CN103324861B - 基于分子动力学模拟的核受体介导内分泌干扰物质的虚拟筛选方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种基于分子动力学模拟的核受体介导内分泌干扰物质的虚拟筛选方法，属于环境可疑内分泌干扰物的虚拟筛选与活性预测领域。本发明是将受试小分子经过优化后和实验或者同源模建获得的受体文件进行对接组成复合物，然后用GROMACS软件包进行分子动力学模拟。对受体的12号螺旋进行运动轨迹分析，空间位置的均方根偏差分析随时间的变化曲线来鉴别具有受体活性的污染物质，在规定时间内，曲线趋于稳定的可以认为对应的螺旋定位到确定的位置，于是具有生物活性。然后再通过考察定位的位置来判断拟性还是抗性。
Description
技术领域
本发明涉及环境可疑内分泌干扰物的虚拟筛选与活性预测领域，具体地说，涉及一种基于分子动力学模拟的核受体介导内分泌干扰物质的虚拟筛选方法，更具体地说，就是通过分子动力学模拟考察与内分泌干扰效应紧密相关的三类核受体——雌激素受体（Estrogenreceptor,ER）、雄激素受体（Androgenreceptor,AR）和甲状腺激素受体（Thyroidhormonereceptor,TR）的构型变化来判断受试化合物的潜在内分泌干扰效应的方法。
背景技术
内分泌干扰物是指可模拟人体激素而扰乱人体内分泌干扰系统的物质，内分泌干扰物不仅影响生物的生殖系统、诱发癌症，甚至会祸及第二代、第三代。雌激素受体、雄激素受体和甲状腺受体作为核受体超家族的重要组成部分，是介导内分泌干扰效应的重要靶点。一部分内分泌干扰物可以模拟天然激素激活这些靶点，该效应称为拟-雌/雌/甲状腺激素效应，另一部分内分泌干扰物可以抑制天然激素的作用，这一效应称为抗-雌/雌/甲状腺激素效应。目前已被报道的相关的内分泌干扰物种类繁多，比如双酚A类、酞酸酯类、多氯联苯类、多溴联苯醚类等等。不仅如此，每年新增的化学品更是不计其数，而这些化学品中也会有一些具有内分泌干扰活性，面对这一巨大的挑战，人们必须开展对化合品的内分泌干扰效应的评价与筛查。针对这三类受体介导的内分泌干扰物，已经建立了许多实验方法用以筛选。目前主要的筛选方法有基于体内的生物标志法、组学方法，体外试验中的酵母双杂交、报告基因实验法以及竞争结合实验等等。但是这些实验方法费时费力，如果完全依靠它们来进行内分泌干扰物的筛查是不现实的。
基于这样一些挑战，计算机虚拟筛选内分泌干扰物成为了有力的工具和辅助手段，比如定量结构效应关系（quantitativestructure-activityrelationship，QSAR）和分子对接等已经被广泛使用，并且取得了很多成果。但是，建立一个QSAR模型需要大量的实验数据作为模型训练集，但是新出现的化合物的结构差异巨大，并没有足够的实验数据用于建模。分子对接直接根据配体和受体的相互作用来预测相应的活性，不需要实验数据，但是这种方法没有考虑受体的柔性和结构变化，在预测上往往不能非常准确，因而限制了它的用途。本发明是基于小分子化合物对受体结构变化而提出的，能够有效克服QSAR和分子对接的不足。
本发明涉及的三类核受体都是由五个结构域构成：N端调节域、DNA结合域、自由链、配体结合域和C端域。其中，配体结合域是负责受体-配体相互作用的区域，也是最受人们关注的部分。该区域有12个α螺旋构成（雄激素受体只有11个螺旋，为了名称上的统一，把第二条螺旋直接命名为H3，第三条螺旋直接命名为H4，依次类推）。大量研究表明，该区域的构型变化将直接影响核受体的生物功能，其中尤为重要的是H12的位置的变化。一般认为，配体（也即小分子化合物）进入受体的配体结合域，与结合口袋内的残基发生范德华作用、电相互作用、氢键作用、疏水作用等，在这些力的共同作用下，H12发生定向运动，最终稳定在特定的位置，与其他相对稳定的螺旋提供一个与共激活因子/共抑制因子结合的表面。因此我们可以通过模拟手段考察配体对H12的影响来预测在真实的生物体系中，对应小分子的受体活性。
