CN103269718B - 包含生物医药药物的医药配方 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种包含生物医药药物的医药配方，所述组合物进一步包含至少一个主链具有2至6个碳原子的单或二羧酸或至少一种其对应的盐。

Description

包含生物医药药物的医药配方
技术领域
本发明涉及一种包含一种生物医药药物的医药配方。
背景技术
生物医药药物，如蛋白质，用于生产医学配方的要求严苛的候选者。由于口服途径不适用于大部分生物医药药物，其配方必须适用于肠胃外用途，因此使含水配方（为了稳定性因素）、以及水溶性粉末成为可选用的配方。
这类配方需要满足各种任务。其于投药时必须可承受在血管外投药的情况中，允许该生物医药的适当吸收以进入循环（除非作用部位是在投药位置），并提供保证该生物医药药物在医疗上有效浓度下的稳定性的环境。此外，此配方必须赋予药物至少二年的储存寿命。
一般而言，用于生物医药药物的配方包含一种或多种缓冲物、等渗透试剂、及注射用水作为溶剂。此外，经常添加安定剂，例如冷冻保护试剂。此外，可添加一种或多种金属螯合试剂及表面活性剂。一些试剂可具有双重角色，例如，一些糖或糖醇可作为冷冻保护试剂及等渗透试剂。
下表提供一种用于配制一种人类单株抗体的含水配方的例子。
下表提供一种用于配制嵌合单株抗体的冷冻干燥配方的例子。
上述类型配方符合以上所提出的对于投药时的耐受性、生物医药药物的稳定性、及储存寿命的要求。
然而，上述配方具有一些缺点。一个缺点在于许多生物医药具有易聚集的倾向，无可避免地改变其生理性质。在最坏的情况中，这种聚集不仅降低药物的预期疗效，也增加其致免疫性（immunogenicity），这会造成严重的副作用。因此，一种合适的配方应可降低药物聚集。
此外，一些用于目前配方的成分因其耐受性而为讨论的对象。这就有了取代所述成分的需求。
发明内容
因此本发明的目的在于提供用于生物医药药物的医药配方，其可用作现有技术中的已知配方的替代物。
本发明的另一目的在于提供用于生物医药药物的医药配方，相较于现有技术中的已知配方，其是有利的。
本发明的又一目的在于提供用于生物医药药物的医药配方，相较于现有技术中的已知配方，其造成较少的药物聚集。
这些目的是与本发明的独立权利要求的方法及手段相符合的。附属权利要求是关于较优选的实施例。也应理解，由数值所界定的数值范围应理解为包含所述界定数值。
附图说明
图1：以动态光散射仪（DLS）测量在“严苛”情况下由剪应力引发的聚集，并表现为平均蛋白质半径（Z-Ave；图1a）及多分散系数（PdI；图1b）。包含柠檬酸及NaP的对照配方的个别平均数值以水平线表示。聚集程度与PdI及平均蛋白质半径（Z-Ave）的增加直接成正比，这意味具有Z-Ave及/或低于该水平线的PdI的组合物相较于对比配方提高了（即，减少的）聚集作用。图1中的数据如表6所示。
图2：以DLS测量在“严苛”情况下由冷冻-解冻（FT）引发的聚集，并表示为Z-Ave（图2a）及PdI（图2b）。对照配方的个别平均数值以水平线表示。聚集程度与PdI及平均蛋白质半径（Z-Ave）的增加直接成正比，这意味着具有Z-Ave及/或低于该水平线的PdI的组合物相较于对照配方提高了（即，减少的）聚集作用。图2中的数据如表6所示。
图3：在具有不同缓冲物的含有105mMNaCl、0.1%吐温80、及66mM甘露醇的配方（pH保持在5.2）中进行稳定性研究。抗体浓度为50毫克/毫升。该样本储存于不同温度（5°C、25°C、及40°C），并经尺寸筛除层析分析，以测定纯度（图3a）及聚集程度（AP=聚集讯号峰，图3b）。图3中的数据如表7所示。
图4：以与图3所述的相同条件，基于微流量影像仪（MFI）进行进一步稳定性研究，以检测肉眼不可见的颗粒。以不同颗粒尺寸（5-10微米（图4a）相对于>10微米（图4b）显示四个不同的试验。图4中的数据如表8所示。
具体实施方式
在详细描述本发明之前，应理解本发明并不限于所描述的装置的特定组成部件或所描述的方法的加工步骤，这些装置及方法是可变化。也应理解本说明书所使用的词汇是仅用于描述特定实施例的目的，而不应视为限制。应注意在本发明书及申请专利范围中，单数形式的“一”及“该”包含单数及/或复数者，除非上下文另有清楚说明。也应理解在参数范围是以数值界定的情况中，其范围应视为包含该等限定数值。
根据本发明的第一方面，提供一种包含一种生物医药药物的医药配方，该配方更包含至少一种主链具有2至6个碳原子的单或二羧酸或至少一中单或二羧酸的盐。该主链具有2至6个碳原子的单或二羧酸或其对应的盐在本发明的说明书中也被称为“缓冲物”。
根据现有技术，医药配方是包含生物医药药物、非有机缓冲物或其盐（如磷酸盐缓冲物）或三羧酸或其对应的盐（如柠檬酸/柠檬酸盐）。后者为三羧酸，当然，其具有提供有效的缓冲功能。然而，本案发明人发现此缓冲物可能是造成药物聚集的问题的原因。
