CN110426512A - 区分过氧化酶激活增殖受体γ完全激动剂、部分激动剂、拮抗剂活性的方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了区分过氧化酶激活增殖受体γ完全激动剂、部分激动剂、拮抗剂活性的方法，包括，受体与配体建模；分子对接；传统分子动力学模拟；Well‑Tempered Meta‑dynamic分子动力学模拟；药效团的构建。本发明方法能够快速区分不同结构化合物的PPARγ活性，大量减少实验室在传统毒理实验过程中化学药品、细胞的使用，减轻实验室工作量，节约实验室经费；从而在QSAR建模前区分化合物的PPARγ活性，让QSAR模型结果更加贴近实际，从而让传统QSAR得到更加广泛的运用。
Description
技术领域
本发明属于内分泌干扰物识别技术领域，具体涉及区分过氧化酶激活增殖 受体γ完全激动剂、部分激动剂、拮抗剂活性的方法。
背景技术
内分泌干扰物(endocrine disrupting chemicals，EDCs)仅需痕量就会产生 显著的不良效应，因此受到人们的关注。通过核受体介导的内分泌干扰效应的 分为激动效应与拮抗效应两种。截止目前，人类共合成并注册了超过1.42亿种 化学品，而且数量还在不断上升，其中含有大量潜在内分泌干扰效应的物质需 要被识别。而现有的体内和体外实验技术在面对不断增加的待筛查化合物也显 得力不从心。
但是传统的定量构效关系(quantitative structure–activity relationship，QSAR) 只能在已知该化合物是核受体激动/拮抗剂的情况下预测该化合物的活性大小， 但却无法区分一个未知化合物是否属于完全激动剂、部分激动剂或拮抗剂，并 且该预测方法常规应用于一类结构相似的化合物，当化合物的种类增多时，预 测的效果就会明显下降。
在人体内，PPARγ主要负责促进软骨生成，调节脂肪代谢，细胞分化以及 凋亡。然而很多化合物可以通过PPARγ产生内分泌干扰效应，从而造成有害结 局。例如有些物质比如罗格列酮(ROSI)类药物在体内通过PPARγ产生拟性 效应，增强胰岛素敏感性控制糖代谢，从而促进脂肪组织生成。而另一些物质 则会导致抗性效应，例如针对PPARγ设计的新型药物9P，这能能够起到与罗 格列酮类药物截然相反的作用。
PPARγ及其他核受体超家族都必须与相应配体结合后才能活化。一旦与配 体结合活化后，PPARγ与维甲酸类X受体(retinoid X receptor,RXR)结合形成 一个异二聚体，然后招募一系列协同因子，后者则在PPAR反应元件(PPRE) 特定基因的启动子区域与异二聚体结合，起到调节转导的作用：PPARγ也可 以直接激活特定的基因，如CD36；PPARγ还可以通过非DNA结合依赖的模 式进行基因转导。
而PPARγ不仅有抗性与拟性状态，PPARγ还存在活性介于两者之间的部分 激动状态，由此将PPARγ的配体分为完全激动剂，部分激动剂，拮抗剂三类。 现有的关于PPARγ结构解析的研究指出，当PPARγ结合完全激动剂时，PPARγ 二聚体中的两个PPARγ均处于激活状态，而当PPARγ结合部分激动剂时，PPAR γ二聚体中的两个PPARγ一个呈现激动状态，而另一个呈现非激动状态。
但PPARγ拮抗构象尚未被解析出，现有研究大多为已知PPARγ活性，然后 利用PPARγ激动状态模拟来对于物质活性强弱做出解释。由于受传统分子动力 学的采样效率问题的局限，现有的研究中通常使用的几十ns甚至上百ns的模 拟并不足以找到真正稳定的结构，这导致单纯运用传统分子动力学技术难以对 PPARγ干扰物质的活性进行区分。
分子动力学模拟(molecular dynamic simulation，MD)，传统MD(cMD) 技术在有限的模拟时间下难以越过较高的自由能能垒，因此存在着采样效率低 的问题，并且研究都仅仅聚焦于某一类结构相似的物质。传统MD技术无法对 PPARγ干扰物质的完全激动剂、部分激动剂、拮抗剂活性进行区分。
发明内容
