CN103262205B - 离子检测 - Google Patents

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Abstract

提供了质量分析器以及用于质量分析器的离子检测方法。静电场生成器提供使离子包沿一方向振荡的静电场。在显著短于离子振荡周期的一段持续时间上或者通过使用宽度显著小于离子谐波运动跨距的脉冲检测电极来检测脉冲瞬态信号。也检测谐波瞬态信号。随后基于脉冲瞬态信号和谐波瞬态信号来标识相对于质荷比的离子强度。

Description

离子检测
发明领域
本发明涉及质量分析器或者用于质量分析器的离子检测方法。
发明背景
傅里叶变换质谱法(FTMS)使用电磁场，其中离子相干包在一周期内在分析器内经受自由谐波振荡，该周期是离子相干包的质荷比(m／z)函数。电磁场可通过静电场和静磁场的组合来提供，例如在傅里叶变换离子回旋共振(FTICR)质量分析器中，或者仅通过静电场来提供，例如在轨道俘获质量分析器(以Orbitrap(TM)之名销售)中。使用射频场的FTMS也是已知的，但是由于分析性能有限而没有变得普及。
典型地，当离子在检测电极附近通过时通过在检测电极中生成的像电流来检测离子。已知FTMS中m/z分析的分辨能力受到傅里叶变换不确定性原理的限制。这将分辨能力刚性地关联于检测到的离子包相干振荡的次数。结果，增加FTMS质量分析器中的检测时间导致m／z分析的分辨能力的成比例提高。
经常地，在质量分析之前执行液态分离，且这种分离的增大的速度对质谱法的检测时间以及串联的质谱法分析施加压力。减小检测时间而不显著地影响分辨能力是FTMS的主要挑战。
现有方法涉及对谐波瞬态像电流的数据处理，谐波瞬态像电流也被称为连续瞬态像电流，其在检测时间至少是离子包振荡周期的长度时产生。例如，已考虑以下方法：自相关(参见Marshall A.G.：Verdun，F.R.，”Fourier Transforms in NMR，optical and massspectrometry(NMR、光学和质谱仪中的傅立叶变换)”，Elsevier，1990，p.150-155)；线性预测(参见Guan S.，Marshall A.G.，”Linear Prediction Cholesky Decomposition VsFourier Transform Spectral Analysis for Ion Cyclotron Resonance MassSpectrometry(对于离子回旋质谱仪的线性预测Cholesky分解和傅立叶变换频谱分析的比较)”，Anal.Chem.，1997，69(6)，pp 1156-1162以及US-5，047，636)；以及滤波器对角化方法(FDM)(参见Mandelshtam，V.A.，”FDM：The filter diagonalization method for dataprocessing in NMR experiments(FDM：用于NMR实验中的数据处理的滤波器对角化方法)”，Prog.Nucl.Magn.Res.Spectrosc，2001,38，p.159-196)。
这些现有方法尝试使谐波瞬态(其是时域信号)拟合于正弦波或余弦波的和。这被称为谐波反向问题，且是困难的非线性拟合问题，尤其是对于典型用于质谱法的大量噪声峰来说。噪声数据阻止使用这些对傅里叶变换的替换从谐波瞬态构造峰或光谱线列表。使用FTMS获取数据、分析数据或这完成这两者的替换方法是合乎需要的，以减小检测时间而不劣化分辨能力。
发明内容
针对该背景，本发明提供了一种质量分析器，包括：静电场生成器，其被布置成提供使离子包在一周期内沿纵向振荡的静电场；脉冲检测电极排列，其被配置成检测脉冲瞬态信号；谐波检测电极排列，其被配置成检测谐波瞬态信号；以及处理器，其被配置成基于谐波瞬态信号和脉冲瞬态信号来标识相对于质荷比的离子强度。优选地，脉冲检测电极排列被配置成在显著短于离子包振荡周期的一段持续时间上检测脉冲瞬态信号。用于检测脉冲瞬态信号的持续时间可仅仅为离子包振荡周期的75％，50％，25％，10％，5％，1％或0.5％。任选地，谐波检测电极排列被配置成在至少离子包振荡周期上连续地检测谐波瞬态信号。
在第二方面，本发明提供了一种质量分析器，包括：静电场生成器，其被布置成提供使在一周期内沿纵向振荡的离子包形成的静电场；脉冲检测电极排列，其被配置成在显著短于离子包振荡周期的一段持续时间上检测脉冲瞬态信号；谐波检测电极排列，其至少位于纵向上离子包的转向点处，被配置成检测包括像电流的谐波瞬态信号；以及处理器，其被配置成基于脉冲瞬态信号和谐波瞬态信号来标识相对于质荷比的离子强度。任选地，谐波检测电极排列包括多个电极，该多个电极中的每一个电极被维持在不同的电位。
在第三方面，提供了一种质量分析器，包括：静电场生成器，其被布置成提供使相干离子包在一周期内沿至少一个方向进行谐波运动的静电场；脉冲检测电极排列，其被配置成在显著短于离子包谐波运动周期的一段持续时间上检测脉冲瞬态信号；谐波检测电极排列，其被配置成在至少为离子包谐波运动总时间的80％、50％或30％的一段持续时间上连续地检测谐波瞬态信号；以及处理器，其被配置成基 于脉冲瞬态信号和谐波瞬态信号来标识相对于质荷比的离子强度。
