CN103294933B - 一种药物筛选方法 - Google Patents
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Abstract
一种药物筛选方法，步骤A：筛选PPAR受体并建立PPAR受体作用模型；步骤B：建立化合物数据库；步骤C：对数据库中的化合物的成药性、LogP、LogS、致突变性、致肿瘤性、刺激性、生殖毒性与水溶性进行评价，建立二维及三维的化合物数据库；步骤D：对二维及三维的化合物数据库中的化合物进行结构修饰；步骤E：对新的分子结构化合物进行对接计算，筛选；步骤F：对所述化合物采用分子动力学方法进行验证，选定分子；步骤G：对计算得到的验证后的化合物的ADMET性质，并最终得到目标化合物。采用上述方案，在研究化合物的构效关系并进一步优化化合物结构，寻求具有药用价值的新型先导化合物。
Description
技术领域
本发明属于药物设计及药物筛选领域，尤其涉及的是一种药物筛选方法和筛选的新的分子结构。
背景技术
近20年来，Ⅱ型糖尿病发病率迅猛增长，目前中国大约有2000多万糖尿病患者，糖耐量低减者近2000万。预计到2025年全球Ⅱ型糖尿病患病人数将达到3.33亿，而我国糖尿病患者人数会有6000万。我国糖尿病患者以Ⅱ型为主，占患者总人数93%以上。Ⅱ型糖尿病代谢障碍包括周围组织胰岛素抵抗、肝脏葡萄糖生成增加和胰岛β细胞功能障碍，Ⅱ型糖尿病发病的核心环节是所有病患者均有β细胞功能受损。胰岛β细胞功能受损的病理机制主要包括脂毒性和糖毒性。三酰甘油过度储存后，脂解增加会产生大量长链酯酰辅酶A进入非氧化代谢途径，非氧化代谢途径产物具有脂毒性，可导致细胞的脂性凋亡，脂肪酸还可以不依赖神经酰胺而通过脂质过氧化来诱导细胞凋亡。高糖可通过增加丙二酰辅酶A和减少过氧化物酶体增殖物活化受体(peroxisome proliferator-activated receptor，PPAR)表达水平来关闭游离脂肪酸氧化途径，脂肪酸β氧化被抑制。另外，葡萄糖诱导和活化了脂肪合成及储存的酶和转录因子，从而导致了细胞内长链酯酰辅酶A的堆积，加剧原有的脂肪酸水平升高。由于胰岛β细胞功能障碍是Ⅱ型糖尿病发病的核心环节，因此保护和恢复胰岛β细胞功能以及减轻胰岛素抵抗成为治疗Ⅱ型糖尿病的关键。
分子药理学研究证明PPARs核受体家族在脂肪、脂蛋白与血糖动态平衡的关键基因调节中出现协同或叠加效应。已经有关于PPARα，和PPARγ双受体的药物研究，但目前仍均处于临床前期。但是Buse等的研究发现，PPARα/γ双重激动剂muraglitazar在临床试验中也能引起体重增加。这些药物的出现为糖尿病的治疗开创了一个新的治疗时期，然而随之而来的众多临床副作用却使该类药物的应用受到限制，但是PPAR家族的研究为科学工作者提供了更多设计新药的机遇。PPARs核受体家族种类繁多，结构多样，针对其设计的药物对糖脂代谢方面的疾病会有很好的疗效，同时能够显著降低目前临床药物的副作用。
因此，现有技术存在费时，需要投入大量资金，同时还会产生大量的有害化学环境污染物缺陷，利用本计算机辅助药物设计的方法，不仅可以提高工作效率，节约资金，同时可以大大提高药物研发的目标性，成功率较高，因此需要改进。
发明内容
本发明所要解决的技术问题是针对现有技术的不足，提供一种药物筛选方法和筛选的新的分子结构。
本发明的技术方案如下：
本发明的重点是对药效团的选取和对接，合理而有效的药物分子的形成需要结合药物化学与药物计算方法才能快速形成有目标性的分子结构。建立好数据库后，分子构象确定和叠合中要评价其与模板分子之间的一致性，特别是药效团与受体的结合是否达到实验需要，药效团在受体的空间位置与结合状态。QSAR研究中，选取可靠的实验数据，选取的结构尽可能接近核心结构，这样预测的ADMET性质更接近于实际数据，有利于分子结构的修饰。特别是2D和3D中得到的一些参数要很好的用到结构的修饰中。
