CN103315957A - 维生素k1冻干口服乳剂及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明提供一种维生素K1冻干口服乳剂及其制备方法，涉及药品及药品制造技术领域，由维生素K1、α-环糊精、蒸馏水、中链甘油三酯和乳糖制备而成，各组分的重量百分比为：维生素K1，0.125%～1%；α-环糊精，5%；蒸馏水，91.5%～92.5%；中链甘油三酯，2.5%～3.5%；乳糖，0.7%。本发明提供的一种维生素K1口服仿生乳剂是由胶体粒子自组装形成的有序单层胶体粒子壳，稳定在油水界面。与注射剂、片剂、传统乳剂相比具有如下优点：工艺中不需加入有致敏风险的表面活性剂和有机溶剂从而降低了不良反应；采取冻干工艺制备具有动力学、热力学稳定特点，且加入0.1～0.2%的NaCl后能够有很好的复溶性；从辅料、剂型组成与理化性质全方位模拟母乳，实现产品新生儿专用性。

Description

维生素K1冻干口服乳剂及其制备方法

技术领域：

本发明涉及药品及药品制造技术领域，尤其涉及一种新生儿维生素K1冻干口服仿生乳制剂及其制备方法。

背景技术：

本品为黄色至橙黄色透明粘稠的液体，无臭或几乎无臭，遇光易分解，在氯仿、乙醚或植物油中易溶，在乙醇中略溶，在水中不溶。化学名称为：2-甲基-3-(3,7,11,15-四甲基十六-2-烯基)-1,4-萘醌，分子式：C31H46O2分子量：450.71.其结构式如下：

维生素K1是肝脏合成因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ所必须的物质，当血液中凝血酶原缺乏时，血液的凝固就会出现迟缓，这时补充适量的维生素K1可促使肝脏合成凝血酶原，起到止血的作用，在临床上应用于凝血酶过低症、维生素K1缺乏症、新生儿自然出血症的防治以及梗阻性黄疸、胆瘘、慢性腹泻等所致出血、香豆素类、水杨酸钠等所致的低凝血酶原血症。维生素还具有镇痛、缓解支气管痉挛的作用，对内脏平滑肌绞痛、胆管痉挛、肠痉挛引起的绞痛有明显的效果。维生素K1还可以用于多维食品和禽畜饲料的添加剂。

目前维生素K1上市销售的剂型有注射剂和片剂。由于维生素K1是脂溶性维生素，其注射剂型需加入表面活性剂（如吐温80）增溶，从而达到一定的稳定性。2004年1月1日至2011年5月31日，国家药品不良反应监测中心病例报告数据库中有维生素K1注射液严重不良反应/事件报告893例，其中过敏性休克328例（占36.7%）。2011年12月26日上午，国家食品药品监督管理局发布了第43期药品不良反应信息通报，表示维生素K1注射液存在严重过敏反应，提醒医务人员和患者要关注过敏反应的风险。而片剂虽较注射剂稳定，但在新生儿或者吞咽困难这些特殊群体用药时剂型受限。

发明内容：

本发明目的在于克服现有技术的缺陷，提供一种起效快的新生儿维生素K1组合物及含有上述组合物制成的冻干口服乳剂及其制备方法。

为实现本发明目的，技术方案通过如下方式实现：

一种维生素K1组合物，该组合物的组分由主药和辅料构成，其特征在于：所述主药为维生素K1，所述辅料为α-环糊精、蒸馏水、中链甘油三酯和乳糖，各组分的重量百分比为：

以上各组分总量满足100%。

一种维生素K1组合物的冻干口服乳剂，其特征在于：其中α-环糊精被用来吸附于油水界面，形成一层膜状结构，维持油滴分散，形成稳定的皮克林乳液；与大豆油相比，相同比例的中链甘油三酯所形成的乳剂粘度较低，粘壁较轻，选择中链甘油三酯作为油相，蒸馏水用作水相，而乳糖用来改善其复溶特征。

一种维生素K1组合物的冻干口服乳剂的制备方法，其特征在于，步骤为：

a）避光条件下，称取组分量的中链甘油三酯，加入组分量的维生素K1，在室温下搅拌溶解制得溶液a，避光备用；

b）组分量的蒸馏水和组分量的α-环糊精，在60～70℃下搅拌使之溶解，继续搅拌制备溶液b；

c）将溶液b冷却至室温；

d）避光条件下，将冷却后的溶液b加入溶液a，得到混合溶液c；

e）避光条件下，将混合溶液c在分散机内以20000r/min条件分散3～5min；

f）避光条件下，将得到的淡黄色乳状液放置4h后，加组分量的乳糖，搅拌使溶解，待溶解完全后，灌装；

g）半压塞后送入冷冻干燥机中，降温至-40℃，保温2小时候，缓慢升温至-5℃～0℃升华干燥，再升温至35℃后，保温3小时，冷冻干燥结束，出箱；

h）用0.1%～0.2%NaCl水溶液复溶，呈淡黄色乳状液。

本发明提供维生素K1冻干口服乳剂规格为0.5 mg/2mL、1.0 mg/2mL、2.0 mg/2mL、4.0 mg/2mL。

综上所述，本发明利用环糊精与油相的超分子自组装功能，提供了不含表面活性剂，仅由环糊精、油、水、乳糖和维生素K1的口服乳，通过较少的辅料（8%）实现了维生素K1的非表面活性剂增溶。兼具模拟母乳理化性质的特点（pH=7.0，渗透压为等渗），可提高新生儿的用药顺应性及合理性，减少了不良反应率的发生。