在第四方面，可找到一种质量分析器，包括：静电场生成器，其被布置成提供使相干离子包沿纵向上的跨距进行谐波运动的静电场；脉冲检测电极排列，其被配置成检测脉冲瞬态信号，该脉冲检测电极排列包括至少一个脉冲检测电极，该至少一个脉冲检测电极中的每一个电极在纵向上的宽度显著小于谐波运动的跨距；谐波检测电极排列，其被配置成检测谐波瞬态信号；以及处理器，其被配置成基于脉冲瞬态信号和谐波瞬态信号来标识相对于质荷比的离子强度。谐波运动的跨距可以是离子所行进的峰到峰距离。任选地，该至少一个脉冲检测电极中的每一个电极在纵向上的宽度仅仅为谐波运动的跨距的50％，25％，10％，5％，2％或l％。
将脉冲检测电极排列与谐波检测电极一起使用允许从质量分析器获取额外数据。有利地，谐波瞬态信号和脉冲瞬态信号基本同时被获得。这两种信号的组合(在优选实施例中两者均为像电流信号)允许使用一些不同的数据处理技术。实际上，脉冲瞬态信号可被有利地用于改进使用谐波瞬态信号所获得的光谱线列表。
谐波瞬态信号通常被理解成对于每个离子包含具有有限频率范围的正弦信号、余弦信号或两者的信号。更具体地，该有限频率范围典型地是窄的，且在设备中离子轴向振荡的频率周围。在某些情况下，有限频率范围可仅包括离子轴向振荡的频率，但是在其它情况下它可包括该频率的第三、可能第五以及任选地更高的谐波。在第三或第五或更高的谐波存在的情况下，它们对信号中的总功率的全部贡献通常仅仅为5％、3％或1％。相比之下，脉冲瞬态信号通常将对于每个离子包括具有离子轴向振荡频率的一连串正弦信号、余弦信号或两者以及具有该频率的大量谐波。而且，谐波对信号中的总功率贡献了相当大的百分比，例如至少为总信号功率的5％，10％，25％或50％。
现在描述本发明的进一步特征，这些特征适用于本发明的各个不同方面。应认识到，许多这些特征可被组合在一起，并不是所有此类组合在下文中明确标识出。
任选地，处理器被进一步配置成通过使用以下至少之一对谐波瞬态信号进行处理以标识相对于质荷比的离子强度：傅里叶变换；线性预测方法；滤波器对角化方法；以及任何其它谐波反向方法。滤波器对角化方法可任选地与应用于脉冲瞬态信号的分析方法一起使用，以提供质荷比及相关联的离子强度的列表，其通过使用这两种信号迭代地改进。
处理器可被任选地配置成通过使用以下至少之一对脉冲瞬态信号进行处理以标识相对于质荷比的离子强度：自相关；线性预测；滤波器对角化方法；任何其它 谐波反向方法；以及小波变换。这些技术，特别是小波变换，可良好地适于分析脉冲瞬态信号。相对于傅里叶变换优选地使用小波变换，因为傅里叶变换会从薄带检测器电极给出谐波，信号在这些谐波之间传播。
有利地，脉冲检测电极排列包括至少一个检测电极，该电极在纵向上具有宽度使得离子包在基本上短于离子包振荡半周期的一段持续时间内经过该至少一个检测电极附近。优选地，该宽度使得离子包经过的持续时间仅仅为离子包振荡半周期的50％、25、12.5％或6.25％中的一个。调整电极宽度可允许检测脉冲瞬态信号，优选地为像电流信号。
在优选实施例中，质量分析器进一步包括：与至少一个内部电极共轴的外部电极，静电场生成器被布置成提供在外部电极和内部电极之间的静电场。质量分析器是静电陷阱，且静电场是使用电场来形成的，例如如在轨道俘获质量分析器中那样。内部电极和外部电极被有利地布置成使得生成超对数静电场。替换地，可使用其它类型的静电陷阱布置，诸如在DE-04408489、US-3,226,543、US-3,62l,242、US-5,880,466、US-6,888,130、US-6,903,333、US-7,755,040、WO-2007／109672、WO-2010／072137中所描述的那些。同样，任何傅里叶变换离子回旋共振质量分析器可被用作进一步的替换实施。
当使用轨道俘获质量分析器时，可考虑许多任选的实现特征。在一些实施例中，脉冲检测电极排列通过使用以下至少之一的至少一部分来形成：内部电极；以及外部电极。脉冲瞬态信号包括在脉冲检测电极排列处所检测到的像电流。内部电极以及外部电极中的至少之一可任选地包括第一侧电极部分、第二侧电极部分以及中心电极部分，中心电极部分位于第一侧电极部分和第二侧电极部分之间且通过电绝缘部分与其隔开，脉冲检测电极排列由中心电极部分形成。在此类实施例中，脉冲瞬态信号有利地是像电流。
在这些实施例中，内部电极以及外部电极中的至少之一可有利地由绝缘体形成，第一侧电极部分、第二侧电极部分和中心电极部分由绝缘体表面上的金属化形成。有利地，内部电极被配置成使得第一和第二侧电极部分中的每一个与中心电极部分之间的电阻至少为100MΩ。更优选地，内部电极以及外部电极中的至少之一被配置成使得第一和第二侧电极部分中的每一个与中心电极部分之间的电阻不超过为1012到1014Ω。在一个实施例中，绝缘体由玻璃制成。
任选地，质量分析器进一步包括导体，其被布置成向内部电极以及外部电极中的至少之一的边缘提供脉冲瞬态信号，该导体由绝缘体表面上的金属化所形成。替换地，质量分析器进一步包括导体，其被布置成向内部电极以及外部电极中的至少之一的边缘提供脉冲瞬态信号，该导体在俘获离子的体积外部形成。