一种药物筛选方法，其中，包括以下步骤：
步骤A：筛选PPAR受体并建立PPAR受体作用模型；
步骤B：建立化合物数据库；
步骤C：对数据库中的化合物的成药性、LogP、LogS、致突变性、致肿瘤性、刺激性、生殖毒性与水溶性进行评价，建立二维及三维的化合物数据库；
步骤D：对二维及三维的化合物数据库中的化合物进行结构修饰，获得大量的新的分子结构化合物；
步骤E：对新的分子结构化合物进行计算，筛选出能够与PPAR受体蛋白质结合的、生物活性高、ADMET的各指标评价理想的化合物；
步骤F：对所述化合物采用分子动力学方法进行验证，选定分子；
步骤G：对计算得到的验证后的化合物的ADMET性质，并最终得到目标化合物。
所述的药物筛选方法，其中，所述步骤A中的筛选的受体为：以氧或氮作为种子原子。
所述的药物筛选方法，其中，所述步骤A中，建立受体作用模型的方法为：采用原子生长法，将氧或氮作为种子原子开始生长或者从起始结构开始生长原子，预先对接在受体活性部位上，根据受体活性部位的静电、氢键和疏水性质、逐个的增加原子，以生长出与受体活性部位形状、性质互补的新分子；如果原子生长不能得到有效结果，此时采用片断生长法，先搜索一个分子片段库，然后将所有搜寻到的分子片段连接起来，就可以得到一个完整的分子，以此形成受体作用模型。
所述的药物筛选方法，其中，所述步骤B中，所述化合物为已知药物、或已知药物的药效团或为白藜芦醇作为核心结构与噻唑烷二酮作为药效团进行有机结合的其中之一。
所述的药物筛选方法，其中，所述步骤C中，进一步包括：将蛋白激酶的ATP结合位点划分区域；对所述具有抑制活性的化合物分析其成药性、计算LogP、LogS、致突变、致肿瘤、刺激性、生殖毒性与水溶性，并建立二维及三维的化合物数据库。
所述的药物筛选方法，其中，划分区域包括：a、腺嘌呤区域具有亲脂性，将小分子抑制剂与ATP竞争性形成氢键；b、亲水性的糖口袋使得小分子以亲水性基团进入此口袋将有利于结合能力的增强；c、亲脂性区域I对设计新的小分子提供了条件，将有效的占据这一区域提供空间；d、亲脂性区域Ⅱ：这一区域相当于一个溶剂开放的亲脂性小槽，它不被ATP利用，同样可以用于药物设计时提高亲合力。
所述的药物筛选方法，其中，所述步骤E中，筛选分子重量在300-600Da之间、AlogP不能高于7、重原子数限制在20-40个之间、化合物结构中氮或氧原子数在4-10之间、氢键受体数是3-7个、而氢键给体数是1-3个；确定化合物分子集合中具有氢键受体，氢键给体，疏水中心，环芳香性和正电荷形成中心，选择氢键受体(HBA)，氢键给体(HBD)，疏水中心(HP)，环芳香性(RA)和正电荷形成中心(PI)五个药效团模型参数，设定生成的药效团模型包含的药效元素1-6个，生成该组化合物分子的药效团模型以确定目标分子，将目标分子进行分子对接，配体构象生成和蛋白结构绘制小分子，用相同的对接方法对突变前后的蛋白与同一个配体小分子作对接，将两次对接的结果作对比，评价出理想的化合物。
所述的药物筛选方法，其中，所述步骤F中，分子动力学验证是在常温常压（NPT）的周期化条件下：①结构及能量优化：对准备好的蛋白及配体小分子的复合物进行能量优化，优化时间为20ps；②限制性优化：对结构和能量都优化好的体系进行100ps的限制性优化，使前一步定义的水模型内部的分子进一步优化而水模型以外的部分不再参与优化；③分子动力学模拟：将温度控制在300K对蛋白与小分子的复合物进行为 期2ns的动力学模拟；④提取有用信息：分子动力学的结果与对接的结果进行比对，选定结果一致较好的分子进行QSAR的性质计算。
