17 [00155]      0.12
[00156]      样品3.1 [00157]      50 [00158]      121.59 [00159]      7.902 [00160]      121.587 [00161]      100.00 [00162]        [00163]        [00164]       
[00165]      样品3.2 [00166]      50 [00167]      120.95 [00168]      7.847 [00169]      120.733 [00170]      99.82 [00171]      99.91 [00172]      0.18 [00173]      0.13
3.精密度考察
方法：变换不同试验人员在不同工作日内，按照电位滴定测定方法对瑞替加滨样品进行，每人各取瑞替加滨样品各约120mg，精密称定（平行6份），各加25ml冰醋酸溶解，用0.1M/L高氯酸滴定液进行测定（用自动电位滴定仪确定终点），并将滴定结果用空白试验校正，计算日间精密度。
Figure 568356DEST_PATH_IMAGE002
试验结果表明，电位滴定法测定瑞替加滨含量时，样品的用量范围可以是50～500mg，溶解样品的溶剂用量可以为5～500ml冰醋酸溶解，中间精密度良好。
  
实施例2
照非水溶液滴定法（中国药典2010年版二部附录Ⅶ B）进行测定。
（采用指示剂指示终点法测定瑞替加滨含量） 
测定方法    取瑞替加滨样品约120mg，精密称定，加冰醋酸35ml使溶解，用0.1mol/L高氯酸滴定液滴定，加结晶紫指示剂2滴，用结晶紫指示剂指示滴定终点（溶液颜色由紫色变为黄色时为终点），当并将滴定结果用空白试验校正，每1ml的0.1mol/L的高氯酸滴定液相当于15.165mg的瑞替加滨（C16H18FN3O2），测定含量。
精密度试验结果如下 
[00174]      编号 [00175]      样品量W（mg） [00176]      滴定液消耗体积V2（ml） [00177]      折算样品量（mg） [00178]      含量% [00179]      含量均值% [00180]      相对偏差% [00181]      RSD%
[00182]      样品1 [00183]      120.57 [00184]      7.831 [00185]      120.567 [00186]      100.00 [00187]        [00188]        [00189]       
[00190]      样品2 [00191]      121.31 [00192]      7.863 [00193]      121.064 [00194]      99.80 [00195]        [00196]        [00197]       
[00198]      样品3 [00199]      121.42 [00200]      7.859 [00201]      121.002 [00202]      99.66 [00203]        [00204]        [00205]       
[00206]      样品4 [00207]      120.04 [00208]      7.771 [00209]      119.635 [00210]      99.66 [00211]        [00212]        [00213]       
[00214]      样品5 [00215]      120.85 [00216]      7.811 [00217]      120.257 [00218]      99.51 [00219]        [00220]        [00221]       
[00222]      样品6 [00223]      120.43 [00224]      7.803 [00225]      120.132 [00226]      99.75 [00227]      99.73 [00228]      0.12 [00229]      0.17
实施例3
照非水溶液滴定法（中国药典2010年版二部附录Ⅶ B）进行测定。
（采用指示剂指示终点法测定瑞替加滨含量） 
测定方法    取瑞替加滨样品约50mg，精密称定，加甲酸35ml使溶解，用0.1mol/L高氯酸滴定液滴定，用结晶紫指示剂指示滴定终点（溶液颜色由紫色变为黄色时为终点），当并将滴定结果用空白试验校正，每1ml的0.1mol/L的高氯酸滴定液相当于15.165mg的瑞替加滨（C16H18FN3O2），测定含量。
精密度试验结果如下 
编号 样品量W（mg） 滴定液消耗体积V2（ml） 折算样品量（mg） 含量% 含量均值% 相对偏差% RSD%
样品1 53.12 3.479 52.938 99.66      
样品2 54.78 3.584 54.569 99.61      
样品3 56.89 3.734 56.898 100.01      
样品4 49.67 3.257 49.491 99.64      
样品5 51.31 3.365 51.168 99.72      
样品6 54.48 3.568 54.320 99.71 99.73 0.15 0.15
实施例4
照非水溶液滴定法（中国药典2010年版二部附录Ⅶ B）进行测定。
（采用指示剂指示终点法测定瑞替加滨含量） 
测定方法    取瑞替加滨样品约250mg，精密称定，加甲酸45ml使溶解，用0.1mol/L高氯酸滴定液滴定，用结晶紫指示剂指示滴定终点（溶液颜色由紫色变为黄色时为终点），当并将滴定结果用空白试验校正，每1ml的0.1mol/L的高氯酸滴定液相当于15.165mg的瑞替加滨（C16H18FN3O2），测定含量。
精密度试验结果如下 
编号 样品量W（mg） 滴定液消耗体积V2（ml） 折算样品量（mg） 含量% 含量均值% 相对偏差% RSD%
样品1 245.79 15.865 245.280 99.79      
样品2 248.76 16.042 248.029 99.71      
样品3 243.58 15.842 244.923 100.55      
样品4 244.69 15.758 243.618 99.56      
样品5 248.56 15.856 245.140 98.62      
样品6 249.16 16.243 251.150 100.80 99.84 0.77 0.78
实施例5
照非水溶液滴定法（中国药典2010年版二部附录Ⅶ B）进行测定。
（采用指示剂指示终点法测定瑞替加滨含量） 
测定方法    取瑞替加滨样品约50mg，精密称定，加甲酸35ml使溶解，用0.05mol/L高氯酸滴定液滴定，用结晶紫指示剂指示滴定终点（溶液颜色由紫色变为黄色时为终点），当并将滴定结果用空白试验校正，每1ml的0.1mol/L的高氯酸滴定液相当于15.165mg的瑞替加滨（C16H18FN3O2），测定含量。
精密度试验结果如下 
编号 样品量W（mg） 滴定液消耗体积V2（ml） 折算样品量（mg） 含量% 含量均值% 相对偏差% RSD%
样品1 50.06 6.678 50.506 100.89      
样品2 51.28 6.763 51.156 99.76      
样品3 49.05 6.487 49.046 99.99      
样品4 51.97 6.853 51.844 99.76      
样品5 52.01 6.852 51.836 99.67      
样品6 52.68 6.943 52.531 99.72 99.96 0.47 0.47
实施例6
照非水溶液滴定法（中国药典2010年版二部附录Ⅶ B）进行测定。
（采用指示剂指示终点法测定瑞替加滨含量） 
测定方法    取瑞替加滨样品约12mg，精密称定，加冰醋酸30ml使溶解，用0.01mol/L高氯酸滴定液滴定，用结晶紫指示剂指示滴定终点（溶液颜色由紫色变为黄色时为终点），当并将滴定结果用空白试验校正，每1ml的0.1mol/L的高氯酸滴定液相当于15.165mg的瑞替加滨（C16H18FN3O2），测定含量。
精密度试验结果如下 
编号 样品量W（mg） 滴定液消耗体积V2（ml） 折算样品量（mg） 含量% 含量均值% 相对偏差% RSD%
样品1 12.26 7.831 12.240 99.84      
样品2 12.41 7.914 12.371 99.69      
样品3 12.07 7.694 12.024 99.62      
样品4 12.37 7.903 12.354 99.87      
样品5 12.51 7.962 12.447 99.50      
样品6 12.05 7.78 12.160 100.91 99.90 0.51 0.51