本发明的有益效果为：

本发明提供的一种维生素K1口服仿生乳剂是由胶体粒子自组装形成的有序单层胶体粒子壳，稳定在油水界面。与注射剂、片剂、传统乳剂相比具有如下优点：1）工艺中不需加入有致敏风险的表面活性剂和有机溶剂从而降低了不良反应；2）采取冻干工艺制备具有动力学、热力学稳定特点，且加入0.1～0.2%的NaCl后能够有很好的复溶性；3）从辅料、剂型组成与理化性质（pH=7.0，渗透压为等渗）全方位模拟母乳，实现产品新生儿专用性。

具体实施方式：

为了使本发明实现的技术手段、创作特征、达成目的与功效易于明白了解，下面结合具体实施例，进一步阐述本发明。

实施例1

以0.5 mg/2mL为例制备维生素K1冻干口服乳，以1000支计。

1.处方

2.制备工艺：

避光条件下，称取一定量中链甘油三酯，按处方比例的加入维生素K1，在室温下搅拌溶解制得溶液a，避光备用；处方量的蒸馏水和处方量的α-环糊精，在60～70℃下搅拌使之溶解，继续搅拌制备溶液b；将溶液b冷却至室温;避光条件下，按处方比例加入溶液a，得到混合溶液c；避光条件下，将溶液c在分散机以20000r/min条件分散3～5min；避光条件下，将得到的淡黄色乳状液放置4h后，加入处方量的乳糖，搅拌使溶解，待溶解完全后，灌装.；半压塞后送入冷冻干燥机中，降温至-40℃，保温2小时候，缓慢升温至-5℃～0℃升华干燥，再升温至35℃后，保温3小时，冷冻干燥结束，出箱；0.1%～0.2%NaCl水溶液复溶得淡黄色乳状液。

实施例2

以0.5 mg/2mL为例制备维生素K1冻干口服乳，以1000支计。

1.处方

 2.制备工艺：

避光条件下，称取一定量中链甘油三酯，按处方比例的加入维生素K1，在室温下搅拌溶解制得溶液a，避光备用；处方量的蒸馏水和处方量的α-环糊精，在60～70℃下搅拌使之溶解，继续搅拌制备溶液b；将溶液b冷却至室温;避光条件下，按处方比例加入溶液a，得到混合溶液c；避光条件下，将溶液c在分散机以20000r/min条件分散3～5min；避光条件下，将得到的淡黄色乳状液放置4h后，加入处方量的乳糖，搅拌使溶解，待溶解完全后，灌装.；半压塞后送入冷冻干燥机中，降温至-40℃，保温2小时候，缓慢升温至-5℃～0℃升华干燥，再升温至35℃后，保温3小时，冷冻干燥结束，出箱；0.1%～0.2%NaCl水溶液复溶得淡黄色乳状液。

实施例3

以0.5 mg/2mL为例制备维生素K1冻干口服乳，以1000支计。

1.处方

2.制备工艺：

避光条件下，称取处方量中链甘油三酯，按处方比例的加入维生素K1，在室温下搅拌溶解（制得溶液a），避光备用；处方量的蒸馏水和处方量的α-环糊精，在60～70℃下搅拌使之溶解，继续搅拌（制备溶液b）；将溶液b冷却至室温;避光条件下，按处方比例加入溶液a，得到混合溶液c；避光条件下，将溶液c在分散机以20000r/min条件分散3～5min；避光条件下，将得到的淡黄色乳状液放置4h后，加入处方量的乳糖，搅拌使溶解，待溶解完全后，灌装.；半压塞后送入冷冻干燥机中，降温至-40℃，保温2小时候，缓慢升温至-5℃～0℃升华干燥，再升温至35℃后，保温3小时，冷冻干燥结束，出箱；用0.1%～0.2%NaCl水溶液复溶得淡黄色乳状液。

以上显示和描述了本发明的基本原理、主要特征和本发明的优点。本行业的技术人员应该了解，本发明不受上述实施例的限制，上述实施例和说明书中描述的仅为本发明的优选例，并不用来限制本发明，在不脱离本发明精神和范围的前提下，本发明还会有各种变化和改进，这些变化和改进都落入要求保护的本发明范围内。本发明要求保护范围由所附的权利要求书及其等效物界定。

Claims (3)

1.一种维生素K1组合物，该组合物的组分由主药和辅料构成，其特征在于：所述主药为维生素K1，所述辅料为α-环糊精、蒸馏水、中链甘油三酯和乳糖，各组分的重量百分比为：

以上各组分总量满足100%。

2.一种权利要求1所述维生素K1组合物的冻干口服乳剂，其特征在于：其中α-环糊精被用来吸附于油水界面，形成一层膜状结构，维持油滴分散，形成稳定的皮克林乳液，用0.1%～0.2%NaCl水溶液复溶后乳液的ph和渗透压同人类乳汁相同。

3.一种权利要求2所述维生素K1组合物的冻干口服乳剂的制备方法，其特征在于，步骤为：

a）避光条件下，称取组分量的中链甘油三酯，加入组分量的维生素K1，在室温下搅拌溶解制得溶液a，避光备用；

b）组分量的蒸馏水和组分量的α-环糊精，在60～70℃下搅拌使之溶解，继续搅拌制备溶液b；

c）将溶液b冷却至室温；

d）避光条件下，将冷却后的溶液b加入溶液a，得到混合溶液c；

e）避光条件下，将混合溶液c在分散机内以20000r/min条件分散3～5min；

f）避光条件下，将得到的淡黄色乳状液放置4h后，加组分量的乳糖，搅拌使溶解，待溶解完全后，灌装；

g）半压塞后送入冷冻干燥机中，降温至-40℃，保温2小时候，缓慢升温至-5℃～0℃升华干燥，再升温至35℃后，保温3小时，冷冻干燥结束，出箱；

h）用0.1%～0.2%NaCl水溶液复溶，呈淡黄色乳状液。