在实施例中，中心电极部分可包括第一中心电极部分和第二中心电极部分，脉冲瞬态信号包括在第一中心电极部分中生成的像电流与在第二中心电极部分中生成的像电流的组合。有利地，这允许通过组合两个脉冲瞬态像电流来抑制共模噪声。
在替换实施例中，脉冲检测电极排列可包括：安装在质量分析器内部的转换电极，静电场被配置成使得离子包击中转换电极，导致二次电子被发射出；安装在质量分析器外部的栅电极，其被定位成从转换电极接收二次电子；倍增电极，其被布置成从栅电极接收二次电子；以及微通道板或二次电子倍增管，其被布置成检测从倍增电极所接收到的二次电子。脉冲瞬态信号因而有利地包括在微通道板或二次电子倍增管处生成的信号。这种实施例可导致与其它检测方案相比而言提高的信噪比。优选地，转换电极与内部电极和外部电极在空间上隔开。
有利地，脉冲检测电极排列包括第一脉冲检测电极和第二脉冲检测电极，质量分析器进一步包括脉冲差分放大器，该脉冲差分放大器被布置成基于在第一脉冲检测电极中生成的信号与在第二脉冲检测电极中生成的信号之间的差来提供脉冲瞬态信号。
在许多实施例中，谐波检测电极排列可包括第一谐波检测电极和第二谐波检测电极，质量分析器进一步包括谐波差分放大器，该谐波差分放大器被布置成基于在第一谐波检测电极中生成的像电流与在第二谐波检测电极中生成的像电流之间的差来提供谐波瞬态信号。任选地，第一谐波检测电极包括质量分析器的内部电极的第一部分，且第二谐波检测电极包括质量分析器的内部电极的第二部分。替换地，质量分析器的外部电极可包括第一外部电极部分和第二外部电极部分，第一谐波检测电极包括第一外部电极部分且第二谐波检测电极包括第二外部电极部分。
在进一步的方面中，提供了用于质量分析器的离子检测方法，其中使离子形成离子包，该离子包在一周期内沿纵向振荡。该方法包括：检测脉冲瞬态信号；检测谐波瞬态信号；以及基于谐波瞬态信号和脉冲瞬态信号来标识相对于质荷比的离子强度。质量分析器有利地通过生成静电场使离子形成离子包，该离子包在一周期内沿纵向振荡。优选地，对脉冲瞬态信号的检测在短于离子包振荡周期的一段持续时间上进行。任选地，对谐波瞬态信号的检测在每个离子包振荡周期的至少相当一部分上连续地进行。
在另一方面中，提供了用于质量分析器的离子检测方法，其中使离子形成离子包，该离子包在一周期内沿纵向振荡。该方法包括：在显著短于离子包振荡周期的一段持续时间上检测脉冲瞬态信号；检测包括像电流信号的谐波瞬态信号，该像电 流信号至少在纵向上在离子包的转向点处检测到；以及基于谐波瞬态信号和脉冲瞬态信号来标识相对于质荷比的离子强度。任选地，使用多个电极来检测包括像电流的谐波瞬态信号，该多个电极中的每一个电极被维持在不同的电位。
在本发明的又一方面中，可找到用于质量分析器的离子检测方法，其中使离子形成离子包，该离子包在一周期内沿至少一个方向进行谐波运动。该方法包括：在显著短于离子包谐波运动周期的一段持续时间上检测脉冲瞬态信号；在至少为离子包谐波运动总时间的80％、50％或30％的一段持续时间上连续地检测谐波瞬态信号；以及基于谐波瞬态信号和脉冲瞬态信号来标识相对于质荷比的离子强度。
在本发明的又一方面中，提供了用于质量分析器的离子检测方法，其中使离子形成相干离子包，该相干离子包沿纵向上的跨距进行谐波运动。该方法包括：使用至少一个脉冲检测电极检测脉冲瞬态信号，该至少一个脉冲检测电极中的每一个电极在纵向上的宽度显著小于谐波运动的跨距；检测谐波瞬态信号；以及基于谐波瞬态信号和脉冲瞬态信号来标识相对于质荷比的离子强度。
优选地，标识相对于质荷比的离子强度的步骤包括使用以下至少之一来处理脉冲瞬态信号：自相关；线性预测；滤波器对角化方法；以及小波变换。
任选地，标识相对于质荷比的离子强度的步骤进一步包括使用以下至少之一对谐波瞬态信号进行处理：傅里叶变换；滤波器对角化方法；以及任何其它谐波反向方法。
在一些实施例中，标识相对于质荷比的离子强度的步骤进一步包括：处理脉冲瞬态信号以标识频率及关联强度的初步集合；以及处理谐波瞬态信号连同频率及关联强度的初步集合以确定相对于质荷比的离子强度。这允许与现有系统相比速度更高的对质谱峰的改进的标识，这归因于与谐波瞬态信号并行地处理脉冲瞬态信号并且组合地使用这两种信号以提供改进的质谱。
任选地，处理谐波瞬态信号连同频率及关联强度的初步集合的步骤使用滤波器对角化方法。
优选地，检测脉冲瞬态信号的步骤使用包括至少一个检测电极的脉冲检测电极排列，该至少一个检测电极在纵向上具有宽度使得离子包在短于离子包振荡周期的一段持续时间内经过该至少一个检测电极附近。
在一些实施例中，质量分析器进一步包括：与内部电极共轴的外部电极，离子包被外部电极与内部电极之间的静电场导致振荡。检测脉冲瞬态信号的步骤任选地使用以下至少之一的至少一部分：内部电极；以及外部电极。
任选地，内部电极包括第一侧电极部分、第二侧电极部分以及中心电极部分，中心电极部分位于第一侧电极部分和第二侧电极部分之间且通过电绝缘部分与它们隔开，检测脉冲瞬态信号的步骤使用中心电极部分。替换地，检测脉冲瞬态信号的步骤可包括：使离子包击中安装在质量分析器内部的转换电极，使得二次电子被发射出；以及检测在质量分析器外部的二次电子。