本部分的目的在于概述本发明的实施例的一些方面以及简要介绍一些较 佳实施例。在本部分以及本申请的说明书摘要和发明名称中可能会做些简化或 省略以避免使本部分、说明书摘要和发明名称的目的模糊，而这种简化或省略 不能用于限制本发明的范围。
本发明克服现有技术中存在的不足，提供一种区分过氧化酶激活增殖受体 γ完全激动剂、部分激动剂、拮抗剂活性的方法。
为解决上述技术问题，本发明提供了如下技术方案：一种区分过氧化酶激 活增殖受体γ完全激动剂、部分激动剂、拮抗剂活性的方法，其：包括，
受体与配体建模；
分子对接；
传统分子动力学模拟；
Well-Tempered Meta-dynamic分子动力学模拟；
药效团的构建。
作为本发明所述的区分过氧化酶激活增殖受体γ完全激动剂、部分激动剂、 拮抗剂活性的方法的一种优选方案：所述受体与配体建模，包括，在进行对接 前删除分子中的A链以及B链中包含的mekt21小分子，删除所有水分子，将 余下的B链蛋白质作为下一步同源建模的模板，进行同源模建，其中，同源模 建受体序列来自Uniprot。
作为本发明所述的区分过氧化酶激活增殖受体γ完全激动剂、部分激动剂、 拮抗剂活性的方法的一种优选方案：所述受体与配体建模，其中，配体小分子 用sybyl7.3中的Sketch Molecule模块构建，并用sybyl7.3内Minimize模块进行结 构优化，采用Powell方法进行优化，赋予Gasteiger-Huckel电荷，并使用Tripos 标准分子力场，进行能量优化，能量收敛标准为最大迭代 次数为1000次。
作为本发明所述的区分过氧化酶激活增殖受体γ完全激动剂、部分激动剂、 拮抗剂活性的方法的一种优选方案：所述分子对接，包括使用sybyl7.3中的 Surflex-Dock模块将配体小分子对接到受体蛋白当中。
作为本发明所述的区分过氧化酶激活增殖受体γ完全激动剂、部分激动剂、 拮抗剂活性的方法的一种优选方案：所述分子对接，其中，使用Automatic模 式搜索结合口袋，阈值(Threshold)为0.5，膨胀系数(Bloat)为0。
作为本发明所述的区分过氧化酶激活增殖受体γ完全激动剂、部分激动剂、 拮抗剂活性的方法的一种优选方案：所述传统分子动力学模拟，包括，采用 Gromacs-5.1.4进行MD模拟，在模拟过程中小分子配体以及受体分子中的小分 子使用Amber的GAFF力场；先使用Gaussian09D01先优化小分子的结构，计 算静电势，拟合RESP电荷，用Ambertools中的模块antechamber生成resp文 件，使用acpype.py脚本生成Gromacs可用的分子拓扑文件，蛋白质的拓扑文 件用pdb2gmx生成，使用Amber99sb.ff力场，以距离蛋白质-小分子配体表面至少2nm构建盒子，填充TIPP3P水分子，并加入Na离子以平衡体系电荷。
作为本发明所述的区分过氧化酶激活增殖受体γ完全激动剂、部分激动剂、 拮抗剂活性的方法的一种优选方案：所述传统分子动力学模拟，其还包括，在 进行动力学模拟前，系统先经受5,000步的能量最小化，然后进行NVT和NPT 两个阶段平衡系统，每个系统在NVT系综中被模拟为500ps，在能量最小化的 情况下从0到300K逐渐加热，并且在NPT系综中在300K下500ps平衡，最 后进行20ns的MD模拟，并每2ps记录一次轨迹。
作为本发明所述的区分过氧化酶激活增殖受体γ完全激动剂、部分激动剂、 拮抗剂活性的方法的一种优选方案：所述Well-Tempered Meta-dynamic分子动 力学模拟，其中，采用由Plumed2补丁的Gromacs-5.1.4进行Well-Tempered Meta-dynamic模拟，力场以及其余模拟参数和无偏采样相同，集体变量1为H12 上Tyr473的Cα到H11上Leu453的Cα之间的距离，集体变量2为H12上Tyr473 的Cα到H4上的Tys319的Cα的距离。
