CN103313984A - 甲基四唑硫化物和砜 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及制备1-甲基-1H-四唑-5-硫代衍生物的方法，其包含卤代甲基底物与1-甲基-H-四唑-5-硫醇的反应来获得硫醚化合物，以及将所述硫醚化合物氧化成相应的砜。在手性卤代甲基底物的情况下，所得到的手性二醇砜衍生物适合用作他汀类化合物的构建单元。

Description

甲基四唑硫化物和砜
技术领域
本发明涉及制备1-甲基-1H-四唑-5-硫代衍生物的方法，其包含卤代甲基底物与1-甲基-1H-四唑-5-硫醇的反应来获得硫醚化合物，以及将硫醚化合物氧化成相应的砜。在手性卤代甲基底物的情况下，所得到的手性二醇砜衍生物适合用作他汀类化合物的构建单元。
发明背景
手性二醇砜是用于制备他汀类化合物的高级中间体，其中他汀类化合物是用作HMG CoA还原酶抑制剂的一类化合物。具体地，手性二醇砜被用于制备其中形成不饱和碳-碳键的他汀类化合物中，例如在降血脂药西立伐他汀、氟伐他汀、匹伐他汀和瑞舒伐他汀中的情况下。
在WO2002/098854和WO2001/096311中描述了制备手性二醇砜的方法。在这些参考文献中，砜是由醇（更具体地2-((4R,6S)-6-(羟甲基)-2,2-二甲基-1,3-二恶烷-4-基)乙酸叔丁酯，被称为“Kaneka醇”）制备的。在EP1024139中描述了这种醇的制备。
现有技术中砜的合成有一个缺点，即使用三氟甲磺酸酐或其他磺酸衍生的活化剂来活化醇官能团到可以用硫醇亲核进攻的程度。三氟甲磺酸酐是一种极其危险且昂贵的组分，它由于环境上有问题的废物流而引起代价高的后处理过程。在WO2010/140765中，该问题已经通过将具有非常高的专一性和高空间位阻的2-甲基-1-苯基丙-2-基酯的卤代甲基衍生物的直接反应而得到解决。尽管这代表了硫醇化合物直接亲核进攻卤化物的第一个例子，但酯基团的体积本质上也防止了酯片段的不期望的取代的副反应，该副反应导致不期望的硫代酯。
现有技术也提倡使用具有空间位阻的手性二醇砜，例如基于苯基或叔丁基取代的四唑的那些。这样做的理由是，只有这些大体积化合物适合在随后的反应（如Julia-Kocienski烯化）中控制E/Z比。
本发明的一个目的是提供一种方法，其中不仅省略了活化剂（例如三氟甲磺酸酐）的使用，而且该方法可以用于不具有空间位阻的醇的酯和/或小的醇的酯（例如丁基酯、乙基酯、甲基酯和丙基酯）。
发明内容
在本发明的第一个方面，式（1）的化合物或相应的内酯形式（1'）可以被用作起始材料，其中R1代表卤，如溴或氯、优选氯。
在本发明的方法中使用之前，上述化合物的羟基和羧基可以被保护成如通式（1a）中所概述的缩酮和酯或如通式（1b）中所概述的内酯和醚。
Figure BDA00003525931000023
其中R2和R3分别独立地代表具有例如1至12个C原子、优选地1至6个C原子的烷基，具有例如1至12个C原子、优选地1至6个碳原子的烯基，具有例如3至7个C原子的环烷基，具有例如3至7个C原子的环烯基，具有例如6至10个C原子的芳基或具有7至12个C原子的芳烷基；每个R2和R3都是可以被取代的，并且其中R2和R3可以与它们所键合的碳原子一起形成环，这在酸催化剂存在下由合适的缩醛化剂来实现，例如WO2002/06266中所描述。基团R2和R3为例如卤素或具有例如1至10个C原子的烃基，所述烃基任选地包含一个或多个杂原子，例如Si、N、P、O、S、F、Cl、Br或I。在实践中，R2=R3为甲基是最优选的。在通式（1a）的化合物中，R4为具有一个、两个、三个或四个碳原子的烷基或烯基。这种相对小的取代基是有利的，因为它们具有高的所谓“碳经济”，即有机材料的使用比采用更复杂的保护基团的情况更低。合适的例子是烯丙基、异丁烯基、正丁基、仲丁基、叔丁基、乙基、甲基、正丙基、异丙基和乙烯基。优选地，R4为容易引入的、小的且在酸性条件下容易除去的基团，例如乙基、甲基或异丙基。