CN103239402B - 一种治疗皮肤疾病的麝香207乳剂 - Google Patents

Abstract

本发明涉及一种治疗皮肤病的麝香207乳剂。本发明提供一种麝香207乳剂，其含有麝香207、吐温80和纯净水，工艺为将麝香207、吐温80、纯净水加温100℃溶解，溶解后沉淀24小时，过滤，灌装。本发明涉及的麝香207乳剂为局部外用给药，乳剂在治疗烧伤、烫伤、褥疮、冻疮、皮肤物理损伤、青春痘、皮肤美容药物方面的应用，剂型可为乳剂、软膏、喷剂或凝胶剂。与现有治疗皮肤疾病药物相比，本发明的麝香207乳剂具有更好的效果和更高的安全性。

Description

一种治疗皮肤疾病的麝香207乳剂

技术领域

本发明涉及医药领域，涉及一种合成麝香麝香207的新剂型，具体涉及一种治疗皮肤疾病的麝香207乳剂。

背景技术

麝香207为合成化学单体，分子式为C₁₂H₁₇NO₂，名称为2，6-二甲基-4-叔丁基硝基苯，分子量为207.273，系天然麝香的有效成份，其纯度达99.99％。麝香207抗肿瘤的作用机制，集防、治于一身，而且其抗炎作用、制霉菌、抗结核菌作用也相当突出，在抗癌、抗炎的同时，没有副作用，而且能很好的保护正常细胞，极大地增进机体的免疫功能。(河北中医.1997；19(3)：40-44)

多年来，许多学者基于现代医学理论，对麝香207的药效学、药物动力学及安全性等方面做了广泛工作，取得了许多新进展。例如，研究发现：TS-814抗肿瘤的实验和临床研究(河北中医.1994；4(16)：38)；中医TS-814抗癌临床分析(河北中医学院学报.1995；38(10)：87)。

吐温80又名聚山梨酯80，化学名为聚氧乙烯20山梨醇酐单油酸酯，为淡黄色至橙黄色的粘稠液体。易溶于水、甲醇、乙醇和醋酸乙酯，在矿物油中极微溶解，属于亲水型非离子表面活性剂，为药物制剂中常用的辅料之一。由于其结构中具有较长的碳链结构，对亲脂性药物有较好的助溶作用，在制备难溶性药物制剂时，常用作助溶剂、乳化剂和稳定剂等。过去人们认为吐温80在制剂中只起到赋形剂的作用，但随着近年来药理学研究的深入，人们认识到吐温80为具有一定生物和药理活性的物质，具有抑制P2糖蛋白活性，干扰肿瘤细胞的生长等作用。(中国药事.2008，22(8)：718)

本发明对麝香207进行深入研究，发现麝香207在具有抗肿瘤、抗炎特性的同时，还具有很强的镇痛功能、较强的透皮性，通过对麝香207和吐温80的组合研究，以期开发出一种作用于皮肤疾病的新型外用制剂。

发明内容

本发明的目的在于克服现有技术的不足，提供一种易于使用、使用量少、对烧伤、烫伤、褥疮、冻疮、皮肤物理损伤、青春痘等各种皮肤疾病和皮肤美容，治疗效果稳定的麝香207乳剂。

众所周知，疼痛刺激会使感觉神经末梢兴奋并释放兴奋性递质(可能为P物质)，该递质与接受神经元上的受体结合，将痛觉冲动传入脑内。感觉神经元末梢上存在阿片受体，含脑啡肽的神经元释放脑啡肽，后者与阿片受体结合，减少感觉神经末梢释放P物质，从而防止痛觉冲动传入脑内。

本产品的镇痛部位主要在外周，在组织损伤或发炎时，会局部释放某些致痛物质(也是致炎物质)如缓激肽，同时产生和释放前列腺素，缓激肽作用与痛觉感觉器引起疼痛，前列腺素的释放则对炎性疼痛起放大和协同作用，其本身也有致痛作用。因此，本产品可防止炎症时前列腺素的合成，对持续性钝痛(对为炎性疼痛)有镇痛效果；对炎症早期的毛细血管渗透性增高，炎性渗出水肿以及炎症增殖的内芽组织增生有明显的抑制作用。

