CN103315980A - 一种基于超临界流体技术的黏膜附着性聚合物载药贴膜制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种基于超临界流体技术的黏膜附着性聚合物载药贴膜制备方法。将黏膜附着性聚合物溶液冷冻干燥形成黏膜附着性聚合物贴膜，将黏膜附着性聚合物贴膜置于超临界流体载药系统的高压釜内，高压釜中预先放入药物，药物与黏膜附着性聚合物贴膜不直接接触，通入超临界二氧化碳并与黏膜附着性聚合物贴膜充分作用，由于超临界二氧化碳对药物的溶解，将药物浸渍到黏膜附着性聚合物贴膜中，泄压后形成黏膜附着性聚合物载药贴膜。本发明具有操作条件温和、操作工艺简单、过程稳定，无有机溶剂残留，可应用于黏膜创伤的治疗以及黏膜给药。
Description
技术领域
本发明涉及一种基于超临界流体技术的黏膜附着性聚合物载药贴膜制备方法。
背景技术
近年来，随着给药方式研究的不断深入，口腔粘膜给药受到了人们越来越多的关注。口腔黏膜具有很多特点使其可以成为给药位点，如黏膜下存在丰富的毛细血管，可避免首过效应及胃肠道消化，黏膜创伤后容易修复，病人顺应性好等优点（Drug Development and Industrial Pharmacy, 2005, 31: 293-310）。口腔黏膜不仅能够进行局部给药，同时还可以进行全身性的给药（European Journal of Pharmaceutics and Biopharmaceutics, 2011, 77: 187-199）。传统的口腔黏膜给药剂型主要有片剂、水凝胶以及膏剂等，存在着易脱落及突释等问题，造成剂量不准。黏膜附着性聚合物的使用可以有效避免这些缺点，并且使用具有生物相容性的黏膜附着聚合物不仅可以长时间附着在黏膜表面，而且对人体无毒无害，误服后不会产生危险（Advanced Drug Delivery Reviews, 2005, 57: 1713-1723；Carbohydrate Polymers, 2009, 76: 501-508）。目前应用最广的具有生物相容性的黏膜附着性聚合物为壳聚糖及其衍生物，壳聚糖及其衍生物具有良好的性能，原料简单易得，材料本身具有一定抑菌性能，亲水性好，有止血作用并能促进组织愈合等（Biotechnology Advances, 2011, 29:322-337）。因而，以壳聚糖或其衍生物作为基质，负载药物制备成黏膜附着性聚合物载药贴膜进行给药有其他方法无可替代的优点，黏膜附着性聚合物载药贴膜可以长时间停留在口腔内，剂量准确，病人顺应性好，并且可以促进药物的吸收与利用，在黏膜给药方面展示出了良好的应用前景（Journal Controlled Release, 2004, 98: 269-279；Carbohydrate Polymers, 2012, 87: 581-588.）。
目前聚合物基质负载药物的方法主要为液体溶液浸渍法（Journal of Controlled Release, 2006, 112:167-174）和直接混合法。这两种方法虽然操作简单，但都存在着一些缺点和不足，如有机溶剂用量大、产品中残余的有机溶剂含量超标，需要后续产品纯化过程等，极易造成蛋白类药物的变性失活。随着生活水平的日益提高，人们对临床疗效和安全性的要求越来越高，这种方法显然已经难以满足社会的需求。
