CN103243129A - 一种制备β-氨基酸的方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种制备β-氨基酸的方法，其包括：将氨基酸N酰化后，通过酶解，其中一种构型的N酰化β-氨基酸的酰基水解，得到对应的β-氨基酸，而它的对应构型N酰化β-氨基酸的不被水解，从而根据上述物质的脂水溶解性质的差异通过萃取分开；再用选择另一种酶将对应构型N酰化β-氨基酸水解得到相应氨基酸，从而得到单一构型β-氨基酸。本发明方法稳定，环保，安全，低成本，光学纯度高，也提供了一种生成光学纯的β-氨基酸的新途径。
Description
技术领域
本发明涉及有机合成技术领域，尤其涉及一种制备β-氨基酸的方法。
背景技术
在最近十多年来，β-氨基酸由于其重要的生理活性以及独特的药用价值而受到极大的关注。某些功能性的β-氨基酸是许多具有生物活性分子的重要组成部分，如taxol就是以苯基异丝氨酸作为侧链的抗癌药物之一。β-氨基酸通常以自由态或肽，缩肽的组成部分形式存在于人类，动物，微生物，海洋动物和植物中[1-3]。
研究发现β-氨基酸是许多含有抗生素，抗真菌剂，细胞毒，和其他药物成分的天然药物的重要组成部分，可用于合成抗癌，治疗爱滋病及降血压的药物。β-氨基酸是许多具有β-内酰胺结构的抗生素的合成前体，还是其他的酵素抑制剂的重要成分。β-氨基酸也被引入到肽类药物中用以修饰肽链结构，增强其在生物活体内的稳定性和活性，提高多肽对酶降解作用的抵抗力[4-6]。
β-氨基酸在自然界中存在较少，鉴于其重要的作用，合成光学纯度的β-氨基酸已成为有机化学工作者的重要的和具有挑战性的尝试。
从上个世纪80年代以来，化学工作者经过不懈的努力，找到了多种合成β-氨基酸的方法。以下对近年来合成β-氨基酸的一般方法及最新进展作简单介绍。
1。α-氨基酸作底物
利用天然易得的光学纯化合物为起始原料，通过常规的有机合成方法进行转化，是合成β-氨基酸的重要方法。
由于银催化剂价格昂贵，剧毒试剂CH2N2很难处理，故此法不适用于大量合成。
2.β-氨基酸作底物
2。1β-氨基酸的经典分离
一种传统的分离羧酸的外消旋混合物的方法是通过手性碱将其转化为非对
映的盐，再根据它们在适当的溶剂中的溶解度不同来进行部分结晶将其分离，分离后，非对映体的盐易于转化为酸，其中手性碱可回收循环利用，但是多步的部分结晶耗时较长，且过程繁琐[9]。且β-氨基酸的ee值很难达到98％以上。因此，生产的是对映体过量的β-氨基酸。而不是光学纯的β-氨基酸。
2。2酶拆分β-氨基酸
酶拆分方法用于制备对映体纯的β-氨基酸。该方法主要是基于脂肪酶或酯酶对于酯，酰胺的不对称催化水解或对于醇，胺的催化转酯化反应。该方法主要优点是β-氨基酸的ee值大于99％。其缺点是产生大量的发酵母液。污染严重。
3。β-氨基酸脱氢衍生物的不对称催化氢化
羧酸或氰的衍生物的不对称催化氢化是一条制备光学活性的β-氨基酸衍生物的重要途径。应用手性催化剂进行不对称诱导合成β-氨基酸是最具应用价值的方法，在这方面近年来有了若干突破性的进展。
张绪穆等报道具有C-对称的不对称双磷配体与铑的络合物对β-乙酰氨基丙烯酸酯进行催化氢化，可高对映选择性地获得β-氨基酸衍生物[12-13]。
Heller等发现了反应中加入极性溶剂(例如甲醇)可以加速(Z)-β-氨基丙烯酸酯的氢化[14]。催化量的Et-DuPhos-Rh可以使E型和Z型的异构体以97％的ee值全部转化为β-氨基酯，降低氢气的压力可以提高反应的ee值。
在近十年来虽然已经有许多的合成方法报道，但真正高效，高立体选择性的方法仍然是有限的。在这些报道的合成方法中，β-氨基酸脱氢衍生物的不对称催化氢化由于具有原子经济性，符合绿色化学的要求，成为最具竞争力的制备β-氨基酸的生产工艺。由于技术要求非常高，目前只有美国，德国，荷兰等几家国际大公司拥有不对称催化加氢方法，国内尚未开发出该生产工艺。
发明内容
本发明所要解决的技术问题是：提供一种制备β-氨基酸的方法，低成本，光学纯度高，提供了一种生成光学纯的β-氨基酸的新途径。
为解决上述技术问题，本发明采用如下技术方案：
一种制备β-氨基酸的方法，其包括：
将氨基酸N酰化后，通过酶解，其中一种构型的N酰化β-氨基酸的酰基水解，得到对应的β-氨基酸，而它的对应构型N酰化β-氨基酸的不被水解，从而根据上述物质的脂水溶解性质的差异通过萃取分开；再用选择另一种酶将对应构型N酰化β-氨基酸水解得到相应氨基酸，从而得到单一构型β-氨基酸。本发明方法稳定，环保，安全，低成本，光学纯度高，也提供了一种生成光学纯的β-氨基酸的新途径。
本发明的有益效果在于：本发明方法稳定，环保，安全，低成本，光学纯度高，也提供了一种生成光学纯的β-氨基酸的新途径。
具体实施方式
下面结合附图详细说明本发明的优选实施例。