所述的药物筛选方法，其中，所述步骤G中，选取具有抑制活性的化合物作为训练集和预测集建立QSAR模型，利用大量的分子描述符，对所有化合物的描述符进行完全搜索，首先对分子描述符进行共线性控制，并采用启发式方法对参数进行快速筛选建立最佳的模型，而不是考察所有可能的参数组合。启发式方法采用预处理的方式，根据以下四条规则排除掉一些描述符，(i)不是每个化合物都共有的参数；(ii)对所有化合物来说，数值变化较小的描述符；(iii)在一个参数相关方程中，F检验值小于1.0的参数；(iv)t检验使小于某一定义值的描述符，从而建立最佳的线性回归方程，预测筛选的化合物的ADMET参数，并得到目标化合物。
采用上述方案，在PPAR受体家族的研究基础上，主要考虑联合用药的治疗效果，采用模拟、分子动力学及辅助药物设计手段，以受体与药物分子相互作用的新思路，设计新的多靶点作用的一种或几种成分的联合制剂，或系列化合物。研究化合物的构效关系并进一步优化化合物结构，寻求具有药用价值的新型先导化合物。
附图说明
图1是PPAR药物筛选流程图。
具体实施方式
以下结合附图和具体实施例，对本发明进行详细说明。
实施例1
如图1所示，已知药物可以为天然白藜芦醇，是一种天然活性成分。人们对其自然资源进行了广泛的研究，目前至少在21个科、31个属的72种植物中发现了白藜芦醇如：葡萄科的葡萄属、蛇葡萄属、豆科的落花生属、决明属、槐属，百合科的藜芦属、姚金娘科的桉属，蓼科的蓼属等。存在白藜芦醇的许多植物是常见的药用植物， 如决明、藜芦、虎杖等，有的就是食物，如：葡萄。天然白藜芦醇还能以苷的形式在植物中分布及生物合成。葡萄皮中白藜芦醇的含量最高，为50～100μg/g。酿制方法对葡萄酒中白藜芦醇含量的影响尤为显著。
20世纪90年代，我国科技工作者对白藜芦醇的研究不断深入，并揭示其药理作用：抑制血小板非正常凝聚，预防心肌硬塞、脑栓塞，对缺氧心脏有保护作用，对烧伤或失血性休克引起的心输出量下降有效恢复，并能够扩张动脉血管及改善微循环。
美国德克萨斯大学西南医学研究中心发现，将白藜芦醇(resveratrol)直接注射到老鼠的大脑中，可以降低老鼠的胰岛素水平。经研究表明，白藜芦醇能直接作用于大脑中的某些蛋白质，或许能对糖尿病起到一定的预防作用。之前研究人员给患2型糖尿病口服白藜芦醇，发现该物质有降血糖的效果，但研究人员一直不清楚究竟是机体的那些组织产生该效果。而这篇研究报告表明，白藜芦醇降血糖功能的发挥，大脑起重要的作用。该报告发表Endocrinology网络版上。但研究人员强调，该结果并不意味着使用越多红葡萄对身体就越好，主要原因在于白藜芦醇无法有效的穿透血脑屏障(blood brain barrier)，而且每天大量饮用红葡萄酒还会对肝脏产生有害影响。因此，研究人员开发出白藜芦醇类似物来治疗饮食不良引发的糖尿病。之前研究人员发现白藜芦醇能激活大脑中一类名为sirtuins的蛋白质，sirtuins能限制机体摄入过多热量，给动物注射白藜芦醇后，糖尿病病情得以改善。研究人员对一组老鼠大脑直接注射白藜芦醇，另一组注射生理盐水安慰剂。再给两组老鼠提供高脂肪饮食。研究发现，注射生理盐水组的老鼠在使用高脂肪饮食后，胰岛素水平显著升高，而这种胰岛素灵敏性会随着持续性高脂肪饮食而降低。注射白藜芦醇组的老鼠在实验开始阶段胰岛素水平降低，而在观察期过一半之后，胰岛素水平逐渐恢复正常--即使持续给老鼠提供高脂肪的食物。而且研究人员发现白藜芦醇确实可以激活sirtuin蛋白。
SIRT1是一个被白藜芦醇启动的蛋白，上海的一群研究人员最近研究了白藜芦醇对胰岛素敏感性的效应，包括在体外(在培养细胞中)和体内(在活体中)。他们开始并不是用的白藜芦醇本身，而是一种称作SIRT1的内源性(来源于体内)蛋白，已知这种蛋白可被白藜芦醇启动，也就是说，白藜芦醇可通过化学的相互作用来增强SIRT1的活性。