利用超临界流体技术制造、加工聚合物被认为是替代传统聚合物加工技术的有效途径之一。以超临界流体技术为基础的聚合物加工技术大致上可分为4类：（1）超临界流体作为溶剂；（2）超临界流体作为抗溶剂；（3）超临界流体作为辅助分散相；（4）超临界流体作为反应介质。这些基于超临界流体技术的过程由于有机溶剂使用量少甚至不使用有机溶剂，溶剂残留量低，具有环境友好、操作条件温和、过程稳定和可控性好等诸多优点，受到人们的极大关注，在医药领域的应用越来越广泛，是一种很有潜力的绿色工程技术。
超临界流体技术制备负载药物的黏膜附着性聚合物贴膜过程中，超临界二氧化碳作为溶剂，其对药物有溶解作用。溶解了药物的超临界二氧化碳与黏膜附着性聚合物贴膜在高压釜内充分接触达到浸渍平衡，由于超临界二氧化碳具有较强的扩散性，药物随超临界二氧化碳进入到黏膜附着性聚合物贴膜中，随着泄压过程中压力的下降，二氧化碳对药物的溶解作用减弱，药物保留在黏膜附着性聚合物贴膜中，最终得到负载药物的黏膜附着性聚合物贴膜。与液体溶液浸渍法相比，超临界溶液浸渍法（Supercritical Solution Impregnation, SSI）过程效率更高，超临界二氧化碳对聚合物的溶胀作用加速了浸渍过程，而且二氧化碳与药物分子形成混合物，二元混合物的扩散系数大大提高，二氧化碳进入聚合物基质的同时，将溶解于其中的药物分子传递到聚合物基质，从而进一步提高了浸渍效率。SSI过程中的二氧化碳温度和压力均会影响药物在黏膜附着性聚合物贴膜中的负载，可以通过调节过程操作条件实现不同的药物负载量以满足过程需要。
发明内容
本发明的目的是提供一种基于超临界流体技术的黏膜附着性聚合物载药贴膜制备方法。
基于超临界流体技术的黏膜附着性聚合物载药贴膜制备方法包括如下步骤：
1）将黏膜附着性聚合物溶解于醋酸水溶液中形成质量体积比1～5%的黏膜附着性聚合物溶液，于培养皿中冷冻干燥后，得到黏膜附着性聚合物贴膜；
2）将黏膜附着性聚合物贴膜包裹于滤纸中置于超临界流体载药系统的高压釜内，高压釜中预先放入药物；
3）向高压釜内通入二氧化碳，在温度为40～70℃、压力为8～30MPa、搅拌速度为60～200rpm和平衡时间大于2h的条件下二氧化碳达到超临界状态，药物溶解于超临界二氧化碳中，溶解有药物的超临界二氧化碳和黏膜附着性聚合物贴膜充分接触达到药物在黏膜附着性聚合物贴膜中的浸渍平衡，最后将高压釜泄压，药物负载于黏膜附着性聚合物贴膜中得到黏膜附着性聚合物载药贴膜；
所述超临界流体载药系统包括CO2钢瓶、冷却器、流量计、高压泵、恒温预热器、高压釜、机械搅拌器、可控电加热夹套、压力表和泄压阀；CO2钢瓶与冷却器、流量计、高压泵、恒温预热器、高压釜、泄压阀顺次相连，高压釜周围设有可控电加热夹套，高压釜内设有机械搅拌器，高压釜上部与压力表相连。
所述的黏膜附着性聚合物为壳聚糖或其衍生物。所述的壳聚糖衍生物为壳聚糖盐酸盐、羧甲基壳聚糖或羟丙基壳聚糖。所述的药物为地塞米松、布洛芬或阿司匹林。