在本案发明人的研究中，本案发明人惊讶地发现，相较于包含单或二羧酸或其盐的配方，包含柠檬酸（2-羟基丙基-1,2,3-三羧酸；C6H8O7）或柠檬酸盐的配方具有与聚集形成有关的缺点（参见结果）。柠檬酸为主链具有5个碳原子的支链三羧酸。在不受任何理论限制下，柠檬酸的不良性能的原因可能是：潜在的螯合效应影响了这种在带电荷蛋白质（如单株抗体）上的三羧酸的三羧酸基团。
术语“2至6个碳原子”应理解为揭露所有主链具有2、3、4、5、或6个碳原子的化合物。
在本说明书中，术语“生物医药药物”应包含任何衍生于生物或生物技术来源、或经化学合成以与所述来源的产物相等的治疗的化合物，例如，蛋白质、肽、疫苗、核酸、免疫球蛋白、多醣、细胞产物、植物萃取物、动物萃取物、重组蛋白质、或它们的组合。一般而言，生物医药药物为生物医药的活性成分。
在本说明书中，术语“安定剂”表示为能帮助维持生物医药药物的结构完整性的试剂，尤其在冷冻及/或冷冻干燥及/或储存期间。在本发明的说明书中，这种试剂也称作“低温保护剂”或“冷冻干燥保护剂”。
在本说明书中，术语“主链具有n个碳原子的单或二羧酸”是指具有n个碳原子的直链烷基或烯烃基主链的单或二羧酸。当然，所述主链可以具有侧链（例如甲基基团），然而，包含于该侧链中的碳原子并不视为主链的碳原子。根据此定义，环状糖酸（例如抗坏血酸）不能作为“具有n个碳原子的主链的单或二羧酸”，因为它们不具有直链烷基或烯烃基主链。
在本发明一较优选实施例中，该配方的形式为一种选自下述的形式：
含水形式；
冷冻干燥形式；及/或
悬浮。
在含水形式中，该配方可为可立即投药，但在冷冻干燥形式中，该配方可在投药前转变成液体形式，例如，经由添加包含或不包含防腐剂（如苯甲醇）、抗氧化剂（如维他命A、维他命E、维他命C、软脂酸视网酯、硒、氨基酸（半胱氨酸、甲硫胺酸）、柠檬酸、及柠檬酸钠）、合成防腐剂（如对羟苯甲酸甲酯及对羟苯甲酸丙酯）的注射用水。
在本发明的第一方面的一个较优选实施例中，相较于现有技术中已知的配方，该配方是使该生物医药药物在含水溶液中的聚集减少。
在本说明书中，术语“蛋白质聚集”是指较高分子量的蛋白质种类的形成，如寡聚物或多聚物(multimers)，而非生物医药药物的所需要的、经界定的种类（例如，单体）。因此蛋白质聚集为一通用词汇，其是指所有未经进一步界定的经由共价键或非共价交互作用所形成的多聚物种类的形成。
为了测定蛋白质聚集，例如经下述的动态光散射仪（DLS）方法而测量多分散性指数（PdI）及平均蛋白质半径（Z-Ave）。也可经下述的尺寸筛除层析（SE-HPLC或SEC）测量聚集。聚集及颗粒通常也可经下述的微流量影像仪（MFI）方法测量。
下表提出如上界定的单或二羧酸：
表1
通用名称 盐 学名 化学式
己二酸 己二酸盐 己二烯酸 C6H10O4
苹果酸 苹果酸盐 羟基丁二酸 C4H6O5
酒石酸 酒石酸盐 2,3-二羟基丁二酸 C4H6O6
琥珀酸 琥珀酸盐 丁二酸 C4H6O4
醋酸 醋酸盐 乙酸 C2H4O2
谷氨酸 谷氨酸盐 2-胺基戊二酸 C5H9NO4
草酰醋酸 草酰醋酸盐 氧丁二酸 C4H4O5
戊二酸 戊二酸盐 戊二酸 C5H8O4
α-酮戊二酸 α-酮戊二酸盐 2-氧戊二酸 C5H6O5
马来酸 马来酸盐 顺-丁烯二酸 C4H4O4
富马酸 富马酸盐 反-丁烯二酸 C4H4O4
在一个较优的实施例中，该单或二羧酸或其盐是主链具有4、5、或6个碳原子的无支链的二羧酸（即，不含碳侧链）或其对应的盐。
在一个较优的实施例中，该单或二羧酸或其盐是主链具有2个碳原子的无支链单羧酸或其盐。
优选地，该单或二羧酸或其盐是选自下述的至少一者：
醋酸或醋酸盐；
谷氨酸或谷氨酸盐；
己二酸或己二酸盐；
苹果酸或苹果酸盐；
酒石酸或酒石酸盐；及/或
琥珀酸或琥珀酸盐。
其中，醋酸或醋酸盐为较优的羧酸或盐。优选地，使用其作为根据本发明的医药配方中唯一的羧酸或盐，或甚至作为唯一的缓冲物。己二酸或己二酸盐是另一个较优的羧酸或盐。较优选地，使用其作为根据本发明的医药配方中唯一的羧酸或盐，或甚至作为唯一的缓冲物。
优选地，该单或二羧酸是以医药配方的含水形式存在，其浓度为≥1mM且≤100mM，较优选为≥2mM且≤50mM，更优选为≥5mM且≤25mM。
更优选地，除了该单或二羧酸，该医药配方还包含磷酸钠（也称为“NaP”）和/或柠檬酸或柠檬酸盐。术语“磷酸钠”应理解为包括磷酸二氢钠及磷酸氢二钠，及其所有可想到的盐及/或其水合物。
该医药配方的含水形式的pH优选为≥3且≤9，较优选为≥4且≤8，更优选为≥5且≤7。
在另一较优选的实施例中，该蛋白质聚集是由震荡搅拌、剪应力、多次冷冻-解冻循环、及/或长期储存、及/或储存于高温所引起。
在本说明书中，术语“高温”意指高于-18°C的储存温度。较优选地，该高温是高于选自下述的温度：0°C、1°C、2°C、3°C、4°C、5°C、6°C、7°C、8°C、9°C、10°C、11°C、12°C、13°C、14°C、15°C、16°C、17°C、18°C、19°C、20°C、21°C、22°C、23°C、24°C、25°C、26°C、27°C、28°C、29°C、30°C、31°C、32°C、33°C、34°C、35°C、36°C、37°C、38°C、39°C、40°C、41°C、42°C、43°C、44°C、45°C、46°C、47°C、48°C、49°C、50°C或甚至更高。然而，限制储存温度的一个条件为变性温度，其为45°C至80°C，取决于个别蛋白质的本质及介质的情况。