在很多生物中，SIRT1在白藜芦醇的生物学作用中均发挥着关键性的作用，SIRT1可增强胰岛素敏感性，研究人员在正常以及胰岛素抵抗的小鼠中，检测了体外SIRT1的水平(用培养的人肝癌细胞)；然后又在体内检测了SIRT1的水平，用正常以及胰岛素抵抗小鼠。在胰岛素抵抗的情况下，SIRT1水平显著降低，因此，SIRT1以某种方式参与了胰岛素抵抗。通过降低SIRT1水平能否诱导产生胰岛素抵抗(在体外)实验，结果所示，SIRT1水平降低诱导产生胰岛素抵抗。白藜芦醇以一种SIRT1依赖性的方式来增强胰岛素敏感性。研究证实，使用不同的培养细胞，包括大鼠脂肪细胞和人的肝癌细胞，发现白藜芦醇均能显著改善胰岛素功能(细胞内胰岛素敏感性得到改善的信号)，无论是在正常情况还是胰岛素抵抗的情况下。除了作为SIRT1蛋白的启动剂之外，白藜芦醇以一种SIRT1依赖性的方式发挥作用。研究人员检测了白藜芦醇在体内改善胰岛素敏感性的能力，使用高脂饮食喂养的小鼠，它们可被诱导产生胰岛素抵抗(这就有肥胖与胰岛素抵抗之间的联系，而这种联系常常引起糖尿病)。为了减轻胰岛素抵抗，小鼠的胰腺产生大量的胰岛素，导致血浆胰岛素水平过高，白藜芦醇能显著改善胰岛素敏感性。
新型PPAR类作为一类能广泛激活基因转录的核受体药物，如何平衡它的利与弊是人们关注的焦点。由于不同PPAR调节剂与PPAR结合形成配体受体复合物的构象不同，与其相互作用的辅助因子、转录因子也不同，继而调控的基因有差异，可产生 不同的生物学效应。这些效应不仅包括与药效学有关的胰岛素增敏和糖脂代谢调节作用，还包括一系列已报道的脂肪分化、水肿、体重增加、肝毒性、心血管病变、骨骼改变等药物副作用。例如曲格列酮之所以有严重肝毒性，是因为其分子结构在与PPAR结合的同时也激活PXR(pregnane xreceptor)，诱导细胞色素酶的表达，影响药物代谢所致，另有基因芯片方法分析结果显示曲格列酮诱导细胞凋亡有关的基因表达。
噻唑烷二酮类药物（TZDs）通过激活PPAR改善胰岛素抵抗，使许多研究者片面认为PPAR激动活性越高，胰岛素增敏作用越强。但临床研究发现2型糖尿病患者与非糖尿病的肥胖患者体内PPAR表达水平异常升高，与之成正相关的是血胰岛素水平异常升高，这提示内源性配体过度激活PPAR与胰岛素抵抗正相关，在肥胖与脂质代谢异常的机体内，脂肪酸代谢物的积累必然导致PPAR内源性配体过度激活PPAR，加剧胰岛素抵抗，而药物治疗的靶位首先应该是抑制体内过高的PPAR水平。
因此本研究选取了白藜芦醇为核心结构，噻唑烷二酮为药效团，形成系列的化合物，利用对接，分子动力学，QSAR等方法计算筛选得到了多靶点，ADMET评价好，能够与蛋白质很好作用的化合物。
药物筛选方法中涉及的分子结构数据集合的建立：
分子结构设计与筛选：将蛋白激酶的ATP结合位点大致分为以下几个区域，a.腺嘌呤区域具有亲脂性。设计的小分子抑制剂与ATP竞争性形成氢键。b.亲水性的糖口袋使得小分子以亲水性基团进入此口袋将有利于结合能力的增强。c.亲脂性区域I对设计新的抑制剂提供了可能性，在化合物的选择性上也将取到重要的作用，事实上很多有效的占据了这一区域。d.亲脂性区域Ⅱ：这一区域相当于一个溶剂开放的亲脂性小槽，它不被ATP利用，同样可以用于药物设计时提高亲合力。这一区域具有较强的水合效应，它在结合的亲合力上的作用不大，但在提高抑制剂的选择性上可以起到很 好的作用。为了能根据得到的药效团模型筛选出具有更好活性的化合物，本研究从抑制剂中选取了抑制活性较高化合物作为训练集元素建立预测模型，并进行相应的二维、三维结构优化，找出具有最低能量的三维空间构象。
通过对已有数据库的化合物分析和以核心结构和药效团为基础设计的新的分子结构，对所选取的化合物进入初步评价，分析其成药性、LogP、LogS、致突变、致肿瘤、刺激性、生殖毒性与水溶性等，建立二维及三维的化合物数据库。
本发明中涉及的化合物的构象分析：