本发明采用了多种生物相容性黏膜附着性聚合物制备黏膜贴膜，并利用超临界二氧化碳对药物的溶解作用进行药物负载，以解决现有载药黏膜贴膜易脱落、释放性能差的缺点，同时避免了载药过程中的有机溶剂残留、药物流失及失活，成品质量难以保证等问题。本发明具有溶剂残留低、操作工艺简单、操作条件温和，药物损失少甚至不损失、药物活性保持完整等优点。
附图说明
图1为超临界流体黏膜附着性聚合物贴膜载药系统结构示意图；
图2为实施例1中所制得的黏膜附着性聚合物载药贴膜截面的电子扫描显微镜照片；
图3为实施例1中所制得的黏膜附着性聚合物载药贴膜的释放曲线。
具体实施方式
基于超临界流体技术的黏膜附着性聚合物载药贴膜制备方法包括如下步骤：
1）将黏膜附着性聚合物溶解于醋酸水溶液中形成质量体积比1～5%的黏膜附着性聚合物溶液，于培养皿中冷冻干燥后，得到黏膜附着性聚合物贴膜；
2）将黏膜附着性聚合物贴膜包裹于滤纸中置于超临界流体载药系统的高压釜内，高压釜中预先放入药物，且药物与黏膜附着性聚合物贴膜不直接接触；
3）向高压釜内通入二氧化碳，在温度为40～70℃、压力为8～30MPa、搅拌速度为60～200rpm和平衡时间大于2h的条件下二氧化碳达到超临界状态，药物溶解于超临界二氧化碳中，溶解有药物的超临界二氧化碳和黏膜附着性聚合物贴膜充分接触达到药物在黏膜附着性聚合物贴膜中的浸渍平衡，最后将高压釜泄压，药物负载于黏膜附着性聚合物贴膜中得到黏膜附着性聚合物载药贴膜；
所述超临界流体载药系统包括CO2钢瓶1、冷却器2、流量计3、高压泵4、恒温预热器5、高压釜6、机械搅拌器7、可控电加热夹套8、压力表9和泄压阀10；CO2钢瓶1与冷却器2、流量计3、高压泵4、恒温预热器5、高压釜6、泄压阀10顺次相连，高压釜6周围设有可控电加热夹套8，高压釜6内设有机械搅拌器7，高压釜6上部与压力表9相连（见图1）。
所述的黏膜附着性聚合物为壳聚糖或其衍生物。所述的壳聚糖衍生物为壳聚糖盐酸盐、羧甲基壳聚糖或羟丙基壳聚糖。所述的药物为地塞米松、布洛芬或阿司匹林。
实施例1：负载布洛芬的壳聚糖黏膜贴膜的制备
首先将壳聚糖（122mpa.s，脱乙酰度90%）溶解于醋酸水溶液中形成质量体积比1%的壳聚糖溶液，所得溶液于培养皿中经过冷冻干燥，得到壳聚糖黏膜贴膜。将制备的黏膜贴膜包裹于滤纸中置于高压釜内，高压釜中预先放入2g布洛芬，布洛芬与黏膜贴膜不直接接触。用冷却槽将二氧化碳钢瓶流出的气体二氧化碳冷却成液体，高压泵压力设定为8MPa，二氧化碳由高压泵输送至高压釜，高压釜加热夹套设定温度40℃，二氧化碳在高压釜中达到超临界状态，启动搅拌器，转速设定为60rpm，系统平衡2h。浸渍结束后，关闭搅拌器，关闭二氧化碳钢瓶、冷却槽、高压泵和加热夹套，缓慢泄压，打开高压釜取出滤纸内的黏膜贴膜，得到负载布洛芬的壳聚糖黏膜贴膜。壳聚糖黏膜贴膜载药量为7.8%。载药壳聚糖黏膜贴膜的截面形貌如图2所示，载药壳聚糖黏膜贴膜的释放行为如图3所示。
为了分析制备的黏膜贴膜的附着性能，将负载布洛芬的壳聚糖黏膜贴膜裁剪成直径10mm的圆片附着在兔离体口腔黏膜上固定于烧杯壁，浸没于250ml的pH为6.8的PBS缓冲液中，在37℃下以120rpm速率搅拌，测定负载布洛芬的壳聚糖黏膜贴膜的附着时间。实施例1中制备的负载布洛芬的壳聚糖黏膜贴膜附着时间为90min。