作为本发明所述的区分过氧化酶激活增殖受体γ完全激动剂、部分激动剂、 拮抗剂活性的方法的一种优选方案：所述Well-Tempered Meta-dynamic分子动 力学模拟，其中，高斯宽度为0.4kcal/mol，高斯宽度ω为0.025nm，间隔2ps， 每个物质模拟持续80ns。
作为本发明所述的区分过氧化酶激活增殖受体γ完全激动剂、部分激动剂、 拮抗剂活性的方法的一种优选方案：所述药效团的构建，其为，从模拟轨迹中 分别提取结合完全激动剂和部分激动剂的激动构象输入Discovery Studio中分 别作为完全激动剂和部分激动剂的受体药效团模型，将区分好的完全激动剂和 部分激动剂分别输入到完全激动剂和部分激动剂模型中得到预测结合能，用观 测到的EC15或者EC20值与预测的结合能进行数据拟合。
本发明的有益效果：本发明首先使用了传统的分子动力学方法模拟研究 PPAR在结合激动剂，拮抗剂，部分激动剂后的构象变化情况，发现激动剂与 部分激动剂依然难以区分，这说明传统分子动力学模拟受限于其采样效率无法 得到PPARγ结合部分激动剂之后的所有低能构象，而在继续使用Well-Tempered Meta-dynamic的分子动力学之后，本发明得到了完全激动剂、部分激动剂以及 拮抗剂在结合PPARγ之后的自由能平面图。本发明利用自由能平面图能够定性 区分PPARγ活性，其中PPARγ结合完全激动剂时仅存在激动构象，而结合部分 激动剂时则同时存在激动构象与拮抗构象。本发明方法能够快速区分不同结构 化合物的PPARγ活性，大量减少实验室在传统毒理实验过程中化学药品、细胞 的使用，减轻实验室工作量，节约实验室经费；从而在QSAR建模前区分化 合物的PPARγ活性，让QSAR模型结果更加贴近实际，从而让传统QSAR得到 更加广泛的运用。
附图说明
为了更清楚地说明本发明实施例的技术方案，下面将对实施例描述中所需 要使用的附图作简单地介绍，显而易见地，下面描述中的附图仅仅是本发明的 一些实施例，对于本领域普通技术人员来讲，在不付出创造性劳动性的前提下， 还可以根据这些附图获得其它的附图。其中：
图1为拉氏图验证模建的蛋白结构。
图2为WT-metadynamic模拟得到的完全激动剂与拮抗剂的自由能谱图； 其中，图2A～图2E为完全激动剂结合后的PPARγ的自由能图谱，图2F为拮抗 剂结合后的PPARγ的自由能图谱，图2G～图2Z为部分激动剂结合后的PPARγ 的自由能图谱。
图3为PPARγ构象，其中，图3A为自由能形貌图H12构象PPARγ结合完 全激动剂ROSI对应构象、holo-PPARγ；图3B为PPARγ结合拮抗剂9P对应构 象、PPARα拮抗构象；图3C为PPARγ结合部分激动剂DiBP对应构象、PPAR α拮抗构象。
图4为实验值与本发明方法预测值相关图；图4A为完全激动剂，图4B 为部分激动剂。
具体实施方式
为使本发明的上述目的、特征和优点能够更加明显易懂，下面结合具体实 施例对本发明的具体实施方式做详细的说明。
在下面的描述中阐述了很多具体细节以便于充分理解本发明，但是本发明 还可以采用其他不同于在此描述的其它方式来实施，本领域技术人员可以在不 违背本发明内涵的情况下做类似推广，因此本发明不受下面公开的具体实施例 的限制。
其次，此处所称的“一个实施例”或“实施例”是指可包含于本发明至少 一个实现方式中的特定特征、结构或特性。在本说明书中不同地方出现的“在 一个实施例中”并非均指同一个实施例，也不是单独的或选择性的与其他实施 例互相排斥的实施例。
实施例1：
本发明的研究物质以及数据收集：
本研究中所采用的物质为Mingliang Fang等人在2015年从背景室内灰尘中 分析出的物质。该研究者从北京室内灰尘中分析出了多种物质，其中包括多种 阻燃剂以及其代谢产物。从PPARγ激活以及结合实验可以发现，这些物质大多 在之前的研究中证实为PPARγ的完全激动剂或者部分激动剂。该研究者以罗格 列酮以及PPAR的内源性配体15d-PJG2为阳性物质，用报告基因法研究了这 些物质的PPARγ活性。本研究的活性数据来源于这项研究。在使用数据前，首 先将各个物质的EC15化为相对于罗格列酮的当量，然后取对数。
