CN103237786B - (酰氧基甲基)丙烯酰胺的酯类、包含它们的药物组合物及其作为硫氧还蛋白–硫氧还蛋白还原酶系统抑制剂的应用 - Google Patents

(酰氧基甲基)丙烯酰胺的酯类、包含它们的药物组合物及其作为硫氧还蛋白–硫氧还蛋白还原酶系统抑制剂的应用 Download PDF

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Abstract

本发明的主题是(酰氧基甲基)丙烯酰胺的新酯类、包含它们的药物组合物及其在生产用于预防或治疗致癌病和与细胞增殖增加相关的疾病的药物中的应用。

Description

(酰氧基甲基)丙烯酰胺的酯类、包含它们的药物组合物及其作为硫氧还蛋白–硫氧还蛋白还原酶系统抑制剂的应用
本发明的主题是(酰氧基甲基)丙烯酰胺的新酯类、包含它们的药物组合物及其在生产靶向硫氧还蛋白–硫氧还蛋白还原酶系统的药物中的应用。本发明用于医药化学、药物和医药。 
癌发生过程且还有随后的肿瘤进展阶段明显受到控制细胞氧化还原状态的酶影响，其中，一种由两种蛋白硫氧还蛋白和硫氧还蛋白还原酶(TrxR)组成的酶系统似乎起重要作用。该系统的基本功能在于防止细胞发生氧化性应激。硫氧还蛋白和硫氧还蛋白还原酶可以还原各种分子，包括活性氧种类(ROS)。然而，Trx-TrxR系统的能力在于以氧化方式修饰较大的大分子，特别是蛋白质。这使得该系统特别地调节重要的细胞过程例如细胞存活和增殖或细胞凋亡或非细胞凋亡途径中的细胞死亡。 
在还原特定分子的过程中，硫氧还蛋白通过在酶活性中心上两个半胱氨酸之间形成二硫键被氧化。氧化的Trx可以不再作为还原剂起作用，且由此随后的步骤在于通过硫氧还蛋白还原酶再生Trx。还原酶与NADPH2因硫氧还蛋白恢复其活性而还原二硫键。 
硫氧还蛋白还原酶是55kDa分子量的酶，其以活性形式作为同型二聚体存在(Gromer S等人,Med.Res.Rev.,2004,24,1,pp.40-89)。TrxR的三种同种型存在于哺乳动物细胞中：胞质(TrxR1)、线粒体(TrxR2)和谷胱甘肽TrxR(其显示还原谷胱甘肽的能力)。这种酶具有两个活性位点：所谓的N-末端活性位点和C-末端活性位点。其中的第一个在Cys59和Cys64位置上具有两个半胱氨酸残基，而C-末端位点在Cys497位置上包含半胱氨酸，有意义的是在Sec498位置上包含硒代半胱氨酸。存在硒而不是硫原子解释为硒代半胱氨酸与半胱氨酸相邻残基之间的S-Se键比两个半胱氨酸之间的键的张力下降。在真核 细胞中，TrxR的底物特异性非常低。除硫氧还蛋白外，人还原酶可以还原各种其他化合物，包括再生抗坏血酸(维生素C)的氧化形式(May J.M.等人,J.Biol.Chem.,1997;272,pp.22607–22610)。 
硫氧还蛋白是具有约12kDa分子量的小蛋白质。其活性位点是所谓的包含如下序列的“硫氧还蛋白基序”：(W)CGPC(K)，其中括号内的氨基酸在不同类型的硫氧还蛋白之间可以不同。如同TrxR的情况，在还原靶分子的过程中，活性位点上的半胱氨酸残基(Cys33和Cys35)形成二硫键。催化活性的半胱氨酸之一暴露于酶外部，而另一个被隐藏在内部。另一个半胱氨酸(Cys73)用于形成同型二聚体，其特征仅在于用于哺乳动物酶。硫氧还蛋白以两种同种型存在：胞质(Trx1)和线粒体(Trx-2)。此外，存在具有硫氧还蛋白活性的许多蛋白质，其以未得到解释的功能在不同细胞区室内起作用。 