分子动力学模拟（moleculardynamicssimulation，MD）是一种基于计算机考察原子和分子物理运动的模拟技术。其基本原理是，给定模拟体系的初始态，依靠牛顿力学来模拟分子体系的运动，以在由分子体系的不同状态构成的系综中抽取样本，从而计算体系的构型积分，并以构型积分的结果为基础进一步计算体系的宏观性质。该方法已经被大量用于解释药物激活靶点的机理上，但是作为一种筛选工具，却从来没有被应用。该技术可以用于考察受试化合物诱导下的配体结合域H12的运动轨迹和位置变化。
张爱茜等曾将分子动力学技术用于识别具有ER激动和拮抗作用的有机物（张爱茜,蔺远,彭素芬,刘磊,高常安,韩朔睽.一种有机物雌激素受体激动和拮抗作用的识别方法[P].江苏：CN101381894,2009-03-11），但是该方法仅针对ER，而且并没有引入蛋白变构的概念，不适用于积累受体。
发明内容
1.要解决的问题
本发明的目的在于利用核受体的构型与活性的关系，建立一种基于计算机的、省时省力的方法去筛选已注册化学品中的内分泌干扰物，为进一步的化学品安全和风险评估提供基础，提供一种基于分子动力学模拟的核受体介导内分泌干扰物质的虚拟筛选方法。
2.技术方案
为了解决上述问题，本发明所采用的技术方案如下：
一种基于分子动力学模拟的核受体介导内分泌干扰物质的虚拟筛选方法，其步骤为：
（1）在剑桥公司的Chemdraw软件（该软件是最常用的化合物结构构件软件）内构建受试化合物的分子结构，在高斯软件中用密度泛函方法b3lyp/6-311G*基组进行能量优化，然后利用Sybyl7.3软件（经典的分析模拟软件）赋予Gasteiger-Huckel电荷；其中ER的自由态结构直接从蛋白质数据库-PDB获得，其PDB编号是1A52；然后以1A52作为模板，利用Swiss-Model网络服务器构建AR和TR的初始结构；然后利用Sybyl7.3软件的Surflex-dock模块寻找受体大分子活性口，将受试化合物分别对接入口袋；选取对接打分值最高的化合物构象作为活性构象，将之与受体合并，组成复合物用于分子动力学模拟；
（2）对构建好的配体-受体复合物进行分子动力学模拟，对配体和受体都赋予CHARMM27力场，将整个系统放入被TIP3P水分子占据的模型立方体盒子（一个虚拟的立方体，将我们需要模拟的体系置入其中）中，在体系中加入钠离子或氯离子至整个体系呈电中性，用最陡下降法和共轭梯度法实现整个系统的能量收敛，然后系统升温至300K并一直维持，并赋予1个标准大气压，这样可以保证系统的电性平衡；约束受体蛋白后进行50ps的分子动力学模拟，最后撤销约束进行模拟；
（3）根据模拟的结果提取H12的空间位置的均方根偏差RMSD，用以鉴别化合物能否诱导受体的稳定构象；如果RMSD最终趋于稳定，则可以认为对应的化合物可以诱导受体活性，否则，说明不具有生物活性；然后根据H12稳定定位的位置来判断拟/抗性；
（4）在确定污染物质的效应类型后，计算H12达到稳定状态的时间，命名为稳驻时间，针对每类受体选取若干个标准化合物进行操作，用SPSS对它们的活性数据和稳驻时间进行回归建模，用于对污染物内分泌干扰活性的定量以及半定量预评估。H12达到稳定状态所需的时间越短则认为活性越强，反之则越弱。
优选地，所述的步骤（1）中构建的结果用拉氏图法进行检验，证明结果的合理性；所有结构都用spdv检查，缺失的残基用该软件自动补齐。
优选地，所述的步骤（2）中分子动力学模拟都是基于GROMACS软件包，该软件相比于AMBER等其他分子动力学软件具有更快速的运算速度，适宜于大规模的筛选，其中受体的力场参数为软件自带，而配体的力场参数由Swiss-Param赋予。
优选地，所述的步骤（2）中分子动力学模拟电相互作用使用PME（particlemeshEwald）算法；范德华力以1纳米截断半径，模拟的步长2fs，一个体系进行20ns的模拟。