在本说明书中，术语“长期储存”指储存包含医药配方的组合物超过1个月，较优选为超过2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、或甚至24个月。
在本发明另一较优选实施例中，该生物医药药物为蛋白质。该蛋白质可为自然发生的蛋白质、经修饰的蛋白质（即，其为不改变其天然对应物（naturalcounterpart）的经修饰的蛋白质，也称作支架(scaffold)或模板、或完全合成蛋白质（即，不具有天然对应物的蛋白质）。
该蛋白质可自天然有机体中分离，或可经培养的有机体的发酵而得。
此外，该蛋白质可为得自该有机体的蛋白质的同源性或异源性蛋白质。
该蛋白质较优是以医药配方的含水形式存在，其浓度为≥0.1且≤500毫克/毫升，较优选为≥20且≤200毫克/毫升。
该蛋白质较优为单株抗体或单株抗体的片段或单株抗体的衍生物。
在本说明书中，术语“单株抗体（mAb）”指具有同源性抗体群体（即，由整个免疫球蛋白或其片段或衍生物组成的同源性群体）的抗体组合物。较优地，此抗体是选自下述：IgG、IgD、IgE、IgA及/或IgM、或其片段或衍生物。
在本说明书中，术语“片段”指此抗体的片段，在某些情况，其保留了目标结合能力，例如：
CDR（互补决定区域）；
高可变区域；
可变域（Fv）；
IgG重链（由VH、CH1、绞链、CH2、及CH3区域所组成）；
IgG轻链（由VL及CL区域所组成）；及/或
Fab及/或F(ab)2。
在本说明书中，术语“衍生物”指与一般的抗体概念有结构性不同、但仍具有一些结构关联性的蛋白质结构，例如，scFv、Fab、及/或F(ab)2，以及二、三、或更高的特异性抗体结构。以下解释所有这些项目。
本技术领域中的技术人员知悉的其他抗体衍生物为二体（Diabodies）、骆驼抗体（CamelidAntibodies）、域抗体（DomainAntibodies）、具有由scFvs、IgAs（经由J链和分泌组件链接的二IgG结构）所组成的二链的二价二聚体、鲨鱼抗体（sharkantibodies）、由新世界灵长类（primate）结构加上非新世界灵长类CDR所组成的抗体、二聚体化（dimerised）的包含CH3+VL+VH的结构、及抗体共轭物（例如抗体或片段或连接至毒素、细胞因子、放射性同位素、或标记的衍生物）。
用于制造及/或筛选嵌合、人源化、及/或人类单株抗体的方法为已为本技术领域中所知。例如，US6331415（Genentech）描述生产嵌合抗体；而US6548640（MedicalResearchCouncil）描述CDR移植技术；以及US5859205（Celltech）描述生产人源化抗体。此外，活体外抗体数据库是揭露于US6300064（MorphoSys）以及US6248516（MRC/Scripps/Stratagene）。噬菌体展示技术（PhageDisplaytechniques）是揭露于例如US5223409（Dyax）。基因转殖哺乳类动物平台是例如描述于US200302048621（TaconicArtemis）。
IgG、scFv、Fab、及/或F(ab)2为本技术领域中的技术人员所熟知的抗体形式。可分别由教科书获得相关的促成技术。
在本说明书中，Fab一词是关于包含抗原结合区域的IgG片段，该片段是由抗体的每一重链及轻链的一恒定域及一可变域所组成。
在本说明书中，“F(ab)2”一词涉及一个IgG片段，其是由二个经由双硫键彼此连接的Fab片段所组成。
在本说明书中，“scFv”一词涉及一单链可变片段，其为免疫球蛋白的重链及轻链的可变区域的融合物，是以短连接物（通常为丝胺酸（S）或甘胺酸（G））而连接在一起。此嵌合分子保持原始免疫球蛋白的特异性，然而去除恒定区域以及引入连接肽（linkerpeptide）。
经修饰抗体形式为例如二或三特异抗体构造、以抗体为基质的融合蛋白、免疫共轭物等。
在本发明一个较优的实施例中，该蛋白质是选自下述的至少一种抗体或其片段或衍生物：
融合瘤衍生的抗体；
嵌合抗体；
人源化抗体；及/或
人类抗体。
在本发明另一较优选实施例中，该抗体或其片段或衍生物为抗TNFα的抗体。
在一实例中抗TNFα的抗体是由本申请案所附的序列表而定义。其中，SEQIDNo1定义了IgG重链的编码核酸序列；SEQIDNo2定义了IgG轻链的编码核酸序列；以及SEQIDNos3及4分别定义了重链及轻链的氨基酸序列。
SEQIDNos5、7、及9定义该轻链（即，LCCDR3、LCCDR2、LCCDR1）的互补决定区域（CDR）的氨基酸序列。SEQIDNos6、8、及10定义该重链（即，HCCDR3、HCCDR2、及HCCDR1）的互补决定区域的氨基酸序列。
应注意SEQIDNos1及2或其部分可以下列方式进行相等替换：
编码相同蛋白质的核酸序列，或由SEQIDNos1及2所编码、具有在基因密码的简并性下可承受的核苷酸取代的蛋白质链；