受体与配体建模：
PPARγ(PDB ID:3VSO)的蛋白质分子结构模板来源于RCSB蛋白质数据 库。在进行对接前删除分子中的A链以及B链中包含的mekt21小分子，删除 其中所有水分子，剩下的B链蛋白质作为下一步同源建模的模板。同源模建受 体序列来自Uniprot(序列编号P37231)，然后在Swiss-model平台上进行同源 模建，模建的蛋白结构用拉氏图(见图1)验证，结果显示，在所有氨基酸残 基中有92.1％在良好区域，6.6％在允许区域，0.8％在一般区域，这说明本研究 所构建的PPARγ结构合理。所有配体小分子均用sybyl7.3(TriposInc.,St.Louis, MO，USA)中的Sketch Molecule模块构建，并用sybyl7.3内Minimize模块进行 结构优化，具体方法为：采用Powell方法进行优化，赋予Gasteiger-Huckel电 荷，并使用Tripos标准分子力场，进行能量优化，能量收敛标准为 最大迭代次数为1000次。
分子对接：
使用sybyl7.3中的Surflex-Dock模块将配体小分子对接到受体蛋白当中。 对接时，使用Automatic模式搜索结合口袋，阈值(Threshold)为0.5，膨胀系 数(Bloat)为0。对接过程中考虑环的柔性，每个化合物生成20个结合构象， 以打分最高的构象作为最有可能的生物活性构象进行下一步的分子动力学模 拟。
传统分子动力学(cMD)模拟：
采用Gromacs-5.1.4进行MD模拟，在模拟过程中小分子配体以及受体分 子中的小分子使用Amber的GAFF力场，具体过程为先使用Gaussian09 D01 先优化小分子的结构，计算静电势，拟合RESP电荷，然后用Ambertools中的 模块antechamber生成resp文件，使用acpype.py脚本生成Gromacs可用的分子 拓扑文件。蛋白质的拓扑文件用pdb2gmx生成，使用Amber99sb.ff力场。以距 离蛋白质-小分子配体表面至少2nm构建盒子，填充TIPP3P水分子，即蛋白质 与溶剂边缘至少有2nm，并加入Na离子以平衡体系电荷。
在进行动力学模拟前，系统先经受5,000步的能量最小化。然后进行两个 阶段平衡：NVT和NPT来平衡系统。每个系统在NVT系综中被模拟为500ps， 在能量最小化的情况下从0到300K逐渐加热，并且在NPT系综中在300K下 500ps平衡。最后进行20ns的MD模拟，并每2ps记录一次轨迹。
Well-Tempered Meta-dynamic分子动力学模拟：
在常温常压下，ns级的cMD模拟蛋白分子往往局限在一个局部的能量势 阱里，为了达到理想的结果cMD模拟往往要消耗大量机时，为了解决传统分 子动力学(cMD)分析存在的采样效率问题，我们优选Well-tempered meta-dynamic模拟方法，通过给手动选择的集体变量(collective variability，CV) 的能量添加人工高斯形偏置电位，加速系统沿着这些变量的运动，跳出局部势 能阱，获得全局的自由能形貌图。
采用由Plumed2补丁的Gromacs-5.1.4进行Well-Tempered Meta-dynamic模 拟，力场以及其余模拟参数和无偏采样相同，集体变量(CV)的选择是 meta-dynamic模拟过程中的重要步骤。在本次模拟中，CV1为H12上Tyr473 的Cα到H11上Leu453的Cα之间的距离，CV2为H12上Tyr473的Cα到H4上 的Tys319的Cα的距离，其余的参数为：高斯宽度0.4kcal/mol，高斯宽度ω为 0.025nm，间隔2ps，每个物质模拟持续80ns。在模拟结束后用CV的能量偏差 来检验模拟是否收敛。
药效团的构建：