在癌症治疗范围内对Trx-TrxR系统的关注基于这些蛋白质的合成在肿瘤细胞中比在正常细胞中增加等(Berggren,M.等人,Anticancer Res1996,16,pp.3459-3466)。Trx-TrxR系统的蛋白质合成增加有助于肿瘤细胞。硫氧还蛋白与谷氧还蛋白一起参与作为核苷酸还原酶的质子供体的脱氧核苷酸的合成。按照这种方式，快速增殖的细胞被补充了合成核酸所必需的底物(Holmgren,A.,J.Biol.Chem.1989,264,pp.13963–13966)。 
Trx-TrxR系统还负责细胞凋亡抑制。这种机制基于还原的硫氧还蛋白结合ASK1(细胞凋亡信号调节激酶1)。这种因子负责活化启动细胞凋亡的激酶途径及其通过硫氧还蛋白的有效结合，硫氧还蛋白在肿瘤细胞中超表达有效地防止了肿瘤细胞死亡(Ichijo,H.等人,Science 1997,275,pp.90-94)。此外，硫氧还蛋白调节也抑制细胞凋亡的转录因子NF-κB的活性。另外，通过增加HIF-1(缺氧诱导因子-1)合成，Trx-TrxR系统积极地调节肿瘤血管发生，从而增加肿瘤生长潜势。还观察到肿瘤细胞的攻击性和药物抗性与硫氧还蛋白水平相关。 
概括而言，抑制Trx-TrxR系统使肿瘤细胞增殖受损，诱导其在细胞凋亡和非细胞凋亡机制中死亡，增加肿瘤细胞对化疗剂、放疗和 细胞凋亡诱导物的敏感性并且对肿瘤血管发生产生负面影响。 
在医药中，对研发选择性Trx-TrxR系统抑制剂存在需求，它们可能是极为有效的抗肿瘤药，可以用于单一疗法和与其他已经官方登记的癌症治疗形式的联合疗法。 
近年来，已经合成了一组抑制Trx-TrxR系统的化疗剂。这些抑制剂的靶标在于硫氧还蛋白自身和硫氧还蛋白还原酶。在设计抑制剂的过程中，最初必须考虑到两种酶的活性位点。大部分已知的抑制剂结合(可逆或不可逆地)活性位点的两个半胱氨酸(人TrxR中的硒代半胱氨酸)。 
下表概述了已知的Trx-TrxR系统抑制剂。 
长期用于肿瘤疗法的硫氧还蛋白的最老的抑制剂之一是顺铂(1)及其较新的类似物(2)。铂化合物在肿瘤细胞中起作用的机制基于直接破坏DNA，导致形成持久的加合物。然而，经证实作为良好的亲电体，铂化合物是硫氧还蛋白还原酶的有效的抑制剂。事实足以显著地证明它甚至可以以化学计算量影响酶(Sasada,T.等人,Free Radic.Biol.Med.1999,27,pp.504–514)。 
选择性抑制硫氧还蛋白活性的另一种化合物是1-甲基丙基-2-咪 唑二硫化物PX-12(4)。所述化合物PX-12在硫氧还蛋白还原酶抑制剂的设计过程中被发现，已经在用于治疗晚期胰腺癌的II期临床试验中得到评价。在药物化学方面有意义的事实在于烷基链上的甲基是抑制活性所必需的。类似结构、但缺乏该基团的化合物不是硫氧还蛋白抑制剂，而是底物。PX-12可以可逆地在TrxR和Trx活性位点上形成二硫化物，这导致其氧化。然而，由此氧化的酶可以再生且抑制是因结合Cys73导致。首先，其阻断了形成Trx活性二聚体，其次，结合在该位置上的硫氧还蛋白不再是硫氧还蛋白还原酶的底物且由此不能再生(Kirkpatrick,D.L.等人,Biochem.Pharmacol.1998,55,pp.987–994)。体内观察到的PX-12的另外的活性在于抑制VEGF(血管内皮生长因子)合成。硫氧还蛋白在肿瘤细胞中的合成增加通常导致VEGF表达增加，由此加速肿瘤内部的血管发生。如果VEGF浓度降低，则肿瘤内的毛细血管血管发生也减少，还减缓了肿瘤生长。 