在通式（1b）的化合物中，R5为氢或醇保护基团。这种基团可以是技术人员已知的任何醇保护基团，例如在"Protective Groups in Organic Synthesis"(T.W.Greene,1981,Wiley-lnterscience Publication,ISBN0-471-05764-9)中描述的。这些保护基团为例如酯或醚。优选这些保护基团是因为，在这些构建单元转化成他汀类化合物的最后阶段，这些通常酸不稳定或碱不稳定（酯的情况下）的保护基团具有以下优点：在内酯环开环的同时除去或通过pH调整除去。因此，合适的基团R5为烯丙基、苄氧基甲基、叔丁氧基甲基、叔丁基、甲氧基甲基、1-乙氧基乙基、甲氧基乙氧基甲基、4-甲氧基四氢吡喃基、甲硫基甲基、1-(异丙氧基)乙基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、2-甲氧基丙基、1-丙烯基、乙酸酯、氯乙酸酯或苯甲酸酯。
式（1）和（1'）的化合物以及由此的式（1a）和（1b）的化合物可以是对映体纯的或富含一种对映体的或者是外消旋的。
将式（1a）或（1b）的化合物与1-甲基-1H-四唑-5-硫醇（MTT）或其衍生物反应，以分别得到通式（2a）或（2b）的化合物，其中的R2、R3、R4、和R5具有上面的定义。
Figure BDA00003525931000031
MTT的合适的衍生物：盐如钠盐、钾盐或锂盐，铵盐如四烷基铵，或鏻盐如四烷基鏻。MTT片段被发现适合用于一锅煮的Julia-Kocienski烯化或修改的Julia-Kocienski烯化。从现有技术（WO2001/096311、WO2002/098854和
Figure BDA00003525931000041
的综述(Eur.J.Org.Chem.2009,1831-1844)）提倡使用更受阻的硫醇这一事实方面考虑，这是非常意想不到的。有利的是，与现有技术的大体积硫醇相比，MTT容易得到（无需单独合成）并且便宜。在Julia-Kocienski烯化中，砜与醛反应形成烯键（双键）。原来的Julia烯化需要两步。在修改的反应（Julia-Kocienski烯化）中，在与醛的反应中所获得的中间体进行自发性消除，来得到烯烃。
从（1a）或（1b）到（2a）和（2b）的反应分别在适当的条件下进行，其中通常重要的是排除苛刻的条件（如温度130℃以上或反应时间过长或应用强碱或强酸的条件），从而排除起始化合物的降解或所获得的硫醇的降解。适当的反应条件是约50℃或更高、优选地约80℃或更高、以及更具体地约100℃或更高的温度。一般情况下，温度将会是约150℃或更低、优选地约140℃或更低、以及更具体地约130℃或更低。在选择较高的边界范围的温度的情况下，应该小心选择时间段以使得仅发生有限的降解。有限的降解是小于10%、优选地小于5%、更具体地小于约3%的通式（1a）或（1b）的起始卤代甲基化合物。通常，在适当地选择反应条件的情况下，小于约20h、优选地小于约10h的反应时间是可以的。然而，时间段不是关键的，并且可以是多至30h或更长。通常，反应进行比约1h更长的时间，但这强烈依赖于反应条件、反应工程方面（如反应器设计或速率加速方式的应用例如超声或微波辐射的应用）以及所用试剂的量，并且这不是关键的。
获得硫醚的反应可以在溶剂中进行。合适的溶剂是二甲亚砜（DMSO）、N-甲基吡咯烷酮（NMP）、二甲基甲酰胺（DMF）、环丁砜、乙腈、甘醇二甲醚（各种链长度的、烷基封端的或未封端的单乙二醇醚、低聚乙二醇醚或聚乙二醇醚）或其他极性非质子溶剂或醇（诸如甲醇、乙醇、2-丙醇）或卤代烃（诸如二氯甲烷、氯仿、1,2-二氯乙烷），任选地与非极性溶剂（诸如甲苯或甲基叔丁基醚（MTBE））组合。
通式（1a）或（1b）的卤代甲基起始化合物的浓度通常为约10重量%或更高、优选地约30重量%或更高、更具体地约40重量%或更高。优选地，反应在具有70至99重量%的相对高浓度的通式（1a）或（1b）的卤代甲基起始化合物下进行。