在分子动力学模拟结束后，根据自由能形貌图分辨完全激动剂与部分激动 剂后，药效团被用来最进一步的定量预测分析。首先，我从模拟轨迹中分别提 取结合完全激动剂(以ROSI为例)和部分激动剂(以DiBP为例)的激动构 象输入Discovery Studio中分别作为完全激动剂和部分激动剂的受体药效团模 型(模型的所采用的药效团特征为H-bonddonor，H-bond acceptor，Hydrophobic 以及Exclusion Sphere)。然后，将区分好的完全激动剂和部分激动剂分别输入 到两个模型中得到预测结合能。最后用观测到的EC15或者EC20值与预测的 结合能进行数据拟合。
实施例2：
实施例1实验结果：
本研究中所采用的物质为Mingliang Fang等人在2015年从背景室内灰尘中 分析出的物质。PPARγ活性数据以及PPARγ结合配体的亲和力数据均来源于这 位研究者的文章。结果如表1所示。
表1文献中的物质及其活性NA：无确定数据
| 化合物 | EC15(μM) |
| TPP | 2.12 |
| TPPi | NA |
| mono-ITP | 3.6 |
| Di-ITP | 3.25 |
| Tri-ITP | 5.7 |
| TBuP | 5.86 |
| 2,4,6-TIP | 8.72 |
| 2,4,6-TBP | 5.89 |
| TCBPA | 0.23 |
| TBBPA | 0.32 |
| TBPP | NA |
| TBOEP | NA |
| TBBA | 8.16 |
| BDE47 | 5.2 |
| 3-OH-BDE47 | 2.01 |
| 6-OH-BDE47 | NA |
| TCS | NA |
| DiBP | 4.47 |
| DBP | 6.73 |
| BzBP | 2.94 |
| TBMEHP | 0.53 |
| MEHP | 1.26 |
| 15d-PJG2 | 0.51 |
| rosiglitazone(positive control) | 0.00132 |
PPARγ的H12构象以及活性区分：
由WT-metadynamic模拟得到的完全激动剂与拮抗剂的自由能谱图如图2 所示。可以看到两图之间有明显的区别。可以看到完全激动剂ROSI结合后的 PPARγ的自由能图谱(图2A)存在大片的低能区域，以及一个全局最小能量区 域。这个区域所对应的构象如图3A所示，并且与holo-PPARγ叠合比较，发现 模拟产生完全激动剂ROSI结合PPARγ的H12构象与holo-PPARγ仅有轻微的不 同，这说明结合完全激动剂后，激动构象是唯一有可能的构象。
而拮抗剂相结合PPARγ后的自由能图谱(图2F)存在的低能区域更多， 且存在多个全局能量最低点，这说明在拮抗剂相结合后PPARγ并没有一个主要 的构象，而是存在多个低能构象，这个结果提示了为什么PPARγ的激动构象比 较容易被解析，而抑制构象至今没有解析出来的晶体结构(本发明首次解析出 PPARγ的拮抗构象)。并且，在两者自由能图谱的比较上可以看出，完全激动 剂结合后的低自由能区域和拮抗剂结合后的低自由能区域并不对应，说明结合 拮抗剂后PPARγ的H12的构象与激动构象完全不同。这些低能区域所对应的 构象结构如图3B所示，并将其与结合有拮抗剂的PPARα(PDB ID：1kkq)构 象叠合比较，发现结合有拮抗剂的PPARγ的稳定结构的H12相比于激动结构 均远离受体的结合口袋，其中一个构象与PPARα拮抗构象的结构类似，其H12 螺旋消失，并且占据了共因子结合的AF-2区域，由此导致PPARγ拮抗效应。
至于由部分激动剂相结合的PPARγ结构，以DiBP(其最大效应仅为ROSI 最大效应的25％)为例(如图3C所示)，它的自由能图谱(图2P)同样存在 多个低自由能区域。将其与完全激动剂/拮抗剂相结合的图谱(图2A或图3A， 图2F或图3B)对比发现它们的低自由能区域之间均有相似的部分。例如，完 全激动剂ROSI结合所产生的低自由能区域在DiBP的自由能图谱上同样存在， 而拮抗剂9P结合后得到的自由能图谱上的低自由能区域同样存在于结合DiBP 产生的自由能图谱上。分析对应的低自由能区域所对应的结构可以发现，PPARγ结合DiBP后同样有多个稳定的低能量结构，其中一个与holo-PPARγ类似， 而其余的则类似于PPARα的拮抗结构。这说明在结合部分激动剂时，同时产生 激动和拮抗的构象，而且两者之间的能垒较低，易于相互转化。因此部分激动 剂结合后并不能像完全激动剂那样发挥较强的激动作用，干扰物分类见表2。