提取自姜黄(Curcuma longa)的天然来源的化合物姜黄素(7)主要因其广谱活性而是有意义的化合物。除了作为调味品的应用(咖喱食品的成分)之外，在亚洲文化中，姜黄素用于治疗各种疾病，从厌食症、咳嗽、肝病到窦感染(Calabrese,V.等人,Mol.Nutr.Food Res.2008,52,pp.1062–1073)。由于关注到姜黄素的化学结构，所以易于注意到Michael受体形式的亲电中心。它们可以与Trx-TrxR系统活性中心上的硒代半胱氨酸和半胱氨酸的亲核残基发生相互作用。经证实，无论是在分离的酶活性试验还是在Hela细胞提取物中，姜黄素实际上强烈地抑制硫氧还蛋白还原酶活性(Fang,J.,Lu,J.,Holmgren,A.,J.Biol.Chem.2005,280.pp.25284–25290)。然而，姜黄素不是这种系统的选择性抑制剂，因为它影响许多激酶、细胞周期蛋白或环加氧酶。 
因为具有半胱氨酸或硒代半胱氨酸残基的硫氧还蛋白的活性中心可以被视为亲核中心，所以能够表明烷化剂以共价方式和不可逆的方式抑制酶活性。两种已知的硫烷化剂(Sun,Q.等人,J.Biol.Chem.1999,274,pp.24522–24530):碘乙酰胺(5)或碘乙酸在其抗肿瘤活性方面经检验，但因其低选择性而作为化疗剂的应用有限。然而，它们都显示 强硫氧还蛋白还原酶活性抑制。1-氯-2,4-二硝基苯是小化合物，其使硒代半胱氨酸残基和相邻半胱氨酸残基烷基化(Nordberg,J.等人,J.Biol.Chem.1998,273,pp.10835–10842)。这种烷化TrxR活化线粒体半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶，引起对人肺癌等的细胞毒性效应。 
金化合物最初用于治疗类风湿病，但因其对肿瘤细胞的强细胞毒性活性，所以基于金(I)或金(III)化合物的递增数量的化疗剂正在得以利用。这些化合物的活性机制仍然不完全清楚。据推定与铂类似或基于直接DNA损伤。然而，因为金对巯基具有高度亲和力，所以可能的情况是硫氧还蛋白可以是这些治疗剂的细胞靶标。这种化合物的实例是金诺芬(9)，已知其具有抗类风湿样活性。它以纳摩尔浓度抑制硫氧还蛋白还原酶，而以微摩尔水平抑制谷胱甘肽还原酶(Gromer,S.等人,K.,J.Biol.Chem.1998,273,pp.20096–20101)。谷胱甘肽还原酶缺乏具有硒代半胱氨酸的C-末端活性位点。由此可能的情况是该位点是金诺芬活性的靶标。评价了金诺芬对已经对顺铂产生耐药性的肿瘤细胞的细胞毒性(Marzano,C.等人,Free Radic.Biol.Med.2007,42,pp.872–881)，且观察到了明显的TrxR抑制(平行地缺乏谷胱甘肽还原酶活性抑制)和高度细胞毒性，这开启了治疗对顺铂疗法产生肿瘤耐药性的新的可能性。有意义的是TrxR活性在对顺铂产生耐药性的细胞中更高。这证实硫氧还蛋白还原酶和硫氧还蛋白合成增加对化疗剂耐药性的重要作用。 
正如从Trx-TrxR系统的已知抑制剂的上述描述中显而易见的，其中大部分直接与两种酶中的巯基或硒残基反应。这种相互作用是强共价键或与金属的持久配位。然而，它们中的许多的活性机制仍然不清楚。由于迄今为止已知的抑制剂是极具活性的分子这一事实，所以它们中的许多可以显示基于对其他酶中的半胱氨酸残基的低选择性的不期望的作用。 
本发明的目的在于显示硫氧还蛋白–硫氧还蛋白还原酶系统的新抑制剂，它们是有效的且比目前可利用的更具有选择性。在这方面区分Trx-TrxR系统的因素在于硒代半胱氨酸残基，其为比半胱氨酸 更强的亲核体，对抑制剂选择性而言可能是关键的。 
令人意外地，该目的通过产生新的(2-羟甲基)丙烯酰胺和羧酸的芳基酯类实现。本发明的化合物已经显示出为硫氧还蛋白(Trx)的有效抑制剂。这些化合物同时显示强抗肿瘤特性。 
本发明的主题由此是定义为通式(1)的化合物： 
其中： 
R1表示直链或支链C1-C8烷基、取代或未取代的苯基或苄基； 