编码该蛋白质的碎片、变异体、同源体、或衍生物的序列，或由SEQIDNos1及2所编码的蛋白质链。
对于给定的表现宿主的编码优化的核酸序列；及/或
与SEQIDNo1或2具有至少70%、较优选为95%的序列一致性的核酸分子。
应注意SEQIDNos3至10或其部分可以下列方式进行相等替换：带有一个或多个保留性氨基酸取代（即，一或多个不影响显著蛋白质特性（如目标结合亲合性、致免疫性、ADCC反应、血清半衰期、及溶解度等）的取代）的氨基酸序列。
其他较优选的抗体为能辨识任意一个蛋白质或蛋白质的组合（包含但不限于任何上述的蛋白质及/或以下抗原）的抗体：CD2；CD3；CD4；CD8；CD11a；CD14；CD18；CD20；CD22；CD23；CD25；CD33；CD40；CD44；CD52；CD80（B7.1）；CD86（B7.2）；CD147；IL-la；IL-1；IL-2；IL-3；IL-7；IL-4；IL-5；IL-8；IL-10；IL-2受体；IL-4受体；IL-6受体；IL-13受体；IL-18受体次单元；PDGF-β；前述的类似物；PLGF；VEGF；TGF；TGF-β2；TGF-p1；EGF受体；PLGF受体；VEGF受体；肝细胞生长因子；护骨素配体；γ干扰素；B淋巴细胞刺激因子；C5补体；IgE；肿瘤抗原CA125；肿瘤抗原MUC1；PEM抗原；ErbB2/HER-2；在病患的血清中浓度上升的肿瘤相关抗原决定基；表现于乳房、结肠、鳞状细胞、前列腺、胰脏、肺脏、及/或肾脏癌细胞、及/或黑色素瘤、神经胶质瘤、神经母细胞瘤细胞的癌症相关抗原决定基或蛋白质；肿瘤坏死核心；整合蛋白α4β7；整合蛋白VLA-4；B2整合蛋白；TRAIL受体1、2、3、及4；RANK；RANK配体；TNF-α；黏附分子VAP-1；上皮细胞黏附分子（EpCAM）；细胞间黏附分子-3（ICAM-3）；白细胞整合蛋白黏着素；血小板醣蛋白gpIIb/IIIa；心脏肌凝蛋白重链；副甲状腺荷尔蒙；MHCI；癌胚胎抗原（CEA）；α-胎蛋白（AFP）；肿瘤坏死因子（TNF）；Fc-y-1受体；HLA-DR10β；HLA-DR抗原；L-选择素；及IFN-γ。
该抗体较优为IgG。
或者，该生物医药药物为抗体模拟物（antibodymimetic），即，不以免疫球蛋白为基质的目标结合蛋白质分子。许多以上所述的技术也可适用于这些分子。此抗体模拟物例如衍生自锚蛋白重复蛋白质、C型凝集素、金黄色葡萄球菌的A域蛋白质、运铁蛋白、脂笼蛋白（Lipocalins）、纤连蛋白（Fibronectins）、Kunitz域蛋白酶抑制因子、泛蛋白、半胱胺酸结（knots）或折叠（knottins）、及硫氧还蛋白A等，且为本技术领域中的技术人员可由个别文献中获得。
再或者，该生物医药药物为重组融合蛋白质，包含任何上述蛋白质或实质上相似的蛋白质。例如，包含上述其中一种蛋白质加上一种多聚结构域（如亮氨酸拉链（leucinezipper）、螺旋状螺旋（coiledcoil）、抗体的Fc部分、或实质上相似的蛋白质）的重组融合蛋白质可为由本发明配方包含的生物医药药物。此重组融合蛋白质具体包含至少一部份TNFR或RANK是融合至抗体的Fc部分的蛋白质。较优地，该重组融合蛋白质是包含目标结合域及IgGFc域（称作cept分子）
在本发明又一较优选的实施例中，该配方还包含至少选自下述的安定剂：氨基酸、糖聚醇、双醣、及/或多醣。
较优选地，该双醣为选自下述的试剂：蔗糖、海藻糖、麦芽糖、及/或乳糖。
同样较优选地，该糖聚醇为选自下述的试剂：甘露醇及/或山梨醇。其中，甘露醇为较优的糖聚醇。较优选地，使用甘露醇作为唯一的糖聚醇，或甚至作为根据本发明的医药配方中的唯一安定剂。
落入以上定义的安定剂是描述于下表：
表2
通用名称 学名 化学式
精胺酸 （S）-2-氨基-5-胍基戊酸 C6H14N4O2
甘胺酸 氨基乙酸 C2H5NO2
甘露醇 （2R,3R,4R,5R）己烷1,2,3,4,5,6-六醇 C6H14O6
山梨醇 （2S,3R,4R,5R）己烷1,2,3,4,5,6-六醇 C6H14O6
木糖醇 （2R,3R,4S）-戊烷-1,2,3,4,5-五醇 C5H12O5
蔗糖 β-D-呋喃果糖基-（2→1）-α-D-葡萄吡喃糖酶 C12H22O11
海藻糖 α-Ｄ-葡萄呱喃糖α-Ｄ-葡萄吡喃糖酶 C12H22O11
乳糖 4-O-β-D-吡喃半乳糖基-D-葡萄糖 C12H22O11
麦芽糖 4-O-α-D-葡萄呱喃糖-D-葡萄糖 C12H22O11
葡萄聚醣 多醣 H(C6H10O5)xOH
该安定剂较优是以医药配方的含水形式存在，其浓度为≥1mM且≤300mM，较优选为≥2mM且≤200mM，更优选为≥5mM且≤150mM。
在本发明又一较优选的实施例中，该配方为适用于肠胃外投药的配方，较优选为适用于静脉、肌肉、及/或皮下投药。
在本发明又一较优选的实施例中，该配方更包含至少一种选自下述的试剂：
表面活性剂；
等渗透试剂；及/或
金属离子螯合剂。
该表面活性剂增加组分的湿润性以及支持其溶解度。这是特别重要的，因为生物医药药物通常是以高浓度配制（例如，在1至10毫升中>100毫克）。