表2
图2为结合不同配体的PPARγH12构象的自由能形貌图，其中，图2A～2E 分别为PPARγ结合完全激动剂ROSI，15d-PJG2，MEHP，TCBPA，BPDP；图 2F为PPARγ结合拮抗剂9P；图2G～2Z分别为PPARγ结合部分激动剂TBMEHP， 3-OH-BDE47，6-OH-BDE47，BDE47，TBuP，2,4,6-TBP，2,4,6-TIP，BEHF， DBP，DiBP，di-ITP，tri-ITP，mono-ITP，TBBA，TBBPA，TBOEP，TBPP， TCS，TPP，TPPi。图3为自由能形貌图H12构象PPARγ结合完全激动剂ROSI 对应构象、holo-PPARγ(图3A)；PPARγ结合拮抗剂9P对应构象、PPARα拮抗 构象(图3B)；PPARγ结合部分激动剂DiBP对应构象、PPARα拮抗构象(图 3C)。
定量预测：
根据以上方法将配体分为完全激动剂、部分激动剂、拮抗剂，分别用ROSI 和DiBP所产生的药效团特征进行预测。图4为实验值与本发明方法预测值相 关图，图4A为完全激动剂，图4B为部分激动剂，如图4所示，本发明方法预 测值结果均与实验值有较好的拟合。其中完全激动剂的拟合的R2达到0.93，部 分激动剂拟合R2达到0.81。
现有技术通常用Emax来对PPARγ完全激动剂和部分激动剂进行区分，但 是却没有统一的标准。有研究者使用60％Emax作为划分完全激动剂与部分激 动剂的阈值。在本发明中，通过自由能形貌图来对所选物质进行划分，发现有 些物质的最大活性较低，例如TCBPA，但却属于完全激动剂，这是由于其与 PPARγ本身的结合能力较低，但是它可以做到结合即激活，因此仍是完全激动 剂。而部分激动剂结合受体后，并不能完全激活受体，从自由能形貌图上来看， 同时存在激动和拮抗构象。
表3各物质PPARγ结合活性实验值数据及本发明预测值
本发明首先使用了传统的分子动力学方法模拟研究PPAR在结合激动剂， 拮抗剂，部分激动剂后的构象变化情况，发现激动剂与部分激动剂依然难以区 分，这说明传统分子动力学模拟受限于其采样效率无法得到PPARγ结合部分激 动剂之后的所有低能构象，而在继续使用Well-Tempered Meta-dynamic的分子 动力学之后，本发明得到了完全激动剂、部分激动剂以及拮抗剂在结合PPAR γ之后的自由能平面图。本发明利用自由能平面图能够定性区分PPARγ活性， 其中PPARγ结合完全激动剂时仅存在激动构象，而结合部分激动剂时则同时存 在激动构象与拮抗构象。本发明方法能够快速区分不同结构化合物的PPARγ 活性，大量减少实验室在传统毒理实验过程中化学药品、细胞的使用，减轻实 验室工作量，节约实验室经费；从而在QSAR建模前区分化合物的PPARγ活 性，让QSAR模型结果更加贴近实际，从而让传统QSAR得到更加广泛的运用。
应说明的是，以上实施例仅用以说明本发明的技术方案而非限制，尽管参 照较佳实施例对本发明进行了详细说明，本领域的普通技术人员应当理解，可 以对本发明的技术方案进行修改或者等同替换，而不脱离本发明技术方案的精 神和范围，其均应涵盖在本发明的权利要求范围当中。
Claims (10)
1.一种区分过氧化酶激活增殖受体γ完全激动剂、部分激动剂、拮抗剂活性的方法，其特征在于：包括，
受体与配体建模；
分子对接；
传统分子动力学模拟；
Well-Tempered Meta-dynamic分子动力学模拟；
药效团的构建。
2.如权利要求1所述的区分过氧化酶激活增殖受体γ完全激动剂、部分激动剂、拮抗剂活性的方法，其特征在于：所述受体与配体建模，包括，在进行对接前删除分子中的A链以及B链中包含的mekt21小分子，删除所有水分子，将余下的B链蛋白质作为下一步同源建模的模板，进行同源模建，其中，同源模建受体序列来自Uniprot。