R2表示氢、2-甲酰氨基乙酸烷基酯基，其中烷基具有C1－C8的直链或支链；且 
R3表示羧酸酰基，其选自2,6-二氯苯甲酸或2,6-二(三氟甲基)苯甲酸基团； 
或其药学允许的盐。 
优选地，这些化合物选自以下通式定义的化合物： 
N-(R1,R2-甲基)-2-[(酰氧基]甲基丙烯酰胺 
其中： 
R1表示直链或支链C1-C8烷基、取代或未取代的苯基、苄基； 
R2表示氢原子或CONHCH2COOX基团，其中X是直链或支链C1-C6脂族取代基； 
R3表示苯基取代基或在2,6位上具有两个相同或不同的卤族(Cl、Br、I)或三氟甲基取代基的复杂的苯基取代基。 
特别地，本发明的主题是选自如下的化合物： 
2,6-双(三氟甲基)苯甲酸(R)-2-((1-((2-乙氧基-2-氧代乙基)氨基)-4-甲基-1-氧代戊-2-基)氨基甲酰基)烯丙酯； 
2,6-双(三氟甲基)苯甲酸(S)-2-((1-((2-乙氧基-2-氧代乙基)氨基)-4- 甲基-1-氧代戊-2-基)氨基甲酰基)烯丙酯； 
2,6-双(三氟甲基)苯甲酸2-((1-((2-乙氧基-2-氧代乙基)氨基)-4-甲基-1-氧代戊-2-基)氨基甲酰基)烯丙酯； 
2,6-二氯苯甲酸2-((1-((2-乙氧基-2-氧代乙基)氨基)-4-甲基-1-氧代戊-2-基)氨基甲酰基)烯丙酯； 
2,6-双(三氟甲基)苯甲酸2-(苄基氨基甲酰基)烯丙酯； 
2,6-二氯苯甲酸2-(苄基氨基甲酰基)烯丙酯。 
本发明的下一个主题是具有通式(1)的化合物或其药学允许的盐作为药物的应用。 
上述应用优选特征在于该药物用于预防或治疗致癌病；与细胞增殖相关的疾病，优选急性和慢性移植物排斥；过敏性和自身免疫性疾病；淋巴增生性综合征；脊髓发育不良和骨髓增生性综合征；和癌前期状态（pre-oncogenic state）。 
本发明的主题是药物组合物，其特征在于它包含具有式(1)的化合物或其药学允许的盐作为活性成分。 
本发明的药物组合物优选用于预防或治疗致癌病；与细胞增殖相关的疾病，优选急性和慢性移植物排斥；过敏性和自身免疫性疾病；淋巴增生性综合征；脊髓发育不良和骨髓增生性综合征；和癌前期状态。 
本发明的下一个主题是具有通式(1)的化合物的制备方法，其中通过使羧酸与胺成分在有机溶剂中在偶合试剂的存在下偶合进行酰胺键形成。 
本发明的主题示例在图中的实施例实施方案中，其中 
图1显示测定评价的化合物(列中)对许多肿瘤细胞(右侧上描述的POM品系)的细胞生长抑制/细胞毒性活性的实验结果编辑。使用结晶紫试验评价对来自实体瘤细胞(EMT6、PAN02、CT26和T24)的粘着细胞、同时对中止生长的MTT细胞系的细胞生长抑制/细胞毒性活性。b.d.=无数据。 
而图2显示与硫氧还蛋白抑制剂温育后T24细胞周期的分析。 
根据本发明，实验显示(酰氧基甲基)丙烯酰胺的酯类具有明显优于1-甲基丙基-2-咪唑二硫化物、文献中称作PX-12的药理学特性。它们对硫氧还蛋白活性的抑制比PX-12有效，它们更具有选择性(在较高浓度下，它们抑制硫氧还蛋白还原酶，与PX-12相反，它们不抑制谷胱甘肽还原酶)，对来源于实体瘤(乳腺癌、肾癌、结肠癌和胰腺癌)和血液系统(白血病和淋巴瘤)的人和鼠肿瘤细胞显示细胞生长抑制/细胞毒性活性。 
本文表示为3a、L-3a、D-3a、3b、8a和8b的本发明的化合物以小于化合物PX-12的浓度抑制硫氧还蛋白活性，PX-12为所述酶的参比抑制剂，其抗肿瘤活性目前正在进行临床测试中。 
化合物3a、8a和8b还比PX-12更具有选择性。例如，化合物3a对重组硫氧还蛋白活性的抑制比参比化合物PX-12强3倍，并且对重组硫氧还蛋白还原酶活性的抑制比参比化合物PX-12低约3倍。此外，化合物3a的更高选择性也在涉及谷胱甘肽还原酶的试验中得以证实。3a和PX-12对检验的人和鼠肿瘤细胞系的细胞生长抑制/细胞毒性活性相当。 