适宜的表面活性剂为例如卵磷脂及其他非离子表面活性剂，如聚山梨醇酯（“吐温”），或泊洛沙姆（Poloxameres）。较优选的表面活性剂为聚山梨醇酯80（“吐温80”）或泊洛沙姆188。
该等渗透试剂是用以调整根据本发明的配方的渗透压至生理上可接受的数值，例如调整至血液的容积渗透浓度。
等渗透试剂为生理上可接受的组分，且并无特定限制。典型地，等渗透试剂为无机盐，如氯化钠、氯化钾、或氯化钙等。可单独使用，或以其混合物的形式使用。
该金属离子螯合剂是用于重金属的复合物形成，否则该等重金属可能会使包含于根据本发明的配方中的生物医药药物失去活性。该金属离子螯合剂较优选是EDTA及/或EGTA。
本发明的第二方面是提供一种生物医药药物，该药物是配制成根据本发明的第一方面的配方中。
在本发明的另一（第三）方面是提供一种初级包装，如预充注射器或笔或药瓶或注射液袋，其包含根据本发明的第一方面的配方及/或根据本发明的第二方面的生物医药药物。
预充注射器或笔可包含呈冷冻干燥形式（其可接着在投药的前溶解（例如，溶于注射用水））或含水形式的配方。注射器或笔通常为仅用于单次使用的可抛弃对象，且具有0.1至20毫升的容量。然而，注射器或笔也可为多次使用或多剂量的注射器或笔。
药瓶也可包含呈冷冻干燥形式或含水形式的配方，且可作为单一或多次使用装置。作为多次使用装置，该药瓶可具有较大的容量。
注射液袋通常包含呈含水形式的配方，且具有20至5000毫升的容量。
本发明的又一（第四）方面是分别根据本发明的第一、第二、及第三方面的该医药配方、及/或该生物医药药物、及/或该初级包装在用于治疗选自下述的病理症状的至少一者的用途：
自体免疫疾病；
感染疾病；
肿瘤及/或恶性疾病（癌症）；及/或
神经系统的疾病。
适宜的自体免疫疾病为关节炎及风湿性疾病，如干癣、克隆氏症(morbuscrohn)、或风湿性关节炎。适宜的感染疾病为病毒及/或细菌感染。适宜的肿瘤及/或恶性疾病为肉瘤、恶性肿瘤、淋巴瘤及白血病，较优选为肺癌、乳癌、卵巢癌、结肠癌、前列腺癌、及子宫颈癌等。适宜的神经系统的疾病尤指神经退化性疾病，如帕金森氏病疾病、阿兹海默氏疾病、多发性硬化症、亨汀顿氏疾病、或肌萎缩性侧索硬化。
在以下所述的实验中，根据本发明的配方受到适合促使聚集的特定的压力条件。因此该等实验是关于证明因根据本发明的配方所造成的有效的避免聚集。
2.实验
在详细描述这些实验及其结果的前，这些实验是以活性成分为抗-TNF-α的抗体（人源化IgG，分子量为约150kD）的医药配方而进行。由于抗体的结构的相似性，共享IgG概念，本技术领中的技术人员可理解此处所得的结果可直接转移至包含鼠类、兔子、嵌合、人源化、及/或以人类IgG为基质的抗体的医药配方，及/或转移至直接辨识其他目标的抗体，例如，抗-EGFR、抗-ErbB2、抗-CD20、抗-VEGF等（参见以上列示的可能目标）。此外，本技术领域中的技术人员也可理解此概念也可转移至如上定义的抗体模拟物、抗体衍生物、经修饰抗体形式、或重组融合蛋白质。
此外，虽然一些较优的缓冲物/安定剂组合是明确地以字面揭露于本说明书，但本技术领域中的技术人员可理解在不同的图式及表中，可发现相较于个别的对照缓冲物，特定的缓冲物/安定剂组合可有更优选或相等的表现。该等组合（虽然未明确地以字面揭露于本说明书中）因此可视为明白揭露为特定组合，且因此可作为本专利申请案的整体申请或个别分割或连续申请案的后备位置。
3.材料
为了筛选配方，采用具有抗-TNF-α活性的单株抗体是用作一个例示性抗体。该抗体是表达于衍生自SSF3细胞株（CHO衍生物），且经由蛋白质A亲合性层析、阳离子交换层析（CEX）、及阴离子交换层析（AEX）纯化步骤纯化。在需要的缓冲物中将该抗体浓缩至约50毫克/毫升，并以1毫升的等份量（aliquot）储存于低于-60°C下。
4.制备用于筛选研究的配方
在本研究中，测试不同羧酸/盐及安定剂的组合（分别为表3a及3b）。在一些例子中，使用二种不同的羧酸的混合物或羧酸与磷酸钠（NaP）的混合物。
大多数配方是根据本发明，即，关于包含至少一个主链具有2至6个碳原子的单或二羧酸或至少一个其所对应的盐。
一些配方包含柠檬酸，因此是代表的是现有技术。于此，该配方是作为对照及/或比较。
所有经测试的配方是含有105mMNaCl、0.1%的吐温80，且是配制为约pH5.2。最终配方是由储备溶液而制备。首先，988微升的配方是经由混合870微升的23mM的酸/盐（表3a）、22微升的5mMNaCl、81微升的817mM的安定剂（表3b）、及15微升的表面活性剂、50mM的吐温80而制备。在这一轮测试中，在一个深孔板中制备42种配方（7酸/盐×6安定剂）。进一步将470微升的配方混合物转移至蛋白质稀释深孔板中，其中将30微升的抗体以约50毫克/毫升的浓度添加至偶数栏中并混合。因此目标蛋白质浓度为3毫克/毫升。