药物分子在与靶点发生相互作用时，采用特定的活性构象(药效构象)，虽然不一定是能量最低构象，但通常是能量较低的构象。同时也为了尽可能覆盖每个分子的完整的活性作用区域，在进行分子叠合之前，对该组化合物分子进行了必要的构象分析，构象分析的能量缺省值为84kJ·mol-1之间变化，这是因为在体内环境下，这种能量差可以通过药物与受体相结合时所产生的效应得到补偿。对所构建的化合物分子进行处理，生成一系列的低能构象。经构象分析之后，每个活性分子都可以得到相应的一组与其能量相对应的低能构象。
按以下标准进一步筛选：分子重量在300-600Da之间、AlogP不能高于7、重原子数限制在20-40个之间、化合物结构中氮或氧原子数在4-10之间、氢键受体数是3-7个、而氢键给体数是1-3个。
本发明中涉及的分子叠合：
以活性最高分子和罗格列酮的最低能量构象作为模板，进行分子叠合，以寻找适合的药效团模型，经过多次的叠合、计算和修正，模板的分子构象也随之发生改变，从而确定药效构象。对所选的化合物搜寻药效团，确定该组化合物分子集合中具有氢键受体，氢键给体，疏水中心，环芳香性和正电荷形成中心。选择氢键受体(HBA)，氢 键给体(HBD)，疏水中心(HP)，环芳香性(RA)和正电荷形成中心(PI)五个药效团模型参数，设定生成的药效团模型包含的药效元素1-6个，生成该组化合物分子的药效团模型。在产生药效团的过程中权重偏差设置为0.302。跨度为297pm。将活性数据的不确定度设置为3.0。计算结果给出了l0个得分最高的药效团模型及相应的统计评价得分，最终确定目标分子。
本发明中涉及的分子对接：
对所合成的目标化合物进行分子对接研究，引入了不能与蛋白结合的化合物作为阴性数据集，这样得到的打分函数提高了真正配体结合能预测的准确性，同时对非蛋白配体化合物给出较低的打分，从而在保证对接准确性的前提下，大大提高了对非蛋白配体化合物的过滤能力。配体构象生成和蛋白结构处理方式为绘制小分子，并进行分子力学优化得到初始构象，构建配体构象库。优化过程中采用Powell能量梯度法，用Tripos力场，能量收敛限定为0.05kcal/mol。受体蛋白结构（2PRG）采用由Protein Data Bank(PDB)获得的复合物晶体结构模型。在进行对接之前要删除其中的水分子，并给氨基酸残基加氢，提取配体，产生基于配体的活性口袋。小分子化合物必须经过加氢并进行能量最低优化，保存成为mol2格式。选择surflex-dock方法，threshold值为0.05，其他的参数均没有选择，对接完成后，选择最好的一个空间构像为最终对接分子，获得对接不评分，同时可以获得对接图象。为了计算配体与受体之间的静电相互作用，还须给受体和配体加上相应的电荷。为下一步的分子动力学模拟做准备。
本发明中涉及的分子动力学模拟：
从蛋白质晶体结构库下载的蛋白与前一步已对接好的PDB文件作为分子动力学模拟的初始结构，分子动力学模拟在常温常压（NPT）的周期化条件下由GROMACS3.2程序包完成。模拟过程：①结构及能量优化：对准备好的蛋白及配体小分子的复合物 进行能量优化，优化时间为20ps。②限制性优化：对结构和能量都优化好的体系进行100ps的限制性优化，目的是使前一步定义的水模型内部的分子进一步优化而水模型以外的部分不再参与优化，一定程度上提高了资源的利用率，减小了不必要的优化时间。③分子动力学模拟：一切准备就绪，将温度控制在300K对蛋白与小分子的复合物进行为期2ns的动力学模拟。此步是本次实验最为耗时的一步。④模拟结束后，对结果文件进行处理，提取有用信息，结合所得数据分析产生耐药性的可能原因。
本发明中涉及的QSAR研究，随机选取28种药物作为训练集，用来建立模型，其余12种药物作为测试集来测试模型的稳定性和预测能力。所有化合物首先采用分子力学方法MM+进行初步优化，在此基础进行几何优化。对优化完的分子结构进行计算，将计算结果文件转入计算五类描述符：组成描述符、拓扑描述符、几何描述符、静电描述符和量子化学描述符。