在相转移催化剂例如季铵盐或季鏻盐（如卤化四烷基铵，例如溴化四丁基铵）或冠醚（如18-冠醚-6）存在下，也可以使用由水相和有机相构成的两相溶剂体系。这些相转移催化剂也非常适合用于单相溶剂体系。另一类合适的溶剂包括离子液体例如酸（例如六氟磷酸或四氟硼酸或四氟甲磺酸）的1,3-二烷基咪唑鎓盐或N-烷基吡啶鎓盐、或具有(CF3SO2)2N-作为对应阴离子的离子液体。
可以大范围地选择试剂的量。优选地使用提高速率的过量MTT，因为与卤代甲基衍生物的反应后剩余的过量MTT可以容易地通过在高pH下用水洗涤来去除。MTT与卤素化合物的摩尔量通常为约0.5比1或更高、优选地1比1或更高、更优选地1.1比1或更高。通常，MTT与卤素化合物的摩尔量会是3比1或更低、优选地2比1或更低、最优选的1.5比1或更低。优选地，回收过量MTT进行再利用。
通式（2a）或（2b）的硫醚化合物可以从反应混合物中分离，或者混合物可以被原样用于随后的氧化反应中。优选地，处理反应混合物，以除去过量的MTT或过量的卤素化合物（视情况而定）。任何过量的MTT可以通过在高于7、优选地高于8、更优选地约9或更高的pH下用水萃取来容易地除去。合适的萃取试剂为，例如饱和的苛性钠溶液、饱和碳酸氢钠溶液、或稀释的氢氧化钠溶液。萃取后，可以分离通式（2a）或（2b）的硫醚化合物，其通过蒸馏、或结晶或沉淀（例如通过加入（或将溶剂切换到）反溶剂（anti-solvent）诸如己烷、庚烷、异辛烷或水）来去除溶剂而实现。然而，除去溶剂不是必要的，因为氧化可以在相同溶剂中进行。然而，在水干扰氧化反应的情况下，优选地从反应混合物中去除水。因此，在本发明一个优选的实施方式中，氧化在未纯化通式（2a）或（2b）的硫醚化合物的情况下进行、更优选地在与醚化反应中所用溶剂相同的溶剂中进行。
根据本发明的方法，卤素衍生物可以被用作起始化合物。这是有利的，因为Kaneka醇通常是由这种卤素衍生物制备的。因此，本发明提供了一种方法，其中如果手性二醇砜被用于Julia-Kocienski烯化中，现有技术中的额外步骤可以废除。
让人意想不到的是，通式（2a）或（2b）的硫醚化合物可以以这种方法制备，因为在卤素的β位的烷氧取代基存在下对卤甲基（特别是氯甲基）的亲核进攻已知是极其困难的[参见a)Methoden der OrganischenChemie(Houben-Weyl)，卷V/4，1960，第700页;b)M.E.Jung等，J.Org.Chem.1998,63,347-355以及其所引用的ref.17;c)D.G.Bourket等，Aust.J.Chem.1996,49,425-434]。在所述烷氧基取代基是环状醚片段（如式（1a）的化合物中所列举的1,3-二恶烷片段）的一部分的情况时，更是如此。激烈的反应条件（例如20倍过量的亲核试剂和/或多至数周的反应时间）对于得到有效转化是必要的[参见a)WO2003/004459以及其引用的文献，b)W.E.Willy等,Bull.Chem.Soc.Japan1976,49,1989-1995(见表1，第11项);c)S.D.Rychnovsky等,J.Org.Chem.1992,57,1559-1563;d)M.Kabeya等,Tetrahedron1997,53,9777-9788]。另一方面，在式（1）中所示的化合物的情况下，苛刻的条件将导致二醇官能团的分解和/或外消旋化（或相应地，差向异构化）。因此，让人意想不到的是，该反应可以在温和条件下进行，同时允许大于80%产率、以及甚至大于90%产率并组合小于5%的起始化合物的降解、或甚至小于3%的降解。
在WO2010/140765中似乎表现出成功的对卤甲基基团的亲核进攻，这在现在的情况（通式（1a）和（1b）的底物分子都具有小且相对不受阻的羧酸保护基团例如甲基或异丙基）中是不预期的。这种小且不受阻的片段容易进行降解是公知的。此外，尤其在硫醇存在时，小片段可以形成硫酯。这些不期望的副反应对于高空间位阻的酯（例如WO2010/140765中存在的2-甲基-1-苯基丙-2-基酯）是不预期的。