有利地，检测脉冲瞬态信号的步骤包括：使用第一脉冲检测电极检测第一脉冲信号；使用第二脉冲检测电极检测第二脉冲信号；以及基于第一脉冲信号与第二脉冲信号之间的差来确定脉冲瞬态信号。
也应理解，与本文所讨论的装置特征相对应的每个方法方面的附加过程步骤被任选地包括。
在进一步的方面中，提供了计算机程序，其被配置成当在处理器上操作时执行本文所公开的方法。本发明还可包括计算机可读介质和处理器，该计算机可读介质被布置成承载这种计算机程序，该处理器被编程为根据这种计算机程序进行操作。
附图说明
本发明可按多种方式投入实践，现在将仅以示例的方式参考附图来描述其中的若干方式，在附图中：
图1示出根据现有技术且包括静电陷阱的质谱仪的示意性布置；
图2示出根据本发明第一实施例的静电陷阱的示意性布置；
图3示出通过图2所示实施例生成的示例性信号；
图4描绘了根据本发明的分析方法的流程图，其与图2所示实施例一起使用；
图5A示出用于在图2所示实施例中的电极的第一变型；
图5B示出用于图2的实施例中的电极的第二变型；
图6示出根据本发明的静电陷阱的第二实施例；以及
图7示出使用多个电极的谐波检测的布置的示例。
优选实施例的详细描述
首先参见图1，示出根据现有技术的质谱仪的示意性布置，其包括静电陷阱。图1的布置在共同转让的WO-A-02／078046中有详细描述，在此将不再详细描述。但是，包括了图1的简要描述以便更好地理解静电陷阱的使用和目的。本发明的一个实施例使用这种静电陷阱。
如图1所示，质谱仪10包括生成气相离子的连续或脉冲的离子源20。这些离子通过离子源块30进入射频传输设备40，射频传输设备40通过与气体的碰撞来冷却离子。冷却的离子随后进入质量过滤器50，质量过滤器50仅仅提取在感兴趣的m／z比的窗口内的那些离子。在感兴趣的质量范围内的离子随后前进到线性陷阱60(典型地为C陷阱)中，线性陷阱60通过向一组棒(典型地为四极、六极或八极)施加射频电位而将离子储存在俘获体积中。
如在WO-A-02／078046中更详细解释的，离子被保存在线性陷阱60中在一势阱内，势阱底部可邻近线性陷阱60的发射电极。通过向线性陷阱60的发射电极施加DC(直流)脉冲，使离子从线性陷阱60喷射出并进入透镜布置70。离子沿弯曲线路通过透镜布置70以避免气体遗留，并进入静电陷阱80。在图1中，静电陷阱80是所谓的轨道俘获型(在商业上被称为"Orbitrap'’(TM))，其包含分裂外部电极84、85和内部电极90。
在操作中，将电压脉冲施加到线性陷阱60的发射电极以便释放被俘获的离子。离子作为具有类似m／z比的短高能包序列到达静电陷阱80的入口。这种包理想地适于静电陷阱，静电陷阱需要离子包的相干性以便进行检测。
作为相干的束进入静电陷阱80的离子被挤压向中心电极90。离子随后被俘获在静电场中使得它们在陷阱内在三个维度中运动且在其中被捕获。初始束扩散成沿中心电极振荡的薄环。像电流由第一外部电极84和第二外部电极85来检测，从而分别提供第一谐波瞬态信号81和第二谐波瞬态信号82。这两个信号随后由差分放大器100处理并提供谐波瞬态像电流信号101.
接下来参见图2，示出根据本发明的静电陷阱的第一实施例。在示出与图1中标识的组件相同的组件之处，使用相同的附图标记。
中心电极90以这样的方式形成，即第一检测带电极91和第二检测带电极92靠近电极的中心。第一侧电极93和第二侧电极94也以这种方式形成。第一带电极91和第二带电极92靠近中心电极90的中心(z=O)，使得它们与束最接近。如在现有仪器中那样，束具有圆柱形包络。
在离子穿过静电陷阱分析器的注射槽被注入并通过使中心电极90和外部电极84、85之间的电压斜线上升而使得离子更接近中心电极90之后，离子以期望半径在稳定的环形螺旋轨迹上运动。如果中心电极90被机器制造成具有足够高的精度，离子可在检测过程期间更接近中心电极90并且在离中心电极一距离dR处飞行，dR小于第一检测带电极91和第二检测带电极92的宽度中的每一个。由于具 有等电位的曲率，可使对于中心电极90上的带的dR显著小于对于外部电极84和85上的带的dR。
当在带电极91和带电极92附近飞行时，具有各m／z比的离子诱发周期性脉冲像电流。第一周期性脉冲像电流由导体95a提供，且第二脉冲像电流由导体95b提供。这两个脉冲像电流被提供给第一差分放大器96，第一差分放大器96提供排除了共模噪声的输出并将其放大以供进一步处理。
并行地，第一侧电极93和第二侧电极94也提供第一瞬态像电流97a和第二瞬态像电流97b至第二差分放大器98。因此，对于相同的离子注射获得两种瞬态：来自带电极91和92的一种脉冲瞬态；以及来自较宽电极的一种谐波瞬态。优选地，具有适当采集速率的两通道ADC被用于使这两种信号数字化。
带电极91和92的使用通常仅影响谐波瞬态像电流的差分输出，其将第三谐波从2-3％增大到4-5％。这典型地导致当正弦波经过零时该正弦波中的小扭折。