本发明中涉及的启发式方法：
启发式方法可对大量的分子描述符进行完全搜索，从而建立最佳的线性回归方程。该方法首先对分子描述符进行共线性控制，如任意两个相关系数大于0.8的描述符不会同时包含在同一个模型中，并采用启发式方法对参数进行快速筛选建立最佳的模型，而不是考察所有可能的参数组合。启发式方法采用预处理的方式，根据以下四条规则排除掉一些描述符，(i)不是每个化合物都共有的参数；(ii)对所有化合物来说，数值变化较小的描述符；(iii)在一个参数相关方程中，F检验值小于1.0的参数；(iv)t检验使小于某一定义值的描述符。启发式回归方法将分予描述符按一个参数模型的相关系数降序排列，每次引入剩余描述符中与所研究性质相关系数最大的描述符，依次下去。模型的好坏用相关系数(R2)、F捡验值(F)以及标准偏差(S)等来捡验。模型的稳定性用留一法(Leave-One-Out，LOO)交互检验的相关系数RCV2来检验。简单来说，首先去 除数据集中的一个样本，用相同的参数重新建立模型预测去除的群本，依次下去，直到数据集中每一个样本都被去除和预测一次，求出预测值和试验值的相关系数即RCV2。启发式回归方法速度快而且所建立的模型质量也较高，这种优点使得启发式回归成为实际应用中的首要选择。本研究中，启发式回归方法采用误差(root，mean square，RMS)来表示。
下表中是用HM和GEP两种方法预测的相应化合物的logEC50值。NEP1-3本次实验中设计的三个化合物。通过用HM和GEP方法预测的相应的logEC50值，对于PPARδ的两种方法预测结果均比较一致，说明对于PPARδ建立的模型更加可靠，有利于该类化合物的活性预测。
本发明中所涉及的建立模型所采用的线性数学模型：
EC50(PPARδ)＝70.31-0.46MEB-318.90HAD+1.20MEEB+1.50BI+0.61MCCS
n＝28,R2＝0.71,F＝17.01,RMS＝0.07
EC50(PPARγ)＝308.82-10.86YZS+8.80HDCAD-41.87KI-21.77MRE-9.70MCI+2.98DPSA
n＝27,R2＝0.77,F＝22.67,RMS＝0.09
EC50(PPARα)＝-5.59-54.21FNSA+416.38PMI+1.03FPSA
n＝28,R2＝0.69,F＝27.33,RMS＝0.14
以下是非线性（GEP）数学模型：
n＝28,R2＝0.830,RMS＝0.036
n＝28,R2＝0.788,RMS＝0.069
n＝27,R2＝0.916,RMS＝0.027。
GEP模型研究中所选择的参数
实施例2
在上述实施例的基础上，一种药物筛选方法，其中，包括以下步骤：
步骤A：筛选PPAR受体并建立PPAR受体作用模型；
步骤B：建立化合物数据库；
步骤C：对数据库中的化合物的成药性、LogP、LogS、致突变性、致肿瘤性、刺激性、生殖毒性与水溶性进行评价，建立二维及三维的化合物数据库；
步骤D：对二维及三维的化合物数据库中的化合物进行结构修饰，获得大量的新的分子结构化合物；
步骤E：对新的分子结构化合物进行计算，筛选出能够与PPAR受体蛋白质结合的、生物活性高、ADMET的各指标评价理想的化合物；
步骤F：对所述化合物采用分子动力学方法进行验证，选定分子；
步骤G：对计算得到的验证后的化合物的ADMET性质，并最终得到目标化合物。
所述的药物筛选方法，其中，所述步骤A中的筛选的受体为：以氧或氮作为种子原子。
所述的药物筛选方法，其中，所述步骤A中，建立受体作用模型的方法为：采用原子生长法，将氧或氮作为种子原子开始生长或者从起始结构开始生长原子，预先对接在受体活性部位上，根据受体活性部位的静电、氢键和疏水性质、逐个的增加原子，以生长出与受体活性部位形状、性质互补的新分子；如果原子生长不能得到有效结果，此时采用片断生长法，先搜索一个分子片段库，然后将所有搜寻到的分子片段连接起来，就可以得到一个完整的分子，以此形成受体作用模型。