添加30微升的纯水，在奇数栏中制备空白对照剂配方（不含蛋白质的配方）。最后，将100微升的每个制备的配方转移至四个UV透明半区格雷纳板（UVtransparenthalfareaGreinerPlates，MTP板）中。在MTP板制备后，经TecanInfinite200分光亮度计中测量A280及A340/A280比率，立即评估蛋白质浓度及因聚集所造成的散射。将MTP板密封并曝露于适当的压力试验。每个MTP板重复制备两次。
除了压力稳定性研究，评估个别配方组合物的对于抗-TNF-α抗体的热力学稳定性的影响。为了此目的，该配方是如上述以1毫克/毫升的蛋白质浓度而制备。
表3a：用于图1及图2（表6）的实验的经测试的酸/盐的列表。所有溶液是含有105mM的NaCl、0.1%吐温80，且是配制为约pH5.2。
缓冲物配方编号 酸/盐
1 20mM谷氨酸盐
2 20mM乌头酸
3 20mM抗坏血酸
4 20mM苹果酸
5 20mM酒石酸
6 20mM己二酸
7 20mM柠檬酸
8 5mM谷氨酸盐+20mM NaP
9 5mM苹果酸+20mM NaP
10 5mM酒石酸+20mM NaP
11 5mM己二酸+20mM NaP
12 20mM谷氨酸盐+5mM柠檬酸
13 20mM的苹果酸+5mM柠檬酸
14 20mM酒石酸+5mM柠檬酸
15 20mM己二酸+5mM柠檬酸
表3b：与表3a的酸/盐一并测试的安定剂的列表。
安定剂编号 安定剂
1 甘露醇
2 甘胺酸
3 海藻糖
4 山梨醇
5 蔗糖
6 无*
*：一组配制为不含任何安定剂的配方
在这一轮测试中，测试7种有机酸/盐（B1至B7）及5种安定剂（Man=甘露醇、Gly=甘胺酸、Thr=海藻糖、Sor=山梨醇、及Suc=蔗糖）。将空白对照剂配方（不含蛋白质，标示为“B”）置入奇数栏中，并将含有蛋白质的配方（标示为“P”）置入偶数栏中。
使用包含在溶液（包含14.1mM磷酸钠、7.2mM柠檬酸盐、105.5mMNaCl、0.1%吐温80、及65.9mM的甘露醇）中的抗TNFα抗体的商业上可得的配方作为对照配方（CT=对照）。板设计是显示于表4。
表4：用于筛选42种配方的板设计
5.方法
5.1压力试验
将配方暴露在“温和”及“严苛”的情况的二种压力试验（分别为冷冻/解冻及震荡）下而进行配方筛选。
“温和”情况如下：
3×FT（于-20°C下冷冻，并于室温下解冻）
于400RPM、40°C下震荡5天
“严苛”情况如下：
10×FT（于-20°C下冷冻，并于室温下解冻）
于600RPM、40°C下震荡7天
5.2混浊度（乳白光）—340nm的吸光值
清晰度或混浊度（乳白光）测量是基于以下事实：入射光束因光散射而减弱。均匀悬浮颗粒（如不溶性蛋白质聚集及沉淀）的存在造成所有波长的UV吸光值因散射效果而明显地增加。因此，配方的混浊度是以TecanInfinite200板读取机，在340nm（在这个蛋白质配方中没有已知的内在发色团可吸光）下测定亮度吸光值。
在MTP板震荡30秒后，于280nm、340nm、900nm、及999nm下测量吸光值。经由乘上因子（（A999至A900）/0.147），使每一孔的吸光值A280及A340进行路径长度修正（path-lengthcorrected）。此外，蛋白质溶液的吸光值是经由减去空白对照样本的个别吸光值而进行背景修正。将经路径长度修正及背景减去的A280除以抗-TNF-α抗体吸光值因子1.39，从而得到以毫克/毫升表示的蛋白质浓度。以经背景减去的A340及A280的数值间的比率表示混浊度
5.3动态光散射仪（DLS）
以MalvernAPS于25°C的温度下，采用半导体雷射仪（波长830nm；90°散射角度）进行DLS分析。此方法是基于测量总散射光强度（其与蛋白质浓度以及散射颗粒的分子尺寸成正比）。散射光强度波动的时间尺度是经由使用MalvernDLS软件进行自动相关而分析。在每次测量前，温和地震荡MTP板以避免不溶性颗粒的沉降。根据板排程器，20微升的样本是自动转移至测量吸光座，并在测量的后回到原位。在每次测量中，以5秒的间格时间纪录13次散射强度的波动，以测定强度自动相关功能。经由施用多峰分布模式而得到如平均流体动力蛋白质半径Z-平均（nm）、多分散性指数PdI、前三个讯号峰的流体动力半径、及三个讯号峰的强度区域等参数。以单分散尺寸分布描述未聚集的蛋白质。蛋白质聚集造成尺寸分布中的多个多分散讯号峰。聚集程度传统上是以多分散性指数（PdI）的增加及平均蛋白质半径（Z-Ave）的增加而评估。
5.4热力学稳定性
使用购自MicroCal,LLC（Northampton，麻萨诸塞州，美国）的AutoCap-DSC热卡计进行示差扫瞄热卡计法（DSC）测量。在每次测量中，将400微升的样本（含有蛋白质的配方）及参考样本（空白对照配方）转移至96孔微量滴定板。在60°C/小时扫描的前与扫描的间以AutoCap-DSC仪器进行15分钟平衡。在扫描的间快速冷却，以30°C至95°C扫描样本。DSC数据是进行仪器基线校正以及扫描速率与蛋白质浓度的常规化。多余的热容量（Cp）是表示为千卡-K-1mol-1（kcal·K-1mol-1），其中1.000卡=4.184焦耳。以Origin软件（OriginLab公司，Northampton，麻萨诸塞州，美国）进行数据转变及分析。由于单株抗体的不可逆的热转移是常见的，因此以第一讯号峰的熔化温度的移位评估稳定性。