同样，化合物L-3a、D-3a、3b、8a和8b对人和鼠肿瘤细胞系的组显示强细胞生长抑制/细胞毒性活性。测试化合物对细胞分裂显示的抑制作用能够使得它们应用于治疗肿瘤病和其中过度细胞增殖发生的其他疾病。 
本发明的主题还有用于治疗肿瘤病的药物组合物，其包含用量足以引起细胞毒性效应的(酰氧基甲基)丙烯酰胺酯类作为活性成分与至少一种惰性药学允许的载体、稀释剂或辅助物质，且设计药物组合物是为了治疗肿瘤病，该药物组合物包含富含外消旋体或对映体的用量足以引起细胞生长抑制/细胞毒性效应的2,6-双(三氟甲基)苯甲酸2-((1-((2-乙氧基-2-氧代乙基)氨基)-4-甲基-1-氧代戊-2-基)氨基甲酰基)烯丙酯、2,6-二氯苯甲酸2-((1-((2-乙氧基-2-氧代乙基)氨基)-4-甲基-1-氧代戊-2-基)氨基甲酰基)烯丙酯、2,6-双(三氟甲基)苯甲酸2-(苄基氨基甲酰基)烯丙酯、2,6-二氯苯甲酸2-(苄基氨基甲酰基)烯丙酯作为活性 成分与至少一种惰性药学允许的载体、稀释剂或辅助物质。 
本发明的主题(酰氧基甲基)丙烯酰胺的酯类可以以设计成口服和胃肠外给药的药物组合物的形式用于疗法。可以使用从现有技术中已知的生产药物剂型的方法制备这种组合物。 
由此可以将本发明的化合物制备成用于胃肠外和口服给药的不同剂型并且以此给药。因此，可以通过静脉内、肌内、表皮、皮下和腹膜内注射给予本发明的化合物。 
就胃肠外给药而言，使用本发明的每种化合物和惰性媒介物制备液体剂型，所述的本发明化合物即2,6-双(三氟甲基)苯甲酸2-((1-((2-乙氧基-2-氧代乙基)氨基)-4-甲基-1-氧代戊-2-基)氨基甲酰基)烯丙酯、2,6-二氯苯甲酸2-((1-((2-乙氧基-2-氧代乙基)氨基)-4-甲基-1-氧代戊-2-基)氨基甲酰基)烯丙酯、2,6-双(三氟甲基)苯甲酸2-(苄基氨基甲酰基)烯丙酯、2,6-二氯苯甲酸2-(苄基氨基甲酰基)烯丙酯，在所述的惰性媒介物中优选使用水。根据药学相容性载体的类型的不同，可以将上述举出的化合物混悬于或溶于该媒介物。当制备溶液时，将活性化合物溶于可注射溶液并且通过过滤灭菌。将得到的无菌溶液转入小瓶或安瓿并且密封。 
在等分入小瓶后，可以将制剂冷冻或可以真空除去溶剂。接下来，将冻干粉密封在小瓶中，用可注射用水调配用于制备可注射药物。对于专业人员显而易见的是：上述举出的剂型可以包含本发明的新化合物和每种化合物的药学允许的盐作为其活性成分。 
本发明的化合物(酰氧基甲基)丙烯酰胺酯类用于治疗致癌病。原因在于强细胞生长抑制活性(G1期细胞周期停滞，进行DNA合成的细胞百分比减少)。其期望的特性也使得它们用于治疗疾病，其发病机制涉及细胞增殖增加，例如急性和慢性移植物排斥；过敏性和自身免疫性疾病；淋巴增生性综合征；脊髓发育不良和骨髓增生性综合征；和其他癌前期状态。 
本发明由下列实施例的实施方案示例说明： 
1.得到具有下式的化合物的方法
N-(R1,R2-甲基)-2-[(酰氧基)甲基丙烯酰胺] 
定义式1定义的新的酰氧基甲基丙烯酰胺的酯类，其中R1表示直链或支链C1-C8烷基、取代或未取代的苯基或苄基； 
R2表示氢原子或CONHCH2COOX基团，其中X是直链或支链C1-C6脂族取代基； 
R3表示苯基取代基或在2,6位上具有两个相同或不同的卤族取代基(Cl、Br、I)或三氟甲基的复杂的苯基取代基。 
1.1.外消旋拟肽（peptidomimetics）R1=iBu,R2=H,R3=CONH2CH2COOEt 
方案1: 