3.如权利要求2所述的区分过氧化酶激活增殖受体γ完全激动剂、部分激动剂、拮抗剂活性的方法，其特征在于：所述受体与配体建模，其中，配体小分子用sybyl7.3中的SketchMolecule模块构建，并用sybyl7.3内Minimize模块进行结构优化，采用Powell方法进行优化，赋予Gasteiger-Huckel电荷，并使用Tripos标准分子力场，进行能量优化，能量收敛标准为最大迭代次数为1000次。
4.如权利要求1～3中任一项所述的区分过氧化酶激活增殖受体γ完全激动剂、部分激动剂、拮抗剂活性的方法，其特征在于：所述分子对接，包括使用sybyl7.3中的Surflex-Dock模块将配体小分子对接到受体蛋白当中。
5.如权利要求4所述的区分过氧化酶激活增殖受体γ完全激动剂、部分激动剂、拮抗剂活性的方法，其特征在于：所述分子对接，其中，使用Automatic模式搜索结合口袋，阈值(Threshold)为0.5，膨胀系数(Bloat)为0。
6.如权利要求1～3、5中任一项所述的区分过氧化酶激活增殖受体γ完全激动剂、部分激动剂、拮抗剂活性的方法，其特征在于：所述传统分子动力学模拟，包括，采用Gromacs-5.1.4进行MD模拟，在模拟过程中小分子配体以及受体分子中的小分子使用Amber的GAFF力场；先使用Gaussian09 D01先优化小分子的结构，计算静电势，拟合RESP电荷，用Ambertools中的模块antechamber生成resp文件，使用acpype.py脚本生成Gromacs可用的分子拓扑文件，蛋白质的拓扑文件用pdb2gmx生成，使用Amber99sb.ff力场，以距离蛋白质-小分子配体表面至少2nm构建盒子，填充TIPP3P水分子，并加入Na离子以平衡体系电荷。
7.如权利要求6所述的区分过氧化酶激活增殖受体γ完全激动剂、部分激动剂、拮抗剂活性的方法，其特征在于：所述传统分子动力学模拟，其还包括，在进行动力学模拟前，系统先经受5,000步的能量最小化，然后进行NVT和NPT两个阶段平衡系统，每个系统在NVT系综中被模拟为500ps，在能量最小化的情况下从0到300K逐渐加热，并且在NPT系综中在300K下500ps平衡，最后进行20ns的MD模拟，并每2ps记录一次轨迹。
8.如权利要求1～3、5、7中任一项所述的区分过氧化酶激活增殖受体γ完全激动剂、部分激动剂、拮抗剂活性的方法，其特征在于：所述Well-Tempered Meta-dynamic分子动力学模拟，其中，采用由Plumed2补丁的Gromacs-5.1.4进行Well-Tempered Meta-dynamic模拟，力场以及其余模拟参数和无偏采样相同，集体变量1为H12上Tyr473的Cα到H11上Leu453的Cα之间的距离，集体变量2为H12上Tyr473的Cα到H4上的Tys319的Cα的距离。
9.如权利要求8所述的区分过氧化酶激活增殖受体γ完全激动剂、部分激动剂、拮抗剂活性的方法，其特征在于：所述Well-Tempered Meta-dynamic分子动力学模拟，其中，高斯宽度为0.4kcal/mol，高斯宽度ω为0.025nm，间隔2ps，每个物质模拟持续80ns。
10.如权利要求1～3、5、7、9中任一项所述的区分过氧化酶激活增殖受体γ完全激动剂、部分激动剂、拮抗剂活性的方法，其特征在于：所述药效团的构建，其为，从模拟轨迹中分别提取结合完全激动剂和部分激动剂的激动构象输入Discovery Studio中分别作为完全激动剂和部分激动剂的受体药效团模型，将区分好的完全激动剂和部分激动剂分别输入到完全激动剂和部分激动剂模型中得到预测结合能，用观测到的EC15或者EC20值与预测的结合能进行数据拟合。
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