所述的药物筛选方法，其中，所述步骤B中，所述化合物为已知药物、或已知药物的药效团或为白藜芦醇作为核心结构与噻唑烷二酮作为药效团进行有机结合的其中之一。
所述的药物筛选方法，其中，所述步骤C中，进一步包括：将蛋白激酶的ATP结合位点划分区域；对所述具有抑制活性的化合物分析其成药性、计算LogP、LogS、致突变、致肿瘤、刺激性、生殖毒性与水溶性，并建立二维及三维的化合物数据库。
所述的药物筛选方法，其中，划分区域包括：a、腺嘌呤区域具有亲脂性，将小分子抑制剂与ATP竞争性形成氢键；b、亲水性的糖口袋使得小分子以亲水性基团进入 此口袋将有利于结合能力的增强；c、亲脂性区域I对设计新的化合物提供了条件，将有效的占据PPAR这一区域提供空间；d、亲脂性区域Ⅱ：这一区域相当于一个溶剂开放的亲脂性小槽，它不被ATP利用，同样可以用于药物设计时提高亲合力。
所述的药物筛选方法，其中，所述步骤E中，筛选分子重量在300-600Da之间、AlogP不能高于7、重原子数限制在20-40个之间、化合物结构中氮或氧原子数在4-10之间、氢键受体数是3-7个、而氢键给体数是1-3个；确定化合物分子集合中具有氢键受体，氢键给体，疏水中心，环芳香性和正电荷形成中心，选择氢键受体(HBA)，氢键给体(HBD)，疏水中心(HP)，环芳香性(RA)和正电荷形成中心(PI)五个药效团模型参数，设定生成的药效团模型包含的药效元素1-6个，生成该组化合物分子的药效团模型以确定目标分子，将目标分子进行分子对接，配体构象生成和蛋白结构绘制小分子，用相同的对接方法对突变前后的蛋白与同一个配体小分子作对接，将两次对接的结果作对比，评价出理想的化合物。
所述的药物筛选方法，其中，所述步骤F中，分子动力学验证是在常温常压（NPT）的周期化条件下：①结构及能量优化：对准备好的蛋白及配体小分子的复合物进行能量优化，优化时间为20ps；②限制性优化：对结构和能量都优化好的体系进行100ps的限制性优化，使前一步定义的水模型内部的分子进一步优化而水模型以外的部分不再参与优化；③分子动力学模拟：将温度控制在300K对蛋白与小分子的复合物进行为期2ns的动力学模拟；④提取有用信息：分子动力学的结果与对接的结果进行比对，选定结果一致较好的分子进行QSAR的性质计算。
所述的药物筛选方法，其中，所述步骤G中，选取具有活性的化合物作为训练集和预测集建立QSAR模型，利用大量的分子描述符，对所有化合物的描述符进行完全搜索，首先对分子描述符进行共线性控制，并采用启发式方法对参数进行快速筛选建 立最佳的模型，而不是考察所有可能的参数组合。启发式方法采用预处理的方式，根据以下四条规则排除掉一些描述符，(i)不是每个化合物都共有的参数；(ii)对所有化合物来说，数值变化较小的描述符；(iii)在一个参数相关方程中，F检验值小于1.0的参数；(iv)t检验使小于某一定义值的描述符，从而建立最佳的线性回归方程，预测筛选的化合物的ADMET参数，并得到目标化合物。
应当理解的是，对本领域普通技术人员来说，可以根据上述说明加以改进或变换，而所有这些改进和变换都应属于本发明所附权利要求的保护范围。
Claims (6)
1.一种药物筛选方法，其特征在于，包括以下步骤：
步骤A：筛选PPAR受体并建立PPAR受体作用模型；
步骤B：建立化合物数据库；
步骤C：对数据库中的化合物的成药性、LogP、LogS、致突变性、致肿瘤性、刺激性、生殖毒性与水溶性进行评价，建立二维及三维的化合物数据库；
步骤D：对二维及三维的化合物数据库中的化合物进行结构修饰，获得大量的新的分子结构化合物；
步骤E：对新的分子结构化合物进行分子对接计算，筛选出能够与PPAR受体蛋白质结合的、生物活性高、ADMET的各指标评价理想的化合物；