5.5微流量影像仪
微流量影像仪（MFI）为一种影像技术，其是用以检测及测量溶液中的在肉眼不可见的与可见的粒状物质。该技术在颗粒流过感应区时撷取悬浮于流体中的颗粒的数字影像，其经由自动分析以提供颗粒参数长宽比及强度的数字档案。此外，该等结果是描述成颗粒的尺寸及计量。
在使用MFI系统前，以0.9毫升样本缓冲物冲洗MFI系统。的后，以MFI系统分析1毫升样本溶液。丢弃前端的0.2至0.3毫升。至少分析25个影像以评估颗粒浓度。分析2000个颗粒后，停止该测量。以MFI应用软件进行进一步的数据评估。可分析关于样本的尺寸分布或进行形状分析，以取得进一步信息，如长宽比率。
5.6尺寸筛除层析
使用尺寸筛除层析（SE-HPLC或SEC）以分离较低与较高分子质量的蛋白质变异体，以及任何不纯物与配方成分。其结果是描述为聚集讯号峰（APs）的总和及分解讯号峰（DPs）的总和。在SEC中，经由比较主要讯号峰的层析滞留时间与参考标准品的主要讯号峰的滞留时间而测定测试样本的一致性。
使用TosohBioscienceTSK-GelG3000SWXL管柱（5微米，7.8毫米内径x300毫米长度）（TosohBioscience，斯图加特，德国）及含有150mM磷酸钾（pH6.5）的移动相进行SEC。流速设定为0.4毫升/分钟，管柱温度为30°C。将样本以移动相稀释至0.75毫克/毫升的浓度；注射体积为10微升。
6.确认研究
建立一个稳定性研究以确认由上述配方筛选研究所得的结果。如上说明制备抗体，并额外透析至不同缓冲物系统。配制的配方包含105mMNaCl、0.1%吐温80、及66mM甘露醇，pH保持在5.2。抗体浓度为50毫克/毫升。将样本储存于不同温度（5°C、25°C、及40°C），并采用尺寸筛除层析（SE-HPLC）分析，以测定纯度与聚集程度，以及采用微流量影像仪（MFI）检测肉眼不可见的颗粒。同时，经SE-HPLC尤其可检测个别抗体的二聚合、三聚合、四聚合、及五聚合聚集（即，分子量最高达800kD的聚集）；微流量影像仪（MFI）是用来检测尺寸为5至30微米的肉眼不可见的颗粒，即，由SE-HPLC检测大约为1000倍的聚集。
7.结果
为了鉴定配方组合物保护抗-TNF-α抗体免于聚集的程度是与对照配方的程度相同，在两轮试验中筛选各种不同配方（表3）。在第一轮中，在“温和”情况（3×FT）下使含有抗-TNF-α抗体的配方暴露于二种压力试验下，并在400转/分钟、40°C下震荡5天。在第一压力实验后，使用DLS测量尺寸分布，测定每一样本中的聚集程度。
除了评估聚集保护潜力，测量经筛选的配方对于抗-TNF-α抗体的热力学稳定性的影响，以进一步显示本发明配方对于维持储存于其中的生物医药药物的结构完整性的合宜性。从30至90°C扫描DSC温谱图。经筛选的根据本发明配方中的抗-TNF-α抗体的熔化温度（Tm；第一讯号峰的温度）为约70°C至约72°C，这相当于对比配方中的个别熔化温度（Tm=71.46±0.06°C（N=11））。详细Tm数值是显示于表5。在表5中，仅包含三羧酸乌头酸或柠檬酸作为羧酸/盐的配方是作为对照，且是以斜体表示，并以星号（*）标记。
基于DLS与DSC数据，分别选择以“温和”条件筛选以下包含并含及不含安定剂（甘胺酸、甘露醇、山梨醇、蔗糖或海藻糖）的己二酸、己二酸+柠檬酸、己二酸+NaP、苹果酸、苹果酸+柠檬酸、酒石酸或酒石酸+柠檬酸的配方所得的数据，以在“严苛”情况下进一步评估。
此选择是基于其PdI、Z-Ave、及Tm相较于对照配方的个别数值的相似性（直接说明其用于人类医药用途的合宜性）。样本在“严苛”情况（10xFT以及在600转/分钟、40°C下震荡7天）进一步筛选，以检测所测试配方相较于对照配方的具有任何较优选的作用。
以DLS检测诱导聚集（表6、图1及图2）。混浊度测试并未显示任何聚集。令人惊讶的是，相较于根据本发明的配方（例如，包含单或二羧酸），以对照配方配制的抗-TNF-α抗体的聚集显著地较明显（第1图及第2图）。
在40°C下以600转/分钟震荡7天后，以Z-Ave（图1a）及PdI（图1b）评估的聚集显示所有根据本发明的缓冲物/安定剂组合（例如己二酸+甘露醇）皆证实相较于对照缓冲物（柠檬酸/NaP+甘露醇）的较优选的性能（即较小的Z-Ave或PdI），除了一些包含酒石酸（Z-Ave：酒石酸+甘露醇或山梨醇；酒石酸/柠檬酸+甘露醇或山梨醇或海藻糖；PdI：酒石酸+甘露醇或山梨醇；酒石酸/柠檬酸+甘露醇或山梨醇）的组合。
值得注意的是，所得的由误差条（errorbar）所指出的标准偏差通常很小，因此显示在对照（由水平条（horizontalbar）指出的Z-Ave数值或PdI，即，9.58nm，或0.31）与个别缓冲物的间统计上显著的性能差异。相反的，对于含有酒石酸的组合，其性能较对照缓冲物差，观察到大的标准偏差，显示个别的实验可能受到特定人为因素干扰。