a)甲醇,RT,16h,46% 
b)TFA,CH2Cl2,30min,RT70% 
c)4,丙酮,沸腾温度,59-87% 
化合物1:2-(2-(2-(溴甲基)-N-(2,4-二甲氧基苄基)丙烯酰氨基)-4-甲基戊酰氨基)乙酸乙酯
向异戊醛(96μl,0.88mmol)在甲醇(1ml)中的溶液中添加2,4-二甲氧基苄胺(133μl,0.88mmol)，混合30分钟。接下来向其中添加溴甲基甲基丙烯酸(146mg,0.88mmol)，再混合30分钟。将该混合物冷却至0°C温度，向其中添加异氰基乙酸乙酯(100μl,0.88mmol)，然后在室温混合20小时。蒸发掉溶剂，使用柱色谱法、用己烷:乙酸乙酯系统(硅胶,Rf=0.33,5:5,v:v)纯化残余物。 
得到207mg透明油状物(46%)。 
1H NMR(200MHz,CDCl3):δ0.84–0.89(m,6H),1.21–1.28(m,5H),1.54–1.67(m,1H)1.91–1.98(m,1H),3.77(s,3H),3.77(s,3H),3.85(d,J=5.2Hz),4.04–4.23(m,4H),4.55-4.70(m,2H),5.43(s,1H),5.54(s,1H),6.39–6.43(m,2H),7.43(d,J=9.2Hz,1H)13CNMR(50MHz,CDCl3):δ14.5,22.8,22.9,25.5,33.4,37.6,41.7,55.6,55.6,59.1,61.6,98.7,104.3,119.3,130.3.,140.4,169.8.HR-MS(ESI,[M+Na+])计算值C23H33BrN2O6Na:535.1414,测定值:535.1402; 
化合物2:2-(2-(2-(溴甲基)丙烯酰氨基)-4-甲基戊酰氨基)乙酸乙酯
将化合物1(117mg,0.23mmol)溶于二氯甲烷(2ml)。接下来在室温向其中添加三氟乙酸(475μl)。将该混合物静置1小时，同时观察到颜色从澄清变成深紫色。将烧瓶内容物转入分离器，向其中添加二氯甲烷(4ml)，加入饱和碳酸钠溶液，直到紫色消失为止。用二氯甲烷(3x8ml)萃取水相，然后用盐水干燥合并的有机相，蒸发掉溶剂。使用柱色谱法、用己烷:乙酸乙酯系统(硅胶,Rf=0.25,6:4,v:v)纯化残余物。 
得到58mg产物(70%)。 
1H NMR(200MHz,CDCl3):δ0.87–0.94(m,6H),1.22–1.29(m,5H),1.38–1.70(m,4H),3.96(d,J=5.2Hz,1H),4.01(d,J=5.8Hz,1H),4.10–4.23(m,5H),4.60–4.78(m,1H),5.69(s,1H),5.85(s,1H),6.90(d,J=8.0Hz,1H),7.14(m,1H).13C NMR(50MHz,CDCl3):δ14.5,22.4,23.3,25.1,30.7,41.4,41.7,52.1,61.8,123.0.141.3,166.4,170.0.172.6;HR-MS(ESI,[M+Na+])计算值C14H23BrN2O4Na:385.0733,测定值:385.0740。 
制备外消旋化合物3a-b的第一类一般性方法： 
将化合物2（0.1mmol）溶于丙酮，然后向其中添加羧酸铯盐(0.30mmol)。使反应在沸腾温度下进行30min。蒸发掉溶剂，将残余物溶于乙酸乙酯和水。用乙酸乙酯萃取水相，然后用饱和碳酸氢钠溶液、然后用盐水冲洗合并的有机相。用无水硫酸镁干燥。蒸发掉溶剂，用 柱色谱法、用己烷:乙酸乙酯系统(硅胶)纯化残余物。 
化合物外消旋-3a:2,6-双(三氟甲基)苯甲酸2-((1-((2-乙氧基-2-氧代乙基)氨基)-4-甲基-1-氧代戊-2-基)氨基甲酰基)烯丙酯 