Claims (5)

1.一种测定瑞替加滨化合物的含量测定的方法，包括以下步骤：
⑴  将瑞替加滨化合物加酸定量溶解，所述的酸为冰醋酸或甲酸；
⑵  在⑴的溶解液中加指示剂或用电位滴定仪指示终点；
⑶  用高氯酸滴定至⑵的溶液中直至溶液显示明显突变或电位滴定仪指示最大电位突变；之后将滴定液经过空白实验校正；
⑷  按照下式计算瑞替加滨化合物的含量，即可；
瑞替加滨供试品含量%=（V1-V0）*T*F*100/W%
式中  V1为供试品消耗滴定液（mol/L）的体积（即滴定终点），ml;
      V0为空白试验消耗滴定液（mol/L）的体积（即滴定终点），ml;
      T （mg/ml）滴定度，为每1ml滴定液（0.1mol/L）相当被测瑞替加滨的量，mg;T=15.165 mg/ml;
      F 滴定液的浓度校正系数F=C/0.1
W为样品量，mg。
2.如权利要求1所述的含量测定方法，其中，所述的瑞替加滨化合物为0.01g-1g，指示剂用量为0.01-0.3ml。
3.如权利要求1所述的含量测定方法，其中，所述的高氯酸滴定液的浓度为0.01-0.1mol/L。
4.根据权利要求1所述的指示液，其特征在于，所述指示剂为采用结晶紫、喹哪啶红、萘酚苯甲醇、橙黄IV、二甲基黄、中性红、孔雀绿、甲基红、甲基橙、甲基紫、溴甲酚绿、溴酚蓝、溴甲酚绿指示液，优选为结晶紫指示液指示滴定终点。
5.根据权利要求1所述的采用非水溶液滴定法测定瑞替加滨含量，其特征在于，选用结晶紫为滴定终点指示剂或用自动电位滴定仪确定终点，取瑞替加滨样品10～500mg，精密称定，加5～40ml冰醋酸溶解，用0.01～0.1mol/L高氯酸滴定液进行测定，并将滴定结果用空白试验校正，计算含量。
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