步骤F：对所述化合物采用分子动力学方法进行验证，选定分子；
步骤G：计算得到的验证后的化合物的ADMET性质，并最终得到目标化合物；
步骤A中的筛选的受体为：以氧或氮作为种子原子；
步骤A中，建立受体作用模型的方法为：采用原子生长法，将氧或氮作为种子原子开始生长或者从起始结构开始生长原子，预先对接在受体活性部位上，根据受体活性部位的静电、氢键和疏水性质、逐个的增加原子，以生长出与受体活性部位形状、性质互补的新分子；如果原子生长不能得到有效结果，此时采用片断生长法，先搜索一个分子片段库，然后将所有搜寻到的分子片段连接起来，就可以得到一个完整的分子，以此形成受体作用模型；
步骤B中，所述化合物为白藜芦醇作为核心结构与噻唑烷二酮作为药效团进行有机结合所构成的化合物。
2.如权利要求1所述的药物筛选方法，其特征在于，所述步骤C中，进一步包括：将蛋白激酶的ATP结合位点划分区域；对具有抑制活性的化合物分析其成药性、计算LogP、LogS、致突变、致肿瘤、刺激性、生殖毒性与水溶性，并建立二维及三维的化合物数据库。
3.如权利要求2所述的药物筛选方法，其特征在于，划分区域包括：a、腺嘌呤区域具有亲脂性，将小分子抑制剂与ATP竞争性形成氢键；b、亲水性的口袋使得小分子以亲水性基团进入此口袋将有利于结合能力的增强；c、亲脂性区域I对设计新的化合物提供了条件，将有效的占据这一区域提供空间；d、亲脂性区域Ⅱ：这一区域相当于一个溶剂开放的亲脂性小槽，它不被ATP利用，同样可以用于药物设计时提高亲合力。
4.如权利要求3所述的药物筛选方法，其特征在于，所述步骤E中，筛选分子重量在300-600Da之间、AlogP不能高于7、重原子数限制在20-40个之间、化合物结构中氮或氧原子数在4-10之间、氢键受体数是3-7个、而氢键给体数是1-3个；确定化合物分子集合中具有氢键受体，氢键给体，疏水中心，环芳香性和正电荷形成中心，选择氢键受体(HBA)，氢键给体(HBD)，疏水中心(HP)，环芳香性(RA)和正电荷形成中心(PI)五个药效团模型参数，设定生成的药效团模型包含的药效元素1-6个，根据生成化合物分子的药效团模型以确定目标分子，将目标分子进行分子对接，配体构象生成和蛋白结构绘制小分子，用相同的对接方法对突变前后的蛋白与同一个配体小分子作对接，将两次对接的结果作对比，评价出理想的化合物。
5.如权利要求4所述的药物筛选方法，其特征在于，所述步骤F中，分子动力学验证是在常温常压(NPT)的周期化条件下：①结构及能量优化：对准备好的蛋白及配体小分子的复合物进行能量优化，优化时间为20ps；②限制性优化：对结构和能量都优化好的体系进行100ps的限制性优化，使前一步定义的水模型内部的分子进一步优化而水模型以外的部分不再参与优化；③分子动力学模拟：将温度控制在300K对蛋白与小分子的复合物进行为期2ns的动力学模拟；④提取有用信息：分子动力学的结果与对接的结果进行比对，选定结果一致较好的分子进行QSAR的性质计算。
6.如权利要求5所述的药物筛选方法，其特征在于，所述步骤G中，选取具有抑制活性的化合物作为训练集和预测集建立QSAR模型，利用大量的分子描述符，对所有化合物的描述符进行完全搜索，首先对分子描述符进行共线性控制，并采用启发式方法对参数进行快速筛选建立最佳的模型，而不是考察所有可能的参数组合；启发式方法采用预处理的方式，根据以下四条规则排除掉一些描述符，(i)不是每个化合物都共有的参数；(ii)对所有化合物来说，数值变化较小的描述符；(iii)在一个参数相关方程中，F检验值小于1.0的参数；(iv)t检验使小于某一定义值的描述符，从而建立最佳的线性回归方程，预测筛选的化合物的ADMET参数，并得到目标化合物。
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