使用一般方法II制备。白色粉末,tt=114–115°C,收率87%.Rf=0.61(5:5,v:v)。1H NMR(200MHz,CDCl3):δ0.85–0.91(m,6H),1.21–1.28(m,4H),1.51–1.70(m,4H),3.46(d,J=5.2Hz,1H),4.08(d,J=5.8Hz,1H),4.10–4.19(m,3H),4.60–4.78(m,1H),5.10(s,2H),5.79(s,1H),6.02(s,1H)6.74(d,J=8.2Hz,1H),6.98–7.03(m,1H),7.72(d,J=7.8Hz,1H),7.91(d,J=7.8Hz,2H).13C NMR(50MHz,CDCl3):d14.4,22.4,23.0.25.0.30.7,41.2,41.6,51.9,61.8,65.6,120.0.124.3,125.8,129.0.129.7,130.2,130.7137.9,166.4,169.9,172.6;元素分析计算值C23H26F6N2O6:C,51.11;H,4.85;N,5.18;测定值:C,51.00;H,5.07;N,4.86; 
化合物外消旋-3b:2,6-二氯苯甲酸2-((1-((2-乙氧基-2-氧代乙基)氨基)-4-甲基-1-氧代戊-2-基)氨基甲酰基)烯丙酯 
使用一般方法II制备。白色粉末,tt=120–121°C,收率59%.Rf=0.34(5:5,v:v).1H NMR(200Mhz,CDCl3)δ0.83(d,J=6HZ,6H),1.16–1.30(m,3H),1.47–1.69(m,4H),3.91(d,J=5.2Hz,1H),3.95(d,J=5.6Hz,1H),4,12(q,J=7.2Hz,2H),4.51–4.60(m,1H),5.07(d,J=4.2Hz,2H),5.78(s,1H),6.00(s,1H),6.56(d,J=8.2Hz,1H),6.77(bs,1H),7.20–7.25(m,3H)13C NMR(50MHz,CDCl3)δ14.5,22.4,23.2,25.1,41.2,41.7,51.9,61.9,65.1,124.6,128.2,131.4,132.2,138.1,166.4,169.8,172.28;HR-MS(ESI,[M+Na+])计算值C21H26N2O6NaCl2:495.10601.0733,测定值:495.10812. 
1.2.手性非外消旋拟肽3a-b 
方案2: 
SOCl2,CH2Cl2,24h,RT5-6%; 
e)4,丙酮,沸腾温度,2h,33–67% 
化合物D-3a:2,6-双(三氟甲基)苯甲酸(R)-2-((1-((2-乙氧基-2-氧代乙基)氨基)-4-甲基-1-氧代戊-2-基)氨基甲酰基)烯丙酯 
向溴甲基丙烯酸(150mg,0.9mmol)中添加新近蒸馏的亚硫酰氯(162μl,2.2mmol)。将该混合物在沸腾温度混合2小时。减压蒸发掉过量的亚硫酰氯。向其中添加二氯甲烷(2ml)。将酰氯溶液冷却至0°C温度，添加DMAP(45mg,0.4mmol)以及NH2-D-Leu-Gly-OEt(80mg,0.4mmol)在二氯甲烷(2ml)中的溶液，在0°C温度混合1.5小时，然后在室温混合2小时。蒸发掉溶剂，用柱色谱法纯化残余物(Rf=0.45己烷:乙酸乙酯6:4v/v,就外消旋-2而言)。得到12mg透明油状物(效率6%)。 