关于冷冻/解冻实验，结果是显示于图2a及图2b中。该等实验显示在个别情况下，所有测试配方皆证实相似的作用（由图2b中的PdI实验的大的误差条所指出），然而一些主张的配方（例如己二酸+甘露醇、山梨醇或蔗糖）的性能较对照配方明显优异。
确认研究的结果（其中不同缓冲物是配制于包含甘露醇的溶液（参见上述））是显示于表8及9、及图3及图4。在5、25、及40°C（表7）下的3个月稳定性研究后的尺寸筛除层析（SE-HPLC）实验显示由于活性化合物（抗-TNF-α抗体）的聚集及分解，纯度下降至约98%（储存于5°C）至87%（储存于40°C）的间。在此实验中，所有比较的缓冲物间的性能皆相似。参见图3a的图形表示。所有测试配方在实验开始的起始纯度为99.2至93%。
然而，聚集讯号峰的总和也经SE-HPLC检测，其相较于大多数根据本发明主张的缓冲物（例如，1.2%（琥珀酸）或1.5%（醋酸）），磷酸/柠檬酸盐缓冲物（对照）显著较高（储存于40°C为1.8%）。参见第3b图的图形表示。
微流量影像仪（MFI）实验，其中是在一个给定的样本体积中计量给定尺寸范围的颗粒，以用以检测在储存于40°C下3个月的后于5至30微米范围内的巨聚集（macroaggregations）的形成。显然在5至10微米的尺寸范围中，相较于对照缓冲物（即，柠檬酸+NaP），所有主张的缓冲物的性能较优选。参见图4a的图形表示。己二酸+甘露醇及醋酸+甘露醇在该等情况下的性能较优。
在>10微米的尺寸范围中，所有缓冲物性能是符合以下方式：颗粒/毫升的数量低于260，其是约低于欧洲药典（6.0）所制订的个别限制的30倍，根据欧洲药典，对于>10微米的颗粒，注射液与输液的微粒污染限制在7500颗粒/毫升。参见第4a图的图形表示。由于所有缓冲物的优良性能，颗粒计量很少，意指在统计上，由于小的颗粒计量，此结果受到较大的相对标准偏差，显示平均颗粒计数的明显差异并不显著，例如，在对照与己二酸的间。
表5：以DSC测量的酸/盐组合物及安定剂对融化温度的影响
表6：以DLS测量的在“严苛”情况下经剪应力或冷冻/解冻诱导的聚集（PdI-多分散性；Z-Ave-平均半径；N=2，除了对照配方，其N=12）
表7：稳定性研究，SE-HPLC结果–纯度与聚集讯号峰的总和（AP）
表9：二个根据本发明的较优选配方的实施例
化合物 [毫克/毫升]
嵌合、人源化或人类IgG 50.00
NaCl 5.0～7.0
甘露醇 10.0～14.0
己二酸 1.5～4.0
吐温80 0.5～1.5
NaOH（调整pH） 适量
pH 5.20
化合物 [毫克/毫升]
嵌合、人源化或人类IgG 50.00
NaCl 5.0～7.0
甘露醇 10.0～14.0
醋酸 0.5～1.5
吐温80 0.5～1.5
NaOH（调整pH） 适量
pH 5.20
表10表示含有己二酸或醋酸（醋酸盐）的尤其为较优选的配方。将该等配方与包含磷酸钠+柠檬酸盐（14.1mM磷酸钠、7.2mM柠檬酸盐、105.5mMNaCl、0.1%吐温80、及65.9mM甘露醇，参见以上进一步的详细叙述）的对照缓冲物比较。所有显示的配方在聚集作用方面都比对照缓冲物优异。
表10：包含己二酸或醋酸盐的较优选配方
以上所述实施例仅表达了本发明的几种实施方式，其描述较为具体和详细，但并不能因此而理解为对本发明专利范围的限制。应当指出的是，对于本领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明构思的前提下，还可以做出若干变形和改进，这些都属于本发明的保护范围。因此，本发明专利的保护范围应以所附权利要求为准。

Claims (9)

1.一种医药组合物，包含一种抗体，或其片段或其衍生物，所述组合物还包含主链具有2至6个碳原子的单或二羧酸，或其所对应的盐；及柠檬酸，或其对应的盐；
所述单或二羧酸或所述盐为己二酸或己二酸盐；
其中所述己二酸或己二酸盐，及柠檬酸作为唯二的缓冲物；
所述抗体或其片段或其衍生物为抗TNFα的抗体；
所述己二酸或己二酸盐的浓度为≥1mM且≤100mM。
2.根据权利要求1所述的组合物，其特征在于，所述组合物还包含以下至少一种安定剂：氨基酸、糖聚醇、双醣、及/或多醣。
3.根据权利要求2所述的组合物，其特征在于，所述双醣为选自下述的一种试剂：蔗糖及/或海藻糖。
4.根据权利要求2所述的组合物，其特征在于，所述糖聚醇为选自下述的一种试剂：甘露醇及/或山梨醇。
5.根据权利要求1所述的组合物，其特征在于，所述抗体或其片段或其衍生物为单株抗体，或其片段或其衍生物。
6.根据权利要求1所述的组合物，其特征在于，所述抗体或其片段或其衍生物为至少一种选自下述的抗体或所述抗体的片段或所述抗体的衍生物：
融合瘤衍生的抗体；
嵌合抗体；
人源化抗体；及/或
人类抗体。
7.根据权利要求1所述的组合物，其特征在于，所述抗体为IgG。
8.一种预充注射器或笔或药瓶或注射液袋，其特征在于，所述预充注射器或笔或药瓶或注射液袋包含如权利要求1至7中任意一项的组合物。
9.一种如权利要求1至7中任意一项的组合物在用于制备治疗自体免疫疾病的药物中的用途。
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