参见图3，示出通过图2的静电陷阱所获得的示例性脉冲瞬态信号。第一脉冲瞬态信号111是由带电极91生成的信号。第二脉冲瞬态信号112是由带电极92生成的信号。差分输出信号115是来自差分放大器96的输出。
检测到的脉冲信号的周期等于分析器中的离子的半振荡持续时间：
且由陷阱中心处的宽度为d的带所检测的峰的时间宽度dT可如下估算：
其中L是静电陷阱分析器80中的稳定轴向振荡的振幅，且d被假定为超出轴向上离子包的最大尺寸。如果该条件未被满足，则可使用d的均方根和离子包的最大轴向尺寸。对于其它类型的FTMS可推导出类似公式。
此类脉冲周期性信号良好地适用于通过小波变换的分析。例如，这在US-5,436,447中有所描述。在US-5,436,447中，这种变换被用于同位素强度恢复的目的。所谓的“母小波(mother wavelet)”可被选为图3所示函数的最佳近似，且随后沿着时间通路被扩大和变换作为m／z的平滑函数。
使用小波变换的优点在于可能相当高的分辨能力，其可被如下估算：
其中N是在检测时间期间对于给定m／z的完整振荡(每个具有周期2T)的数量， 且awt是源自光谱处理的开销(awt=0.5…1)。
如果傅里叶变换被用于谐波信号，则其用于吸收模式的可能最好情况下的分辨能力可如下估算：
RFT≈N-aFT
其中aFT是源于变迹法的开销系数(aFT＝0.4...0.8)。EP-2372747和US-2011／240841中提供了有关于此的更多细节。因此，小波变换的使用提供了分辨能力的增益G，其中G大约为：
G=Rwt/RFT≈T/dT.
作为示例，如果对于实际Orbitrap系统，L=6mm且d=2mm，那么G=T／dT=9.4。这是显著的优点。而且，这种增益与m／z无关。遗憾的是，这种增益仅仅对于具有如此强以致在少量振荡上可检测到的信号的峰才可实现。对于较低信噪比(S／N)的更现实情况，这种增益至少低至倍。然而，这相当于具有超过6的分辨能力的增益。
例如在Bruce J．E．等人的(”Trapping，Detection，and Mass Measurement ofIndividual Ions in a Fourier Transform Ion Cyclotron Resonance MassSpectrometer.(对傅立叶变换离子回旋共振质谱仪中的单个离子的俘获、检测和质量测量)”J.Am.Chem.Soc.Mass Spectrom.1994，116，p.1839-1841)以及Makarov A.A.等人的(″Dynamics of ions of intact proteins in the Orbitrap mass analyzer(在Orbitrap质量分析器中的无损蛋白质的离子力学)”.J.Am.Soc.Mass Spectrom．2009，20，p.1486-1495)中所示，现代像电流检测电子学能够检测仅仅几个(例如，3-5个)元电荷(ē)，尤其是当检测持续时间τ足够长时(例如，0.5到2秒)。该灵敏度受到差分前置放大器的输入晶体管的热噪声的限制。对于较短的采集，S／N比率为(1／τ)1/2。例如，含1000ē且在1s的采集持续时间中产生具有S／N=200的谐波瞬态的离子峰将在10ms采集中具有S／N=20。
对于相同的离子峰，利用对带电极91和92的脉冲像电流检测所获得的S/N将会低至傅里叶变换的仅仅因为有效检测时间降至1／G倍。因此对于上述示例，在10ms的采集中S／N=6。
通过脉冲像电流检测所检测到的离子峰随后可被用于直接形成质谱。替换地，它们可被用于提供初始光谱线列表以使用非傅里叶变换方法(例如在本公开的背景部分中所描述的那些)来进一步处理谐波瞬态，优选使用FDM。现在描述采用这种方法的实施例。
来自谐波瞬态的数据当被轮到时可被用于将在由小波变换产生的线列表中出现的某些谐波排除。结果，这种迭代处理将比单独使用每个方法给出更好的强健性(robustness)。
图4示出根据本发明的可能的分析方法的沿着这些线的流程图。例如，这可与图2所示的实施例一起使用。
在第一步骤200中，将至少一个离子包注射到质量分析器中。随后，基本上同时地并行执行脉冲瞬态像电流的检测步骤210和谐波瞬态像电流的检测步骤220。在提取步骤230中，从所获得的脉冲瞬态像电流提取光谱线列表(线列表)，该光谱线列表包括所提取的峰频率及关联强度。这是通过使用例如小波变换而获得的。
随后在FDM步骤240中使用该线列表连同所获得的谐波瞬态像电流以获得增强的线列表。这使用上面所提及的滤波器对角化方法。迭代地重复提取步骤230和FDM步骤240，直至在结束步骤250中获得最终的质谱。
在静电陷阱80的电极的设计中存在许多实际考虑。
带电极91和92之间的电阻期望地大大高于典型前置放大器的输入电阻且典型地超过几百MΩ。但是，电阻优选地不超过1012到1014 Ω以避免可能对带之间的电解质充电。为此目的可使用金属掺杂的玻璃或陶瓷。
如果对中心电极90执行检测，则优选地将该电极保持在虚拟接地。因而，应将高斜坡电压(high-voltage ramp)施加到外部电极84和85以及施加到偏转透镜布置70。这可使得线性陷阱60的偏移显著地更高。替换地，可使前置放大器在中心电极90的电压处浮动或者与其电容地或电感地耦合。在后一情况下，使用继电器或FET晶体管在中心电极的斜坡期间对前置放大器的输入进行分流将会是优选的。