优选地，所述的步骤（3）中用已知生物效应的物质诱导的稳定构象为构象集合，其中雌二醇诱导的雌激素受体构象为拟雌激效应的标准构象，将受试化合物诱导的稳定构象与集合中的标准模型进行对比从而判断化合物的拟/抗性。
本发明的基本原理是利用分子动力学模拟计算受体结合受试化合物后发生的构型变化，基于变化轨迹和最后的稳定构象来判定受试化合物是否有相关的受体活性。如果有，则进一步判断是拟性还是抗性。在鉴别活性类型后，进行定量表征。
本发明基于分子动力学技术首次从蛋白变构的角度预测内分泌干扰活性，并且适用于积累受体。
3.有益效果
相比于现有技术，本发明的有益效果为：
（1）采用本发明方法可以模拟环境污染物与三类受体结合后相互作用的动态过程，基于分子动力学模拟的H12重新定位定性鉴别物质的受体活性，然后利用H12从初始态到稳定态所需要的时间来定量考察化合物的活性强度；
（2）本发明成本低廉，操作简便，为大规模开展化学品安全和风险评估提供了用力的工具；
（3）本发明有益于设计没有内分泌干扰效应的绿色化学品，满足在化学品的设计阶段就要达到环境友好目的的绿色化学的理念要求。
附图说明
图1为ER初始态和激活态的结构对比图。
图2为具有相应活性和无活性的有机物导的H12的RMSD图。
具体实施方式
一种基于分子动力学模拟的核受体介导内分泌干扰物质的虚拟筛选方法，其步骤为：
（1）在剑桥公司的Chemdraw软件（该软件是最常用的化合物结构构件软件）内构建受试化合物的分子结构，在高斯软件中用密度泛函方法b3lyp/6-311G*基组进行能量优化，然后利用Sybyl7.3软件（经典的分析模拟软件）赋予Gasteiger-Huckel电荷；其中ER的自由态结构直接从蛋白质数据库-PDB获得，其PDB编号是1A52；然后以1A52作为模板，利用Swiss-Model网络服务器构建AR和TR的初始结构；然后利用Sybyl7.3软件的Surflex-dock模块寻找受体大分子活性口，将受试化合物分别对接入口袋；选取对接打分值最高的化合物构象作为活性构象，将之与受体合并，组成复合物用于分子动力学模拟；构建的结果用拉氏图法进行检验，证明结果的合理性；所有结构都用spdv检查，缺失的残基用该软件自动补齐。
（2）对构建好的配体-受体复合物进行分子动力学模拟，对配体和受体都赋予CHARMM27力场，将整个系统放入被TIP3P水分子占据的模型立方体盒子（一个虚拟的立方体，将我们需要模拟的体系置入其中）中，在体系中加入钠离子或氯离子至整个体系呈电中性，用最陡下降法和共轭梯度法实现整个系统的能量收敛，然后系统升温至300K并一直维持，并赋予1个标准大气压，这样可以保证系统的电性平衡；约束受体蛋白后进行50ps的分子动力学模拟，最后撤销约束进行模拟；分子动力学模拟都是基于GROMACS软件包，该软件相比于AMBER等其他分子动力学软件具有更快速的运算速度，适宜于大规模的筛选。其中受体的力场参数为软件自带，而配体的力场参数由Swiss-Param赋予。分子动力学模拟电相互作用使用PME（particlemeshEwald）算法；范德华力以1纳米截断半径，模拟的步长2fs，一个体系进行20ns的模拟。
（3）根据模拟的结果提取H12的空间位置的均方根偏差RMSD，用以鉴别化合物能否诱导受体的稳定构象（见图1，H1-H11部分二者重合，H12差异明显）；如果RMSD最终趋于稳定，则可以认为对应的化合物可以诱导受体活性，否则，说明不具有生物活性（见图2）；然后根据H12稳定定位的位置来判断拟/抗性；用已知生物效应的物质诱导的稳定构象为构象集合，其中雌二醇诱导的雌激素受体构象为拟雌激效应的标准构象，将受试化合物诱导的稳定构象与集合中的标准模型进行对比从而判断化合物的拟/抗性。
（4）在确定污染物质的效应类型后，计算H12达到稳定状态的时间，命名为稳驻时间，针对每类受体选取若干个标准化合物进行操作，用SPSS对它们的活性数据和稳驻时间进行回归建模，用于对污染物内分泌干扰活性的定量以及半定量预评估。H12达到稳定状态所需的时间越短则认为活性越强，反之则越弱。