以现有技术中已知的方式氧化通式（2a）或（2b）的硫醚化合物，例如通过用过氧化氢或其他氧化物如过酸（例如3-氯过氧苯甲酸、过氧乙酸、单过氧邻苯二甲酸）、漂白剂、tert-BuOCl、过硼酸盐、N-氧化物、高锰酸盐、铬酸盐、氯酸盐、溴酸盐、高氯酸盐、高碘酸盐、叔丁基过氧化氢、过硫酸氢钾复合盐（oxone）、过二硫酸盐和空气/氧气的氧化。如果需要，氧化可以在适当的催化剂存在下进行，例如金属V、Ce、Mn、Ni、Fe、Cu、Os、Mo、W、Re或Ru的盐或氧化物，或在空气/氧气的情况下的有机催化剂如异丁醛，或在漂白剂的情况下的四甲基哌啶N-氧化物（TEMPO）。所获得的砜分别是具有如上所定义的R2、R3、R4、R5和R6的通式（3a）和（3b）。
Figure BDA00003525931000071
氧化通常在溶剂中进行，例如二氯甲烷、氯仿、1,2-二氯乙烷、甲醇、乙醇、2-丙醇、乙腈、乙酸、甲苯、水、NMP、DMSO、DMF、四氢呋喃（THF）或MTBE。在相转移催化剂（例如季铵盐或季膦盐（如卤化四烷基铵，例如溴化四丁基铵）或冠醚（如18-冠醚-6））存在下，也可以使用由水相和有机相组成的两相溶剂体系。其他类合适的溶剂包括离子液体例如酸（例如六氟磷酸或四氟硼酸或四氟甲磺酸）的1,3-二烷基咪唑鎓盐或N-烷基吡啶鎓盐、或具有(CF3SO2)2N-作为对应阴离子的离子液体。通常，约-20℃或更高的反应温度是有效的。
优选地，采用约0℃或更高的温度、更优选地接近环境温度（18-25℃，即20℃左右）的温度。约150℃或更低的温度通常对实现氧化是有效的。通常，反应温度会是约100℃或更低、更优选地约60℃或更低、最优选地约40℃或更低。氧化剂与硫醚的摩尔比通常为约1比1或更高、优选地约2比1或更高、更优选地约3比1或更高。通常，终端氧化剂（terminal oxidant）与硫醚的摩尔比将是约20比1或更低、优选地约10比1或更低、最优选地约5比1或更低。
通过水萃取过量的氧化剂/催化剂以及随后通过蒸发去除溶剂，可以分离通式（3a）或（3b）的砜。如果与水混溶的溶剂诸如醇或非质子极性溶剂被用作反应介质，可以在上述操作之前，将反应混合物分配在水相和有机相之间，从而将溶剂萃取到水相。如果离子液体被用作反应介质，则可以通过用与离子液体不混溶的有机溶剂萃取，然后蒸发溶剂，来分离砜。或者，可以通过沉淀或结晶，例如通过加入（或将溶剂切换到）反溶剂诸如己烷、庚烷、异辛烷或水），来从反应混合物中分离砜。如果需要的话，砜的纯化可以通过色谱法、优选地通过从合适的溶剂（如2-丙醇或其他溶剂）中重结晶（或与合适溶剂研磨）来进行，这取决于具有式（1a）或（1b）的初始卤代甲基化合物的所使用的残基R2、R3、R4和R5。
在一个实施方式中，用醛R6-CH=O处理通式（3a）或（3b）的砜，其中选择R6以使获得有用的他汀类化合物（包括匹伐他汀、瑞舒伐他汀、氟伐他汀、西立伐他汀）的合适前体，或者其中R6为这些片段的合适前体（参见WO2002/098854和WO2001/096311）。醛R6-CH=O的优选的例子为4-(4-氟苯基)-2,6-二异丙基-5-(甲氧基甲基)烟碱醛、3-(4-氟苯基)-1-异丙基-1H-吲哚-2-甲醛、2-环丙基-4-(4-氟苯基)喹啉-3-甲醛和N-(4-(4-氟苯基)-5-甲酰基-6-异丙基嘧啶-2-基)-N-甲基甲磺酰胺，因为这些醛分别是西立他汀、氟伐他汀、匹伐他汀和瑞舒他汀的前体。