实施例2：负载布洛芬的壳聚糖黏膜贴膜的制备
首先将壳聚糖（186mpa.s，脱乙酰度95%）溶解于醋酸水溶液中形成质量体积比3%的壳聚糖溶液，所得溶液于培养皿中经过冷冻干燥，得到壳聚糖黏膜贴膜。将制备的壳聚糖黏膜贴膜包裹于滤纸中置于高压釜内，高压釜中预先放入2g布洛芬，布洛芬与壳聚糖黏膜贴膜不直接接触。用冷却槽将二氧化碳钢瓶流出的气体二氧化碳冷却成液体，高压泵压力设定为30MPa，二氧化碳由高压泵输送至高压釜，高压釜加热夹套设定温度40℃，二氧化碳在高压釜中达到超临界状态，启动搅拌器，转速设定为200rpm，系统平衡4h。浸渍结束后，关闭搅拌器，关闭二氧化碳钢瓶、冷却槽、高压泵和加热夹套，缓慢泄压，打开高压釜取出滤纸内的壳聚糖黏膜贴膜，得到负载布洛芬的壳聚糖黏膜贴膜。壳聚糖黏膜贴膜载药量为20.9%，附着时间为90min。
实施例3：负载地塞米松的壳聚糖盐酸盐黏膜贴膜的制备
首先将壳聚糖盐酸盐（105mpa.s，脱乙酰度85%）溶解于醋酸水溶液中形成质量体积比5%的壳聚糖盐酸盐溶液，所得溶液于培养皿中经过冷冻干燥，得到壳聚糖盐酸盐黏膜贴膜。将制备的壳聚糖盐酸盐黏膜贴膜包裹于滤纸中置于高压釜内，高压釜中预先放入2g地塞米松，地塞米松与壳聚糖盐酸盐黏膜贴膜不直接接触。用冷却槽将二氧化碳钢瓶流出的气体二氧化碳冷却成液体，高压泵压力设定为8MPa，二氧化碳由高压泵输送至高压釜，高压釜加热夹套设定温度70℃，二氧化碳在高压釜中达到超临界状态，启动搅拌器，转速设定为100rpm，系统平衡6h。浸渍结束后，关闭搅拌器，关闭二氧化碳钢瓶、冷却槽、高压泵和加热夹套，缓慢泄压，打开高压釜取出滤纸内的壳聚糖盐酸盐黏膜贴膜，得到负载地塞米松的壳聚糖盐酸盐黏膜贴膜。壳聚糖盐酸盐黏膜贴膜载药量为0.09%，附着时间为60min。
实施例4：负载阿司匹林的羧甲基壳聚糖黏膜贴膜的制备
首先将羧甲基壳聚糖（136mpa.s，脱乙酰度90%）溶解于醋酸水溶液中形成质量体积比4%的羧甲基壳聚糖溶液，所得溶液于培养皿中经过冷冻干燥，得到羧甲基壳聚糖黏膜贴膜。将制备的羧甲基壳聚糖黏膜贴膜包裹于滤纸中置于高压釜内，高压釜中预先放入2g阿司匹林，阿司匹林与羧甲基壳聚糖黏膜贴膜不直接接触。用冷却槽将二氧化碳钢瓶流出的气体二氧化碳冷却成液体，高压泵压力设定为30MPa，二氧化碳由高压泵输送至高压釜，高压釜加热夹套设定温度60℃，二氧化碳在高压釜中达到超临界状态，启动搅拌器，转速设定为150rpm，系统平衡2h。浸渍结束后，关闭搅拌器，关闭二氧化碳钢瓶、冷却槽、高压泵和加热夹套，缓慢泄压，打开高压釜取出滤纸内的羧甲基壳聚糖黏膜贴膜，得到负载阿司匹林的羧甲基壳聚糖黏膜贴膜。羧甲基壳聚糖黏膜贴膜载药量为3.6%，附着时间为60min。
实施例5：负载地塞米松的壳聚糖黏膜贴膜的制备
首先将壳聚糖（122mpa.s，脱乙酰度90%）溶解于醋酸水溶液中形成质量体积比2%的壳聚糖溶液，所得溶液于培养皿中经过冷冻干燥，得到壳聚糖黏膜贴膜。将制备的壳聚糖黏膜贴膜包裹于滤纸中置于高压釜内，高压釜中预先放入2g地塞米松，地塞米松与壳聚糖黏膜贴膜不直接接触。用冷却槽将二氧化碳钢瓶流出的气体二氧化碳冷却成液体，高压泵压力设定为8MPa，二氧化碳由高压泵输送至高压釜，高压釜加热夹套设定温度70℃，二氧化碳在高压釜中达到超临界状态，启动搅拌器，转速设定为60rpm，系统平衡2h。浸渍结束后，关闭搅拌器，关闭二氧化碳钢瓶、冷却槽、高压泵和加热夹套，缓慢泄压，打开高压釜取出滤纸内的壳聚糖黏膜贴膜，得到负载地塞米松的壳聚糖黏膜贴膜。壳聚糖黏膜贴膜载药量为1.1%，附着时间为90min。