将氨基酸N酰化后，通过酶解，其中一种构型的N酰化β-氨基酸的酰基水解，得到对应的β-氨基酸，而它的对应构型N酰化β-氨基酸的不被水解，从而根据上述物质的脂水溶解性质的差异通过萃取分开；再用选择另一种酶将对应构型N酰化β-氨基酸水解得到相应氨基酸，从而得到单一构型β-氨基酸。
具体地，通过β-氨基酸酰化酶(β-Amino acylase)专一性水解(R)构型N-酰基β-氨基酸的酰胺基，生成游离的R-β-氨基酸，而(S)构型N-酰基β-氨基酸的酰胺基不被水解而拆分消旋β-氨基酸，分别得到(R)构型和(S)构型的β-氨基酸的方法；其中，所述β-氨基酸酰化酶是源于Pseudomonas putida IFO 12996，Brevibacillus agri NCHU1002等菌株的β-氨基酸酰化酶。不菌株来源的酶同源性在90％左右，认为是同一种酶。这种酶的特点是可以高度专一性水解(R)构型N-酰基β-氨基酸的酰胺基，生成游离的R-β-氨基酸，而(S)N-酰基β-氨基酸不能被该酶作用。该种酶在天然状态下，可以水解的酰基包括甲酰基，乙酰基，丙酰基，正丁酰基，并且这些酰基的氢原子可以被一个或者多个卤素原子取代，这些氢原子同样可以被氨基取代。
列举一例子，如下：
a.底物的合成：
10g3-苯基-3-氨基-丙酸装入100ml反应瓶，加入50ml乙醇，0℃滴加5g二氯亚砜，室温反应约2-8小时，反应完毕。蒸干溶剂，得到3-苯基-3氨基-丙酸乙酯的盐酸盐13g，收率95％；
b.拆分反应及检测：
10mmol(毫摩尔)消旋体化合物3-苯基-3-氨基-丙酸乙酯的盐酸盐，溶于50ml水，调节pH为7.5-8.5。在30℃反应温度下加入10mgAmano脂肪酶PS，3小时反应时间后，取出部分反应液处理。加入50ml乙酸乙酯萃取(R)3-苯基-3-氨基-丙酸乙酯，在旋转蒸发仪上蒸干，得到(R)3-苯基-3-3氨基-丙酸乙酯1.5g，测定ee值为40％；水相调节pH为9-10，加入适量Boc20(碳酸二叔丁酯)，反应室温度1小时。1MHC1调节pH为2-3.MTBE(甲基叔丁基醚)萃取，在旋转蒸发仪上蒸干得到S-3-苯基-3-N-Boc-丙酸1g；测定ee值为90％。未处理的反应液继续反应8小时，按前述的分离方法分离得到(R)3-苯基-3-氨基-丙酸乙酯，ee值为80％；(S)S-3-苯基-3-N-Boc-丙酸，ee值为85％。其中ee值用HPLC确定。
下面，列举一a-乙酰基β-氨基酸生产工艺：
A β-酰胺基丙烯酸衍生物的合成
B β-酰胺基丙烯酸衍生物以及β-酰胺基丙烯酸衍生物的不对称催化加氢
以上，在大量查阅文献和原有工作基础上，精心设计技术路线，提出合成反应的实施方案。通过实验打通合成路线，并在控制手性中心的基础上研究各种因素的影响，以期获得最佳的反应条件。用1HNMR，13CNMR，31PNMR和MS测定结构，可以采用31PNMR，高效液相色谱测定产品的光学纯度。
本发明的有益效果是：光学纯度的β-氨基酸的制备技术目前为美国，德国，荷兰等几家国际大公司所垄断。我们国家尚未从事该技术的研究与开发。因此，本发明这一项填补国内技术空白的科技攻关项目。
这里本发明的描述和应用是说明性的，并非想将本发明的范围限制在上述实施例中。这里所披露的实施例的变形和改变是可能的，对于那些本领域的普通技术人员来说实施例的替换和等效的各种部件是公知的。本领域技术人员应该清楚的是，在不脱离本发明的精神或本质特征的情况下，本发明可以以其它形式、结构、布置、比例，以及用其它组件、材料和部件来实现。在不脱离本发明范围和精神的情况下，可以对这里所披露的实施例进行其它变形和改变。
Claims (2)
1.一种制备β-氨基酸的方法，其特征在于，包括：
将氨基酸N酰化后，通过酶解，其中一种构型的N酰化β-氨基酸的酰基水解，得到对应的β-氨基酸，而它的对应构型N酰化β-氨基酸的不被水解，从而根据上述物质的脂水溶解性质的差异通过萃取分开；再用选择另一种酶将对应构型N酰化β-氨基酸水解得到相应氨基酸，从而得到单一构型β-氨基酸。
2.根据权利要求1所述的一种制备β-氨基酸的方法，其特征在于：通过β-氨基酸酰化酶专一性水解R构型N-酰基β-氨基酸的酰胺基，生成游离的R-β-氨基酸，而S构型N-酰基β-氨基酸的酰胺基不被水解而拆分消旋β-氨基酸，分别得到R构型和S构型的β-氨基酸。
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| CN 201210029052 CN103243129A (zh) | 2012-02-09 | 2012-02-09 | 一种制备β-氨基酸的方法 |
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2012
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Application publication date: 20130814 |