化合物（3a）或（3b）与醛R6-CH=O之间的所谓Julia-Kocienski烯化在碱的存在下进行，碱的优选例子为氢化锂、氢化钾、氢化钠、六甲基二硅胺基锂（LiHMDS）、六甲基二硅胺基钠（NaHMDS）、六甲基二硅胺基钾（KHMDS）、固体氢氧化钾、固体氢氧化钠、金属烷氧基化合物，例如甲醇钠、甲醇锂和甲醇钾、叔丁醇锂、叔丁醇钾、叔丁醇钠、双-三甲基硅烷基胺基锂（LiN(TMS)2）、双-三甲基硅烷基胺基钠（NaN(TMS)2）、双-三甲基硅烷基胺基钾（KN(TMS)2）、氨基钠、P4-tBu和1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯（DBU）等等。而最终产物中E/Z比取决于各种参数，例如碱、硫代-取代基（R6）和溶剂的类型，例如在P.R.Blakemore,W.J.Cole,P.J.Kocienski和A.Morley,Synlett1998,26-28中所概述，该比例在常规溶剂（例如乙醚、二甲氧基乙烷、甲氢呋喃和甲苯）中正常地在40:60和80:20之间变化。
令人惊奇的是，发现在本发明的缩合反应（即从通式（3a）和（3b）的化合物和醛R6-CH=O开始）中，在含锂碱和含钠碱之间存在显著的差异：后者强烈地得到极高的E/Z比。例如，当使用LiHMDS时，获得70:30的E/Z比，而使用NaHMDS则导致>99:1的E/Z比。这是有利的，因为E-构型在西立伐他汀、氟伐他汀、匹伐他汀和瑞舒伐他汀中是需要的构型。因此，含钠碱的使用排除了不期望的Z-异构体的费力去除和/或回收。
Figure BDA00003525931000091
在化合物（3a）或（3b）与醛R6-CH=O之间的Julia-Kocienski烯化之后，分别可以分离和纯化所获得的产物（4a）和（4b），之后将它们脱保护来得到产物（5）。或者，脱保护可以在不经过中间体产物（4a）和（4b）的分离和/或纯化的情况下进行。根据技术人员已知的过程，例如通过使用酸诸如US6844437或WO2007/000121中所描述的盐酸，来进行脱保护。
在第二个方面，本发明涉及通式（6）的新颖化合物
其中n为0、1或2，并且R7为式（7）或（8）的基团
Figure BDA00003525931000095
其中R2、R3、R4和R5如上所述。
本发明的第二个方面的化合物非常适合在他汀类化合物（例如西立伐他汀、氟伐他汀、匹伐他汀和瑞舒伐他汀）的合成中作为容易得到的中间体，并且可以根据本发明的第一个方面的方法来制备。
实施例
实施例1
由(4R,6S)-6-(氯甲基)-4-羟基四氢吡喃-2-酮（A）制备(4R,6S)-6-(氯甲基)-2,2-二甲基-1,3-二恶烷-4-基)乙酸甲酯（B）
Figure BDA00003525931000102
在45min内，将(4R,6S)-6-(氯甲基)-4-羟基四氢吡喃-2-酮（化合物A，88g，0.53mol）加入到1.0g对甲苯磺酸在250mL二甲氧基丙烷中的溶液。在20-22℃下搅拌2h后，加入200mL的乙酸乙酯和100mL的饱和NaHCO3水溶液。将各相分离，并用10%的NaHCO3水溶液（2×100mL）洗涤有机相。用Na2SO4干燥后，将有机相浓缩，得到(4R,6S)-6-(氯甲基)-2,2-二甲基-1,3-二恶烷-4-基)乙酸甲酯的棕色油状物（化合物B，127.2g，约定量得到）。
实施例2
由(4R,6S)-6-(氯甲基)-2,2-二甲基-1,3-二恶烷-4-基)乙酸甲酯（B）与1-甲基-1H-四唑-5-硫醇（MTT）制备2-((4R,6S)-2,2-二甲基-6-((1-甲基-1H-四唑-5-基硫代)-甲基)-1,3-二恶烷-4-基)乙酸甲酯（C）
Figure BDA00003525931000103
将(4R,6S)-6-(氯甲基)-2,2-二甲基-1,3-二恶烷-4-基)乙酸甲酯（化合物B，47.2g，0.20mol）溶解在150mL的N-甲基吡咯烷酮。然后加入NaHCO3（23.5g，0.28mol）和四正丁基溴化铵（0.5g）。向搅拌的混合物中加入1-甲基-1H-四唑-5-硫醇（MTT，27.8g，0.24mol）。将混合物加热至90℃，并在该温度下保持18h。冷却至20-25℃后，加入甲基叔丁基醚（500mL）和饱和NaHCO3水溶液（250mL）。通过过滤去除一些沉淀，并用100mL的饱和NaHCO3水溶液洗涤。滤液用200mL的饱和NaHCO3水溶液洗涤。用Na2SO4干燥后，将有机相浓缩，得到2-((4R,6S)-2,2-二甲基-6-((1-甲基-1H-四唑-5-基硫代)-甲基)-1,3-二恶烷-4-基)乙酸甲酯（化合物C，45.2g，产率71%）。1H NMR（300MHz，CDCl3），δ4.40-4.22（m，2H），3.92（s，3H），3.68（s，3H），3.40（dd，2H），2.48（dd，2H），1.74（dt，1H），1.42（s，3H），1.39-1.29（m，1H），1.35（s，3H）。