本发明基于分子动力学技术首次从蛋白变构的角度预测内分泌干扰活性，并且适用于积累受体。
下面结合具体测试对本发明进行详细描述。
测试1：初始态受体文件构建
ERα初始态的蛋白晶体结构已经由前人通过实验获得（PDBcode:1A52），而ERβ、AR、TRα和TRβ的初始态结构并未获得。对比ERα初始态和激活态/抑制态的结构，我们发现从H1到H11，结构保持一致，但是H12的位置差异明显。作为核受体，其余三个受体也具有相同特性。从美国国家生物信息中心数据库（nationalcenterforbiotechnologyinformation,NCBI）获得ERβ、AR和TR（α/β）的氨基酸序列文件，导入Swiss-Model网络服务器中，然后以1A52为模板进行同源模建。同源模建完成后要在Pymol软件中进行叠合处理，将新构建H11-H12以H11为叠合参考系叠合至实验PDB文件，将构建的H12合并至原文件的H1-H11获得新的结构文件，也即受体的初始态结构。过程中，需要的PDB文件有1QKM（ERβ）、1T7T（AR）、1NAV（TRα）和2PIN（TRβ）。
测试2：配体-受体复合物构建
利用本发明对蛋白文件和小分子文件进行预处理，用于进一步的分子对接与分子动力学模拟。在chemdraw12.0内绘制小分子的二维结构式，然后用chem3D12.0的MM2模块进行初步优化。优化得到的结构用高斯软件进行量子优化。其中量子优化利用密度泛函方法进行，在6-311G*基组上进行。最后对所有小分子统一地赋予Gasteiger-Huckel电荷。所有用于分子动力学模拟的受体文件也都要进行预处理。先用spdbv对氨基酸缺损的支链进行修补，在Sybyl7.3内对每个蛋白文件加氢原子，同时赋予Gasteiger-Huckel电荷。
利用Sybyl7.3的Surflex-Dock模块将小分子对接入受体文件。用自动搜索方法搜寻对接口袋，范围阈值和膨胀系数分别设为0.5和0。然后将小分子对接入对接口袋，每一个小分子将得到得分最高的是个构象，我们选取得分最高的构象作为分子动力学模拟的初始构象。
测试3：典型污染物的抗雄激素活性筛查——以羟基化多溴联苯醚为例
选取8种典型的多溴联苯醚代谢产物作为筛选集，采用本发明构建8个农药-AR复合物，体系经过预处理后使用Gromacs进行分子动力学模拟。其中包括结构10000步最陡下降法优化、50ps升温至300K、200ps的常温常压（NPT）系综平衡和最终的模拟过程。在模拟过程中，体系维持在1atm，截断半径设为动力学模拟步长为2fs，每2ps保存一个构象用于结果分析。
每个体系进行15ns的动力学模拟，对全原子进行均方根波动分析发现H1-H11基本保持稳定，而H12波动最激烈。通过对H12的RMSD的分析发现，等H12在10ns之前就保持稳定，而其他体系的H12一直保持波动，我们推测6′-HO-BDE-17,4′-HO-BDE-49,6-HO-BDE-90和2-HO-BDE-123具有潜在抗雌激素活性，我们利用MDA-kb2细胞系进行了验证，结果表明我们的筛选完全准确。
测试4：典型污染物内分泌干扰活性的物种间差异
利用本发明从NCBI上获得黑头呆鱼的ERα氨基酸序列，利用Swiss-Model构建受体三维结构，然后选邻苯二甲酸二丁酯作为探针分子。分别构建污染物-人体雌激素受体复合物和污染物-鱼雌激素受体复合物。对这两个体系分别进行15ns的基于CHARMM27力场的分子动力学模拟，结果发现邻苯二甲酸二丁酯能使呆鱼-ER的H12在8ns时稳定于大约而人体-ER的H12一直保持波动。呆鱼ER的H12的位置靠近激活态的H12，于是我们认为邻苯二甲酸二丁酯在黑头呆鱼和人体的雌激素活性方面存在物种间差异，即对黑头呆鱼具有拟雌活性，而对人体没有。Wilson等人的实验验证了我们的结果（RiderCV,HartigPC,CardonMC,etal.Comparisonofchemicalbindingtorecombinantfatheadminnowandhumanestrogenreceptorsalphainwholecellandcell-freebindingassays[J].EnvironmentalToxicologyandChemistry,2009,28（10）:2175-2181）。