可按多种不同方式做出与带电极91和92的电连接。首先参见图5A，示出在图2所示实施例中使用的中心电极90的第一变型。在该实施例中，薄导体从中心电极的同一侧路由到上述带电极91和92。第一薄导体121通过中心电极90的金属化连接到第一带电极91，且第二薄导体122通过中心电极90的金属化连接到第二带电极92。
图5B中示出替换方法，其中示出在图2实施例中使用的电极的第二变型。在该方法中，中心电极90由管130制成，随后优选地通过激光从电极外部向管130的内孔中钻孔以形成孔131。使用类似过程形成第二孔132。在机器制造之后，整 个中心电极90可通过从外部溅射被金属化且随后通过激光选择性地被处理以去除不希望的金属并形成两个带电极91和92。到内孔的孔131和132被留下金属化并被用于提供与插入它们中的金属弹簧(未示出)的电接触。随后在内孔130内部提供电连接以接触弹簧并将信号连接带至分析器外部。
上述数据分析方法特别适于其中峰数量相当有限(例如，几十到几百)的MS／MS光谱法。在现有数据相关分析方法中，单个高分辨率高动态范围扫描典型地继之以大量MS／MS扫描，因此以上公开的方法可提供速度上的显著增益。
对于高分辨率高动态范围扫描，优选地比MS／MS具有更长的瞬态以解决对此类扫描中的分辨率和动态范围的更好更高的要求。
现在参见图6，示出根据本发明的静电陷阱的第二实施例。该实施例根据与图2所示实施例类似的原理起作用。但是在该例子中，在二次电子检测的帮助下执行脉冲检测。在中心电极90上安装了转换电极140，且还提供了栅电极150、倍增电极160以及微通道板170。
首先，执行常规像电流检测，且离子在距转换电极100的相当距离处运动。以此方式，获得了谐波瞬态像电流。随后，中心电极90上的电压稍微地斜率上升，使得离子开始在与转换电极140交叉的轨迹上运动。该电极的电压与施加到中心电极90的电压不同，使得静电陷阱80内的等电位不被干扰。
在每次通过时，离子束的一部分击中转换电极140。对于阳离子，这导致二次离子或电子145(或对于阴离子而言是二次轻阳离子)重复地发射并由静电陷阱的电场引导穿过外部栅电极150到达倍增电极160并随后到达微通道板170。这产生与图3所示的那些信号类似的信号，但是这些信号具有高得多的S／N。优选地，在信号完全衰减之前记录了几十到几百的脉冲，因而仅花费若干分之一毫秒。为了提高最初离子到二次离子或电子的转换效率，可向转换电极140应用诸如碱金属或纳米管之类的特殊涂层。即使二次离子的使用加宽了质谱中的峰(这是由于从转换电极140到检测器170的飞行时间延长)，这种加宽与震荡周期相比也是可以忽略的，因此不会显著影响增益G。
该实施例还可与关于图4所述的分析方法结合，但是所检测的脉冲的统计性质也被期望地考虑。因此，技术人员将会认识到脉冲瞬态信号不需要通过像电流检测来获得。可以采用用于获得脉冲瞬态信号的其它合适技术。
尽管以上已描述了本公开的实施例，但是技术人员将构想多种修改。例如，将会认识到，用于获得脉冲瞬态信号的检测电极的位置可与所描述的那些位置不同。 这些电极可位于中心、内部电极或外部电极上。而且，用于获得谐波瞬态信号的检测电极可以不同，例如，分裂外部电极84和85可用于该目的。
可通过差分放大器处理由这两个外部电极所获得的信号来再次获得差分输出。这可潜在地避免对上述谐波瞬态像电流中的第三谐波的增大。但是，通过使用外部电极84和85检测谐波瞬态信号是更加困难的，因为在该特定实施例中这些电极是浮动的，由于这个原因，从这些电极获得的信号因此也将有更大的噪声。
应当认识到，可以获得不止两个脉冲瞬态信号。如图4所示实施例所提议的，这些信号可与从谐波瞬态信号获得的信息结合用于改进质谱。
参见图7，示出用于使用多个电极进行谐波检测的系统的示例，其可被视为轨道多电极陷阱300。该布置包括：外部电极排列310；外部电极检测电路320；内部电极排列330；以及内部电极检测电路340。内部电极排列330和外部电极排列310与纵轴Z共轴。
外部电极排列310包括：第一侧外部电极排列311；第二侧外部电极排列312；以及外部脉冲检测电极315。内部电极排列330相应地包括：第一侧内部电极排列331；第二侧内部电极排列332；以及内部脉冲检测电极335。因此，在内部电极排列310和外部电极排列330两者上执行像电流检测。在外部脉冲检测电极315和内部脉冲检测电极335两者上执行脉冲检测，这两种电极均位于无场区域350内部。
可通过使用并非两个检测电极而是多个检测电极(例如，如图7所示)来获得谐波瞬态。还应注意，像电流检测不仅在离子的高轴向速度区域中进行，而且也在离子轨迹的转向点附近进行。这将该布置与现有系统相区别，并允许检索信息，这些信息在其他情况下将会丢失，即使在使用多个检测电极的情况下(诸如在WO-2010／072137中所描述的)也是如此。