实施例3
由2-((4R,6S)-2,2-二甲基-6-((1-甲基-1H-四唑-5-基硫代)-甲基)-1,3-二恶烷-4-基)乙酸甲酯（C）制备2-((4R,6S)-6-((1-甲基-1H-四唑-5-基磺酰基)-甲基)-2,2-二甲基-1,3-二恶烷-4-基)乙酸甲酯（D）
Figure BDA00003525931000111
将2-((4R,6S)-2,2-二甲基-6-((1-甲基-1H-四唑-5-基磺酰基)-甲基)-1,3-二恶烷-4-基)乙酸甲酯（化合物C，31.6g，100mmol）溶解于150mL的甲醇，并加入Na2WO4·2H2O（3.0g，10mol%）。温度提高至40-45℃。然后在40-45℃下在2h内加入32mL的30%H2O2溶液（310mmol）。当添加完成时，在40-45℃下将混合物搅拌2.5h，然后再在2h内加入32mL的30%H2O2溶液。当添加完成时，将反应混合物冷却至20-25℃并搅拌18h。通过过滤分离沉淀的固体，并用50mL的甲醇洗涤。干燥后，得到2-((4R,6S)-6-((1-甲基-1H-四唑-2-基磺酰基)-甲基)-2,2-二甲基-1,3-二恶烷-4-基)乙酸甲酯的白色固体（化合物D，29.1g，产率83%）。1H NMR（300MHz，CDCl3），δ4.58-4.50（m，1H），4.38-4.28（m，1H）4.32（s，3H），3.82（dd，1H），3.68（s，3H），3.56（dd，1H），2.45（ddd，2H），1.69（dt，1H），1.42-1.31（m，1H），1.38（s，3H），1.00（s，3H）。
实施例4
由N-(4-(4-氟苯基)-5-甲酰基-6-异丙基嘧啶-2-基)-N-甲基甲磺酰胺（E）和2-((4R,6S)-6-((1-甲基-1H-四唑-5-基磺酰基)-甲基)-2,2-二甲基-1,3-二恶烷-4-基)乙酸甲酯（D）制备2-((4R,6S)-6-((E)-2-(4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-(N-甲基甲磺酰氨基)嘧啶-5-基)乙烯基)-2,2-二甲基-1,3-二恶烷-4-基)乙酸甲酯（F）
Figure BDA00003525931000123
将N-(4-(4-氟苯基)-5-甲酰基-6-异丙基嘧啶-2-基)-N-甲基甲磺酰胺（1.0g，2.9mmol）和2-((4R,6S)-6-((1-甲基-1H-四唑-5-基磺酰基)-甲基)-2,2-二甲基-1,3-二恶烷-4-基)乙酸甲酯（0.79g，2.3mmol）加入到10mL的四氢呋喃中。加热混合物直至所有反应物溶解，并然后冷却至-60℃。在该温度下1h内，加入3.3mL的NaHMDS溶液（1M四氢呋喃中的溶液，总计3.3mmol），同时保持温度在-50℃和-60℃之间。当给料完成时，允许温度提高到-10℃，并用10%的NH4Cl水溶液（10mL）猝灭。将各相分离，并用10%的NH4Cl水溶液（1×10mL）和10%的Na2CO3水溶液（3×10mL）连续洗涤有机相。蒸发有机层，得到2-((4R,6S)-6-((E)-2-(4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-(N-甲基甲磺酰氨基)嘧啶-5-基)乙烯基)-2,2-二甲基-1,3-二恶烷-4-基)乙酸甲酯固体（化合物F，0.58g，1.1mmol，48%产率）。1HNMR（300MHz，CDCl3），δ7.66（dd，2H），7.09（t，2H），6.53（d，1H），5.49（dd，1H），4.42-4.21（m，2H），3.72（s，3H），3.58（s，3H），3.52（s，3H），3.49-3.32（m，1H），2.54（ddd，2H），1.59-1.43（m，2H），1.50（s，3H），1.41（s，3H），1.28,（dd，6H）。