测试5：雌激素活性-稳驻时间模型
选取雌二醇、乙烯雌酚、乙炔雌二醇、ICI182,780、异炔诺酮和DDT等化合物为探针分子进行15ns的分子动力学模拟，由这些化合物占据的ER的H12均在15ns内达到平衡。于是我们提取它们的稳驻时间作为变量，再与它们的ER活性在SPSS软件内进行回归建模。最后获得公式
logRAB＝-1.2×Tsettling+2.9
其中logRBA表示相对竞争结合能的对数值，该值越大表示活性越大，Tsettling表示稳驻时间。这个模型可以用于（半）定量评价有机污染物的雌激素受体活性。
Claims (5)
1.一种基于分子动力学模拟的核受体介导内分泌干扰物质的虚拟筛选方法，其步骤为：
(1)在剑桥公司的Chemdraw软件内构建受试化合物的分子结构，在高斯软件中用密度泛函方法b3lyp/6-311G*基组进行能量优化，然后利用Sybyl7.3软件赋予Gasteiger-Huckel电荷；其中ER的自由态结构直接从蛋白质数据库-PDB获得，其PDB编号是1A52；然后以1A52作为模板，利用Swiss-Model网络服务器构建AR和TR的初始结构；然后利用Sybyl7.3软件的Surflex-dock模块寻找受体大分子活性口，将受试化合物分别对接入口袋；选取对接打分值最高的化合物构象作为活性构象，将之与受体合并，组成复合物用于分子动力学模拟；
(2)对构建好的配体-受体复合物进行分子动力学模拟，对配体和受体都赋予CHARMM27力场，将整个系统放入被TIP3P水分子占据的模型立方体盒子中，在体系中加入钠离子或氯离子至整个体系呈电中性，用最陡下降法和共轭梯度法实现整个系统的能量收敛，然后系统升温至300K并一直维持，并赋予1个标准大气压，约束受体蛋白后进行50ps的分子动力学模拟，最后撤销约束进行模拟；
(3)根据模拟的结果提取H12的空间位置的均方根偏差RMSD，用以鉴别化合物能否诱导受体的稳定构象；如果RMSD最终趋于稳定，则可以认为对应的化合物可以诱导受体活性，否则，说明不具有生物活性；然后根据H12稳定定位的位置来判断拟/抗性；
(4)在确定污染物质的效应类型后，计算H12达到稳定状态的时间，命名为稳驻时间，针对每类受体选取若干个标准化合物进行操作，用SPSS对它们的活性数据和稳驻时间进行回归建模，用于对污染物内分泌干扰活性的定量以及半定量预评估。
2.根据权利要求1所述的一种基于分子动力学模拟的核受体介导内分泌干扰物质的虚拟筛选方法，其特征在于，所述的步骤(1)中构建的结果用拉氏图法进行检验，证明结果的合理性；所有结构都用spdv检查，缺失的残基用Chemdraw软件自动补齐。
3.根据权利要求1所述的一种基于分子动力学模拟的核受体介导内分泌干扰物质的虚拟筛选方法，其特征在于，所述的步骤(2)中分子动力学模拟都是基于GROMACS软件包，其中受体的力场参数为软件自带，而配体的力场参数由Swiss-Param赋予。
4.根据权利要求1所述的一种基于分子动力学模拟的核受体介导内分泌干扰物质的虚拟筛选方法，其特征在于，所述的步骤(2)中分子动力学模拟电相互作用使用PME算法；范德华力以1纳米截断半径，模拟的步长2fs，一个体系进行20ns的模拟。
5.根据权利要求1或2或3、4所述的一种基于分子动力学模拟的核受体介导内分泌干扰物质的虚拟筛选方法，其特征在于，所述的步骤(3)中用已知生物效应的物质诱导的稳定构象为构象集合，其中雌二醇诱导的雌激素受体构象为拟雌激效应的标准构象，将受试化合物诱导的稳定构象与集合中的标准模型进行对比从而判断化合物的拟/抗性。
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