而且，本发明不限于仅与Orbitrap质量分析器一起使用。其还可应用于任何其它类型的静电陷阱，诸如：轨道多电极陷阱(如图7所示)；具有多个共线反射的陷阱；以及具有多个转弯的扇形陷阱。在后一情况下，离子不断地转向，因此代替在转向点处检测，期望在整个分析时间的相当一部分上(优选地至少30％到50％)维持谐波检测。
本发明还适用于FT-ICR质量分析器，其中优选实施例包括含有宽段和窄段的圆柱形隔间。在离子线被激发成足够接近隔间边界的半径的情况下，宽段电极可被用于占空因数超过50％的谐波检测。窄段电极可被用于分辨率增益为G=5...20(取 决于离子束与电极的接近度)的脉冲检测。窄段电极还可突出到隔间中以提高G。
同样，尽管以上已描述了小波变换的使用，但是技术人员将会认识到可使用其它分析技术或变换，诸如在本公开的背景部分所描述的那些。

Claims (35)

1.一种质量分析器，包括：
静电场生成器，其被布置成提供使离子包在一周期中沿纵向振荡的静电场，所述静电场生成器包括与至少一个内部电极共轴的外部电极，外部电极组件和内部电极组件中的至少一个包括多个电极部分；
脉冲检测电极排列，包括至少一个脉冲检测电极，所述至少一个脉冲检测电极是所述多个电极部分中在纵向上靠近所述静电场生成器的中心定位的电极部分，所述脉冲检测电极排列被配置成在显著短于离子包振荡周期的一段持续时间上检测脉冲瞬态信号；
谐波检测电极排列，包括两个或更多谐波检测电极，所述谐波检测电极是所述多个电极部分中在纵向上靠近所述静电场生成器的末端定位的电极部分，谐波检测电极排列被配置成至少为离子包谐波运动总时间的30％的一段持续时间上连续地检测谐波瞬态信号；以及
处理器，其被配置成基于所述脉冲瞬态信号和所述谐波瞬态信号来标识相对于质荷比的离子强度。
2.如权利要求1所述的质量分析器，其特征在于，所述谐波检测电极排列至少位于纵向上的离子包转向点处，且其中所述谐波瞬态信号包括像电流。
3.如权利要求2所述的质量分析器，其特征在于，所述谐波检测电极排列包括多个电极，所述多个电极中的每一个电极被维持在不同的电位。
4.如权利要求1所述的质量分析器，其中
所述谐波检测电极排列被配置成在至少为离子包谐波运动总时间的50％的一段持续时间上连续地检测谐波瞬态信号。
5.如权利要求1所述的质量分析器，其中
所述脉冲检测电极排列包括至少一个脉冲检测电极，所述至少一个脉冲检测电极中的每一个电极在纵向上的宽度显著小于谐波运动的跨距。
6.如权利要求1所述的质量分析器，其特征在于，所述处理器被配置成通过使用以下至少之一对所述脉冲瞬态信号进行处理以标识相对于质荷比的离子强度：自相关；线性预测；滤波器对角化方法；任何其它谐波反向方法；以及小波变换。
7.如权利要求1所述的质量分析器，其特征在于，所述处理器被进一步配置成通过使用以下至少之一对所述谐波瞬态信号进行处理以标识相对于质荷比的离子强度：傅里叶变换；线性预测方法；滤波器对角化方法；以及任何其它谐波反向方法。
8.如权利要求1所述的质量分析器，其特征在于，所述脉冲检测电极排列包括至少一个检测电极，所述至少一个检测电极在纵向上具有宽度使得离子包在基本上短于离子包振荡半周期的一段持续时间内经过所述至少一个检测电极附近。
9.如权利要求1所述的质量分析器，其特征在于，所述静电场生成器被布置成在所述外部电极和所述内部电极之间提供所述静电场。
10.如权利要求9所述的质量分析器，其特征在于，所述脉冲检测电极排列是通过使用以下至少之一的至少一部分来形成的：所述内部电极；以及所述外部电极，并且其中所述脉冲瞬态信号包括在所述脉冲检测电极排列处检测的像电流。
11.如权利要求10所述的质量分析器，其特征在于，所述内部电极以及所述外部电极中的至少之一包括第一侧电极部分、第二侧电极部分以及中心电极部分，所述中心电极部分位于所述第一侧电极部分和所述第二侧电极部分之间且通过电绝缘部分与其隔开，所述脉冲检测电极排列由所述中心电极部分形成。
12.如权利要求11所述的质量分析器，其特征在于，所述内部电极以及所述外部电极中的所述至少之一由绝缘体形成，所述第一侧电极部分、所述第二侧电极部分和所述中心电极部分由所述绝缘体的表面上的金属化所形成。
13.如权利要求11所述的质量分析器，其特征在于，所述内部电极以及所述外部电极中的所述至少之一被配置成使得所述第一侧电极部分和所述第二侧电极部分中的每一个与所述中心电极部分之间的电阻至少为100ΜΩ。
14.如权利要求12所述的质量分析器，其特征在于，所述绝缘体由玻璃制成。
15.如权利要求11所述的质量分析器，其特征在于，还包括：
导体，其被布置成向所述内部电极以及所述外部电极中的所述至少之一的边缘提供所述脉冲瞬态信号，所述导体由所述绝缘体的表面上的金属化所形成。
16.如权利要求11所述的质量分析器，其特征在于，还包括：
导体，其被布置成向所述内部电极以及所述外部电极中的所述至少之一的边缘提供所述脉冲瞬态信号，所述导体在俘获离子的体积的外部形成。
17.如权利要求11所述的质量分析器，其特征在于，所述中心电极部分包括第一中心电极部分和第二中心电极部分，所述脉冲瞬态信号包括在所述第一中心电极部分中生成的像电流与在所述第二中心电极部分中生成的像电流的组合。
18.如权利要求9所述的质量分析器，其特征在于，所述脉冲检测电极排列包括：