实施例5
由(4R,6S)-6-(氯甲基)-4-羟基四氢-2H-吡喃-2-酮（G）制备(4R,6S)-6-(氯甲基)-4-(四氢-2H-吡喃-2-基氧基)-四氢-2H-吡喃-2-酮（H）
Figure BDA00003525931000131
在20-25℃下，将(4R,6S)-6-(氯甲基)-4-羟基四氢-2H-吡喃-2-酮（化合物G，41.2g，0.25mol）溶解于250mL的乙酸乙酯中。然后加入3,4-二氢-2H-呋喃（DHP，29.4g，0.35mol）。然后在20-25℃下搅拌混合物4h。将溶液过滤并浓缩，得到(4R,6S)-6-(氯甲基)-4-(四氢-2H-吡喃-2-基氧基)-四氢-2H-吡喃-2-酮（化合物H，64.2g，定量得到）的灰黄色油状物，其被原样用于下一步骤。
实施例6a
由(4R,6S)-6-(氯甲基)-4-(四氢-2H-吡喃-2-基氧基)-四氢-2H-吡喃-2-酮（H）和2-巯基-1H-苯并噻唑（2-MBT）制备(4R,6S)-6-((苯并[6]噻唑-2-基硫代)-甲基)-4-(四氢-2H-吡喃-2-基氧基)-四氢-2H-吡喃-2-酮（I）
将由(4R,6S)-6-(氯甲基)-4-(四氢-2H-吡喃-2-基氧基)-四氢-2H-吡喃-2-酮（H，24.7g，100mmol）溶解于150mL的NMP中。然后加入NaHCO3（12.6g，150mmol）和2-MBT（21.7g，130mmol），然后加入50mL的NMP。在70℃下将混合物加热2h，然后在90℃下加热7h。冷却至20-25℃后，加入MTBE（300mL）和饱和NaHCO3溶液（300mL）。将有机层分离，并用MTBE（2×100mL）洗涤水层。用200mL饱和NaHCO3溶液和200mL水依次洗涤合并的有机相。用Na2SO4干燥后，将有机相浓缩，得到(4R,6S)-6-((苯并[6]噻唑-2-基硫代)-甲基)-4-(四氢-2H-吡喃-2-基氧基)-四氢-2H-吡喃-2-酮（I，24.4g，64.2mmol，产率64.2%）的褐色油状物，其被原样用于下一步骤。
试验性实施例6b
由(4R,6S)-6-(氯甲基)-4-(四氢-2H-吡喃-2-基氧基)-四氢-2H-吡喃-2-酮（H）和1-甲基-1H-四唑-5-硫醇（MTT）制备(4R,6S)-6-((1-甲基-1H-四唑-5-基硫代)甲基)-4-(四氢-2H-吡喃-2-基氧基)-四氢-2H-吡喃-2-酮（J）
Figure BDA00003525931000141
用MTT替换2-MBT来重复实施例6a，得到(4R,6S)-6-((1-甲基-1H-四唑-5-基硫代)甲基)-4-(四氢-2H-吡喃-2-基氧基)-四氢-2H-吡喃-2-酮（J），其被用于实施例7b中。
实施例7a
由(4R,6S)-6-((苯并[6]噻唑-2-基硫代)-甲基)-4-(四氢-2H-吡喃-2-基氧基)-四氢-2H-吡喃-2-酮（I）制备(4R,6S)-6-((苯并[6]噻唑-2-基磺酰基)-甲基)-4-(四氢-2H-吡喃-2-基氧基)-四氢-2H-吡喃-2-酮（K）
Figure BDA00003525931000144
将(4R,6S)-6-((苯并[6]噻唑-2-基硫代)-甲基)-4-(四氢-2H-吡喃-2-基氧基)-四氢-2H-吡喃-2-酮（化合物I，23.0g，估计纯度70%，42mmol）溶解于200mL的CH2Cl2中。将溶液冷却至0℃，然后加入NaHCO3（14.1g，168mmol）。然后在2h内，加入MCPBA（间氯过苯甲酸，27.6g，112mmol，70%纯度），同时保持温度在0和5℃之间。将粘稠浆液搅拌18h，允许温度提高至20-25℃，然后加入150mL的CH2Cl2和150mL的饱和NaHCO3水溶液。将有机相分离并用3×50mL的饱和NaHCO3水溶液洗涤。用Na2SO4干燥后，将有机相浓缩，得到式（K）的粗化合物，为粘稠的黄色油状物（25.0g，60%纯，36mmol，产率87%）。