本产品镇痛、抗炎、止血及促进伤口愈合的作用机理还与其对抗和清扫自由基的特性密切相关。组织创伤均可导致其局部组织的“氧应激”状态，从而诱发氧自由基大量生成，并造成集体氧化-抗氧化机制失衡和组织损伤，其中，最重要的途径是补体与吞噬细胞激活，创伤后有多种活化补体的途径。细菌、细菌毒素免疫复合物、坏死组织等均是促使补体活化的物质。不仅如此，氧自由基本身也可以直接活化补体，即可能作为一种氧自由基产生的正反馈机制使氧自由基对组织的损伤作用加重，这些被活化的补体迅速使吞噬细胞激活而释放大量的超氧自由基、过氧化氢等活性氧。大量产生的这些自由基和吞噬细胞脱脱颗粒物质，不仅可以严重的妨碍新生组织的细胞产生，而且迅速攻击正常细胞和组织，使细胞和组织的正常结构大量被破坏，加重了组织损伤，并使创伤部位的修复受到明显的影响，进而疼痛明显，炎症扩展，出血加重，伤口愈合延迟。

本产品中含有自由基捕获剂，能有效控制氧应激状态产生大量自由基，保护吞噬细胞功能，使新的细胞组织不断产生，加快了组织的修复，从而具有明显的镇痛、消炎止血、促进伤口愈合而不留疤痕的作用。此外，本品的有效成分同样能抑制致炎细胞的存活，达到杀菌抗炎的目的。

本品有效成分为油溶性的带有极性和非极性端和刚性环的结构，容易透过皮肤吸收，通过嵌入细胞膜而改变流动性，可局部改善创伤部位的微循环，改善细胞的通透性，促进组织的修复。

此外本品在皮肤表面可形成一层保护膜，可以防止细菌感染，滋润皮肤，有利于新组织的生长。

本品的代谢主要通过汗腺或尿液排出，拮抗剂可能主要通过原形排出，或经还原、还原酰化排出体外。

与现有技术相比，本发明具有如下有益效果：

1、本发明与同类产品相比较，具有易于使用、清洁，不污染衣物，用量少，疗效稳定等特点，更适宜作为烧伤、烫伤、褥疮、冻疮、皮肤物理损伤、青春痘等各种皮肤疾病和皮肤美容的药物制剂。

2、本发明制备工艺与同类产品相比较，该产品制备工艺简单，不需特种反应条件及设备，原料来源途径广、价格低廉，成本低，具有广泛的应用前景。

3、本发明的产品在同类产品中在具有抗肿瘤、抗炎特性的同时还具有镇痛、透皮性强，性能稳定等特点，保证了产品的稳定性和应用。

所采用的技术方案：

各组分按重量比例为麝香207占0.1-0.5％、吐温80占0.1-0.5％、纯净水占99％-99.8％。

其中优选方案：

麝香207  2份  吐温80  2份  纯净水 1000份。

将麝香207、吐温80、纯净水加温100℃溶解，溶解后沉淀24小时，过滤，灌装。

所述治疗皮肤疾病的麝香207乳剂为局部外用给药。

所述治疗皮肤疾病的麝香207乳剂的剂型可为乳剂、软膏、喷剂或凝胶剂。

所述治疗皮肤疾病的麝香207乳剂在治疗烧伤、烫伤、褥疮、冻疮、皮肤物理损伤、青春痘、皮肤美容药物方面的应用。

具体实施方式

实施方式：将麝香207、吐温80、纯净水称好重量之后，加温100℃溶解，溶解后沉淀24小时，灌装即可应用。在这三种组分含量范围内，经排列组合可配制十种以上组分含量各不相同的有疗效的药物组合物。