安装在所述质量分析器内部的转换电极，所述静电场被配置成使得离子包击中所述转换电极，导致二次电子被发射出；
安装在所述质量分析器外部的栅电极，其被定位成从所述转换电极接收所述二次电子；
倍增电极，其被布置成从所述栅电极接收二次电子；以及
微通道板，其被布置成检测从所述倍增电极接收到的二次电子。
19.如权利要求18所述的质量分析器，其特征在于，所述转换电极与所述内部电极和所述外部电极在空间上隔开。
20.如权利要求1所述的质量分析器，其特征在于，所述脉冲检测电极排列包括第一脉冲检测电极和第二脉冲检测电极，所述质量分析器进一步包括脉冲差分放大器，所述脉冲差分放大器被布置成基于在所述第一脉冲检测电极中生成的检测信号与在所述第二脉冲检测电极中生成的检测信号之间的差来提供所述脉冲瞬态信号。
21.如权利要求1所述的质量分析器，其特征在于，所述谐波检测电极排列包括第一谐波检测电极和第二谐波检测电极，所述质量分析器进一步包括谐波差分放大器，所述谐波差分放大器被布置成基于在所述第一谐波检测电极中生成的像电流与在所述第二谐波检测电极中生成的像电流之间的差来提供所述谐波瞬态信号。
22.一种用于质量分析器的离子检测方法，其中使离子形成在静电场生成器内在一周期内沿纵向振荡的离子包，所述静电场生成器包括与至少一个内部电极共轴的外部电极，外部电极组件和内部电极组件中的至少一个包括多个电极部分，所述方法包括：
使用至少一个脉冲检测电极在显著短于离子包振荡周期的一段持续时间上检测脉冲瞬态信号，所述脉冲检测电极是所述多个电极部分中在纵向上靠近所述振荡的中心的电极部分；
使用两个或更多谐波检测电极，至少为离子包谐波运动总时间的30％的一段持续时间上连续地检测谐波瞬态信号，所述谐波检测电极是所述多个电极部分中的电极部分并且定位成在纵向上靠近所述振荡的末端；以及
基于所述谐波瞬态信号和所述脉冲瞬态信号来标识相对于质荷比的离子强度。
23.如权利要求22所述的方法，其特征在于，所述谐波瞬态信号包括至少在纵向上的离子包的转向点处检测的像电流信号。
24.如权利要求23所述的方法，其特征在于，所述谐波检测电极中的每一个电极被维持在不同的电位。
25.如权利要求22所述的方法，其中检测谐波瞬态信号的步骤包括在至少为离子包谐波运动总时间的50％的一段持续时间上连续地检测谐波瞬态信号。
26.如权利要求22所述的方法，其中所述至少一个脉冲检测电极中的每一个电极在纵向上的宽度显著小于谐波运动的跨距。
27.如权利要求22所述的方法，其特征在于，标识相对于质荷比的离子强度的步骤包括使用以下至少之一来处理所述脉冲瞬态信号：自相关；线性预测；滤波器对角化方法；以及小波变换。
28.如权利要求27所述的方法，其特征在于，标识相对于质荷比的离子强度的步骤进一步包括使用以下至少之一来处理所述谐波瞬态信号：傅里叶变换；滤波器对角化方法；以及任何其它谐波反向方法。
29.一种用于质量分析器的离子检测方法，其中使离子形成在一周期内沿纵向振荡的离子包，所述方法包括：
使用在纵向上靠近所述振荡的中心的至少一个脉冲检测电极，在显著短于离子包振荡周期的一段持续时间上检测脉冲瞬态信号；
使用定位成在纵向上靠近所述振荡的末端的两个或更多谐波检测电极，至少为离子包谐波运动总时间的30％的一段持续时间上连续地检测谐波瞬态信号；以及标识相对于质荷比的离子强度，包括：
使用以下中的至少一个处理所述脉冲瞬态信号以标识频率及相关联强度的初步集合：自相关；线性预测；滤波器对角化方法；以及小波变换；以及
处理所述谐波瞬态信号连同所述频率及相关联强度的初步集合以确定相对于质荷比的离子强度。
30.如权利要求29所述的方法，其特征在于，处理所述谐波瞬态信号连同所述频率及相关联强度的初步集合的步骤使用滤波器对角化方法。
31.如权利要求22所述的方法，其特征在于，检测脉冲瞬态信号的步骤使用包括至少一个检测电极的脉冲检测电极排列，所述至少一个检测电极在纵向上具有宽度使得离子包在短于离子包振荡周期的一段持续时间内经过所述至少一个检测电极附近。
32.如权利要求22所述的方法，其特征在于，所述质量分析器进一步包括：与内部电极共轴的外部电极，所述离子包被所述外部电极与所述内部电极之间的静电场导致振荡。
33.如权利要求32所述的方法，其特征在于，检测所述脉冲瞬态信号的步骤使用所述内部电极以及所述外部电极中的至少之一的至少一部分，且其中所述脉冲瞬态信号是像电流。
34.如权利要求33所述的方法，其特征在于，所述内部电极以及所述外部电极中的至少之一包括第一侧电极部分、第二侧电极部分以及中心电极部分，所述中心电极部分位于所述第一侧电极部分和所述第二侧电极部分之间且通过电绝缘部分与其隔开，检测所述脉冲瞬态信号的步骤使用所述中心电极部分。
35.如权利要求22所述的方法，其特征在于，检测所述脉冲瞬态信号的步骤包括：
使用第一脉冲检测电极检测第一脉冲信号；
使用第二脉冲检测电极检测第二脉冲信号；以及
基于所述第一脉冲信号与所述第二脉冲信号之间的差确定所述脉冲瞬态信号。
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