试验性实施例7b
由(4R,6S)-6-((1-甲基-1H-四唑-5-基硫代)甲基)-4-(四氢-2H-吡喃-2-基氧基)-四氢-2H-吡喃-2-酮（J）制备(4R,6S)-6-((1-甲基-1H-四唑-5-基磺酰基)甲基)-4-(四氢-2H-吡喃-2-基氧基)-四氢-2H-吡喃-2-酮（L）
Figure BDA00003525931000151
用化合物（J）替代化合物（I），重复实施例7a，得到(4R,6S)-6-((1-甲基-1H-四唑-5-基磺酰基)甲基)-4-(四氢-2H-吡喃-2-基氧基)-四氢-2H-吡喃-2-酮（L）。

Claims (9)

1.制备砜的方法，其包含以下步骤：
(a)通式（1a）或（1b）的卤代甲基底物与1-甲基-H-四唑-5-硫醇或其盐反应，
Figure FDA00003525930900011
其中R1为卤素，其中R2和R3分别独立地代表具有1至12个碳原子的烷基、具有1至12个碳原子的烯基、具有3至7个碳原子的环烷基、具有3至7个碳原子的环烯基、具有6至10个碳原子的芳基或具有7至12个碳原子的芳烷基，或者其中R2和R3与它们所键合的碳原子一起形成环，其中R4为具有1至4个碳原子的烷基或烯基，R5为醇保护基团，
来分别获得通式（2a）或（2b）的化合物；
(b)氧化所述通式（2a）或（2b）的化合物，分别得到通式（3a）或（3b）的所述的砜
Figure FDA00003525930900015
2.如权利要求1所述的方法，其中R1为溴或氯，R2为乙基或甲基并且R3为乙基或甲基，或者R2和R3与它们所键合的碳原子一起形成环戊基环或环己基环，R4为仲丁基、叔丁基、乙基、甲基或异丙基，并且R5为甲氧基乙氧基甲基、四氢呋喃基或四氢吡喃基。
3.如权利要求1或2中任意一项所述的方法，其中所述通式（2a）或（2b）的化合物是经分离的，和/或其中所述通式（3a）或（3b）的化合物是经分离的。
4.如权利要求1至3中任意一项所述的方法，其中所述氧化在过氧化氢或过酸或漂白剂或tert-BuOCl或过硼酸盐或N-氧化物或高锰酸盐或铬酸盐或氯酸盐或溴酸盐或高氯酸盐或高碘酸盐或叔丁基过氧化氢或过硫酸氢钾复合盐或过二硫酸盐或氧气或它们的混合物的存在下进行。
5.如权利要求1至4中任意一项所述的方法，其中所述通式（3a）或（3b）的砜与通式R6-CH=O的化合物反应，其中R6为4-(4-氟苯基)-2,6-二异丙基-5-(甲氧基甲基)烟碱醛或3-(4-氟苯基)-1-异丙基-1H-吲哚-2-甲醛或2-环丙基-4-(4-氟苯基)喹啉-3-甲醛或N-(4-(4-氟苯基)-5-甲酰基-6-异丙基嘧啶-2-基)-N-甲基甲磺酰胺，以分别给出通式（4a）或（4b）的化合物
Figure FDA00003525930900021
6.如权利要求5所述的方法，其在含钠碱的存在下进行。
7.如权利要求6所述的方法，其中所述含钠碱为六甲基二硅胺基钠。
8.如权利要求5至7任意一项所述的方法，其中所述方法后进行脱保护和分离。
9.通式（6）的化合物，
其中n为0、1或2，并且R7为式（7）或（8）的基团，
其中R2和R3分别独立地代表具有1至12个碳原子的烷基或具有1至12个碳原子的烯基或具有3至7个碳原子的环烷基或具有3至7个碳原子的环烯基或具有6至10个碳原子的芳基或具有7至12个碳原子的芳烷基，或者其中R2和R3与它们所键合的碳原子一起形成环，其中R4为具有1至4个碳原子的烷基或烯基，R5为醇保护基团。
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