具体实施例1：将2克麝香207、2克吐温80、1000克纯净水，加温100℃溶解，溶解后沉淀24小时，过滤，灌装即可。

具体实施例2：将1克麝香207、1克吐温80、998克纯净水，加温100℃溶解，溶解后沉淀24小时，过滤，灌装即可。

具体实施例3：将5克麝香207、5克吐温80、990克纯净水，加温100℃溶解，溶解后沉淀24小时，过滤，灌装即可。

具体实施例4：将3克麝香207、3克吐温80、1000克纯净水，加温100℃溶解，溶解后沉淀24小时，过滤，灌装即可。

药效学试验研究

对大鼠皮肤损伤试验：

实验内容：取16只大鼠，雌雄各半随机分为4组，每组4只(雄雌各2只)。1组为空白对照组，2组为实施例1组，3组为实施例2组，4组为三乙醇胺乳膏对照组。乙醚吸入麻醉，用剪刀直接剪去大鼠背脊左右两侧以及臀部左右两侧的体毛，脱毛面积约为5cm2，生理盐水洗净，干燥后用75％的酒精消毒，分别在背脊两侧切除直径为0.5cm的圆形全层皮肤，而臀部皮肤保持完好。给药组每日涂抹药物，每次0.5ml，每隔8h涂抹一次，给药时间固定。连续给药15天，至全部伤口愈合脱疤，每日观察四组的伤口愈合情况并记分、拍照，记录四组伤口愈合脱疤的时间。末次给药(第15天)后72h取受试皮肤标本做组织切片观察空白对照组和给药组的皮肤修复情况。

实验结果：对实验动物进行大体肉眼观察，15天后实验动物对照侧和给药侧的伤疤均已脱落。术后第1天两侧伤口在红肿、血性渗比方面无显著性差异，无统计学意义；术后第3、8天两侧伤口在红肿、血痂、挛缩及瘢痕等方面差异显著，有统计学意义(P＜0.05)，给药组实施例1组和实施例2组伤口无陈旧血痂，无红肿，挛缩及瘢痕轻微；对照组伤口无陈旧血痂，无红肿，挛缩及瘢痕轻微；空白对照组伤口周围有陈旧血痂，轻微红肿，挛缩及瘢痕比较明显。实验结果显示，该中药组合物能较好地促进皮肤创伤的愈合，且非常显著地减少皮肤创伤疤痕的产生。

对大鼠深II度烧烫伤的治疗作用：

实验内容：取16只大鼠，雌雄各半随机分为4组，每组4只(雄雌各2只)。1组为空白对照组，2组为实施例1组，3组为实施例2组，4组为对照组(市场药店购的京万红)。大鼠预烫伤部位用10％硫化钠脱毛处理，并饲养48小时消除硫化钠对大鼠皮肤的影响。大鼠采用异氟烷吸入麻醉，麻醉成功后，将直径3cm的圆形模具置于大鼠背部偏上方，蒸汽喷嘴对准背部，距离约2cm，持续作用5秒，形成一个深II度烫伤创面，烫伤后立即腹腔注射复方醋酸钠注射液1.2ml抗休克，分笼饲养，自由饮食。按实验设计分组和治疗，每日换药1次，直至创面愈合。创面形态学观察：烫伤后隔天动态观察大鼠给药后，创面红肿、感染、结痂情况，以创面封闭、表面干燥、痂皮脱落恢复正常视为愈合，记录创面脱痂时间和愈合时间。采用透明硫酸纸描记法测定局部创面面积，按下列公式计算：愈合率(％)＝(初次面积-当日面积)/初次面积。

实验结果：烫伤后创面皮肤为浅黄色，光泽差，肉眼可明显区分烫伤部位与正常区域。24小时后创面色泽加深，质地韧，边界清晰。48h可见痂皮形成。在大鼠烫伤创面脱痂时间和愈合时间的观察中发现实施例1组、实施例2组、阳性对照组与空白组相比在脱痂时间上均有提前。

镇痛试验(小鼠甩尾法)：

实验内容：取ICR小鼠44只，雌雄兼用，体重18g～22g，预先测小鼠尾尖痛阈两次(50±0.5℃水浴将小鼠尾部入水中2cm)，选取痛阈在3～10s范围内，两次相差不超过4s的小鼠，按性别及痛阈的高低随机分为4组，。1组为空白对照组，2组为实施例1组，3组为实施例2组，4组为对照组消炎痛。对照组小鼠尾部涂抹蒸馏水，体积0.05ml/10g。阳性组灌胃0.25％消炎痛，体积0.1ml/10g。其他2组分别小鼠尾部涂抹实施例1组和实施例2组药物，每次0.5ml。每日1次，连续给药5d。阳性组末次给药1次，末次给药后测1h及2h的痛阈，以给药前的平均值与给药后的延长值进行组间比较t检验(表20-5)。

实验结果：由表1可知，实施例1组在给药后1h可明显延长小鼠甩尾的反应时间，提高阈值。

表1对小鼠甩尾时间的影响(n＝11)