实施例6：负载阿司匹林的羟丙基壳聚糖黏膜贴膜的制备
首先将羟丙基壳聚糖（186mpa.s，脱乙酰度95%）溶解于醋酸水溶液中形成质量体积比5%的壳聚糖溶液，所得溶液于培养皿中经过冷冻干燥，得到壳聚糖黏膜贴膜。将制备的羟丙基壳聚糖黏膜贴膜包裹于滤纸中置于高压釜内，高压釜中预先放入2g阿司匹林，阿司匹林与羟丙基壳聚糖黏膜贴膜不直接接触。用冷却槽将二氧化碳钢瓶流出的气体二氧化碳冷却成液体，高压泵压力设定为20MPa，二氧化碳由高压泵输送至高压釜，高压釜加热夹套设定温度50℃，二氧化碳在高压釜中达到超临界状态，启动搅拌器，转速设定为200rpm，系统平衡8h。浸渍结束后，关闭搅拌器，关闭二氧化碳钢瓶、冷却槽、高压泵和加热夹套，缓慢泄压，打开高压釜取出滤纸内的羟丙基壳聚糖黏膜贴膜，得到负载阿司匹林的羟丙基壳聚糖黏膜贴膜。羟丙基壳聚糖黏膜贴膜载药量为5.2%，附着时间为60min。
Claims (4)
1.一种基于超临界流体技术的黏膜附着性聚合物载药贴膜制备方法，其特征在于包括如下步骤：
1）将黏膜附着性聚合物溶解于醋酸水溶液中形成质量体积比1～5%的黏膜附着性聚合物溶液，于培养皿中冷冻干燥后，得到黏膜附着性聚合物贴膜；
2）将黏膜附着性聚合物贴膜包裹于滤纸中置于超临界流体载药系统的高压釜内，高压釜中预先放入药物；
3）向高压釜内通入二氧化碳，在温度为40～70℃、压力为8～30MPa、搅拌速度为60～200rpm和平衡时间大于2h的条件下二氧化碳达到超临界状态，药物溶解于超临界二氧化碳中，溶解有药物的超临界二氧化碳和黏膜附着性聚合物贴膜充分接触达到药物在黏膜附着性聚合物贴膜中的浸渍平衡，最后将高压釜泄压，药物负载于黏膜附着性聚合物贴膜中得到黏膜附着性聚合物载药贴膜；
所述超临界流体载药系统包括CO2钢瓶（1）、冷却器（2）、流量计（3）、高压泵（4）、恒温预热器（5）、高压釜（6）、机械搅拌器（7）、可控电加热夹套（8）、压力表（9）和泄压阀（10）；CO2钢瓶（1）与冷却器（2）、流量计（3）、高压泵（4）、恒温预热器（5）、高压釜（6）、泄压阀（10）顺次相连，高压釜（6）周围设有可控电加热夹套（8），高压釜（6）内设有机械搅拌器（7），高压釜（6）上部与压力表（9）相连。
2.根据权利要求1所述的一种基于超临界流体技术的黏膜附着性聚合物载药贴膜制备方法，其特征在于所述的黏膜附着性聚合物为壳聚糖或其衍生物。
3.根据权利要求2所述的一种基于超临界流体技术的黏膜附着性聚合物载药贴膜制备方法，其特征在于所述的壳聚糖衍生物为壳聚糖盐酸盐、羧甲基壳聚糖或羟丙基壳聚糖。
4.根据权利要求1所述的一种基于超临界流体技术的黏膜附着性聚合物载药贴膜制备方法，其特征在于所述的药物为地塞米松、布洛芬或阿司匹林。
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