注：与对照组比较*p＜0.05，**P＜0.01

过敏性实验

取豚鼠16只，随机分为4组，每组4只。1组为0.9％氯化钠溶媒对照组，2组为实施例1组，3组为实施例2组，4组为10％卵清蛋白生理盐水的阳性对照组。致敏时，各组动物皮下注射相应的药物溶液0.5ml/只，共注射5次，间日给药一次。各组动物于末次给药后第13d，经足背静脉注射相应药物溶液2ml/只攻击，观察给药后30min内豚鼠的变化。阳性对照组豚鼠在攻击后均死亡。溶媒对照组、实施例1组、实施例2组均未出现过敏反应，表明受试药无明显过敏反应。

体外经皮渗透实验

采用TK-12型透皮扩散试验仪，以乳猪皮肤为皮肤模型，考察麝香207乳剂的经皮渗透速率。取去除皮下组织的乳猪皮肤置于生理盐水中洗净。将其角质层朝上固定在扩散池的供给池与接受池之间，排尽气泡，循环水保持(37±0.5)℃。接受池内加入预先脱气的接受介质，加搅拌子以300r·min-1的速度搅拌。将麝香207乳剂喷于皮肤上，分别于2，4，8，18，20，22，24h取样1ml，并补充等量同温的接收液。取得的接受液以12000r·min-1离心10min后，高效液相色谱(HPLC)-荧光法测定药物含量。麝香207乳剂的稳态渗透速率为0.12μg·cm-2·h-1，24h累积渗透量为2.67±0.039μg·cm-2。

现举例如下：

例1王××，男，65岁，2005年5月炸油条时不慎将热油倒在左胳膊上，疼痛不止，在医院上了烫伤膏，疼痛不减，使用本产品后疼痛减轻，半个月后恢复，未留疤痕。

例2张××，男，8岁，2009年春节放烟花时不慎烟花喷在脸上，头发被烧光，皮肤烧伤，立即使用本产品喷洒，10分钟后尖叫停止，7天后脸部皮肤恢复，未留疤痕。

例3马××，女，45岁，晚上洗脸时不慎将暖瓶打碎，开水洒在左腿处，疼痛难忍，使用本产品后疼痛减轻，10天后皮肤愈合，未留疤痕。

例4崔××，女，65岁，家住遵化市张家窑，因摔倒造成大腿骨折，接骨或用石膏固定，20天治疗除去石膏发现大腿内外侧出现红斑褥疮症状，立即用碘伏消毒，使用本产品连续三日，褥疮症状消失。

例5李××、男，53岁，因交通事故，脑部受伤昏迷，住院期间，背部，腿部出现红斑肿块，诊断为褥疮，立即使用本产品连续三日，症状消失，住院一个月后苏醒，因不间断使用本产品护理，直到康复出院，始终没有再出现褥疮症状。

例6张××，男，52岁，郓城县陈坡人，在东北打工冻伤手、脸部，回家过年冬天复发，用热水洗净患处，使用本产品，每日2次，10天治愈，至今未复发。

例7董××，男，25岁，面部丘疹脓肿复合性痤疮3年，曾口服中药，西药(具体不详)无明显效果，外用迪痘、克林霉素磷酸脂凝胶，效果不理想。使用本产品10天痊愈，随访四年未复发。叮嘱忌食辛辣。

例8刘××，女，42岁，皮肤松弛，色黄。连续使用本产品3个月后，皮肤滋润，恢复白皙光泽，改善松弛状况，延缓皮肤衰老。使用期间无过敏现象。

例9宫××，男，25岁，遵化市平安镇人，秋收时不慎将手部割伤，伤口一直不愈合，后感染，伤口消毒后使用本产品，每日2次，5天后伤口开始愈合，10日后痊愈。

Claims (4)

1.一种治疗皮肤病的麝香207乳剂，其制备方法为：将2克麝香207、2克吐温80、1000克纯净水，加温100℃溶解，溶解后沉淀24小时，过滤，灌装即可。

2.一种治疗皮肤病的麝香207乳剂，其制备方法为：将1克麝香207、1克吐温80、998克纯净水，加温100℃溶解，溶解后沉淀24小时，过滤，灌装即可。

3.一种治疗皮肤病的麝香207乳剂，其制备方法为：将5克麝香207、5克吐温80、990克纯净水，加温100℃溶解，溶解后沉淀24小时，过滤，灌装即可。

4.一种治疗皮肤病的麝香207乳剂，其制备方法为：将3克麝香207、3克吐温80、1000克纯净水，加温100℃溶解，溶解后沉淀24小时，过滤，灌装即可。