将由此制备的化合物D-22-(2-(2-(溴甲基)丙烯酰氨基)-4-甲基戊酰氨基)乙酸(R)-乙酯溶于丙酮(5ml)，向其中添加双-(三氟甲基)苯甲酸铯盐(39mg,0.1mmol)。将其在室温混合16小时，然后在沸腾温度混合4小时。过滤出沉淀，蒸发掉溶剂，用柱色谱法纯化残余物(Rf=0.61己烷:乙酸乙酯5:5v/v,就外消旋-3a而言)，得到12mg透明油状物，效率为67%。HR-MS(ESI,[M+Na+])计算值C23H26F6N2O6Na:563.1587,测定值:563.1592;[α]D=+20°(c=1.2,CHCl3) 
化合物L-3a:2,6-双(三氟甲基)苯甲酸(S)-2-((1-((2-乙氧基-2-氧代乙基)氨基)-4-甲基-1-氧代戊-2-基)氨基甲酰基)烯丙酯 
向溴甲基丙烯酸(84mg,0.5mmol)中添加新近蒸馏的亚硫酰氯 (111μl,1.5mmol)。将该混合物在回流温度混合2小时。减压蒸发掉过量的亚硫酰氯。向其中添加二氯甲烷(2ml)。将酰氯溶液冷却至0°C温度，添加DMAP(62mg,0.5mmol)以及NH2-L-Leu-Gly-OEt(110mg,0.5mmol)在二氯甲烷(2ml)中的溶液。将该混合物在0°C温度混合1.5小时，然后在室温混合2小时。蒸发掉溶剂，用柱色谱法纯化残余物(Rf=0.46己烷:乙酸乙酯6:4v/v,就外消旋-2而言)。得到18mg透明油状物(收率5%)。 
将由此制备的化合物L-22-(2-(2-(溴甲基)丙烯酰氨基)-4-甲基戊酰氨基)乙酸(S)-乙酯(16mg,0.04mmol)溶于丙酮(1ml)，向其中添加2,6-双-(三氟甲基)-苯甲酸铯盐(36mg,0.09mmol)。使该混悬液达到沸腾温度，混合至底物消失为止(TLC,2小时)。将该混合物通过硅藻土过筛，以除去过量的铯盐和溴化铯。蒸发掉溶剂，将残余物溶于乙酸乙酯10ml。按照用水(5ml)、饱和碳酸钠溶液(5ml)和盐水的顺序冲洗。用无水硫酸镁干燥有机相，过滤，蒸发。将得到的油状物通过硅胶过滤，用己烷:乙酸乙酯系统洗脱。得到8mg产物(效率33%)。HR-MS(ESI,[M+Na+])计算值C23H26F6N2O6Na:563.1587,测定值:563.1582[α]D=-23°(c=0.8,CHCl3)。两种对映体的1H NMR光谱与化合物外消旋-3a的光谱完全相同。 
1.3.酰胺类R1=R2=H,R3=Ph 
方案3: 
f)iBuOCOCl,DMAP,DIPEA,BnNH2
在-10°C温度向酸7(0.7mmol)在THF(5ml)中的溶液中添加氯甲酸异丁酯(0.7mmol)，混合30min。接下来向其中添加苄胺(0.7mmol)。将该混合物在-10°C温度混合2小时，在室温混合1小时。蒸发溶剂，将残余物溶于乙酸乙酯(20ml)，依次用饱和碳酸氢钠溶液(10ml)、柠 檬酸(10%,10ml)和盐水(10ml)冲洗。用柱色谱法纯化残余物(硅胶,己烷:乙酸乙酯)。 
化合物8a:2,6-双(三氟甲基)苯甲酸2-(苄基氨基甲酰基)烯丙酯 
1H NMR(CDCl3,200MHz)δ4.50(d,J=5.8Hz,2H,),5.13(s,2H),6.03(s,1H),6.37(bs,1H),7.28(s,5H),7.71(t,J=7,8Hz,1H),7.91(d,J=7.8Hz,2H);13C NMR(CDCl3,50MHz)δ44.1,66.0.124.5,125.8,127.9,128.1,129.0.130.1,130.2,130.7,138.1,138.4,166.1元素分析：计算值:C20H21NO3:C,55.69;H,3.51;N,3.25;测定值:C,55.61;H,3.38;N,3.21; 
化合物8b:2,6-二氯苯甲酸2-(苄基氨基甲酰基)烯丙酯 
1H NMR(CDCl3,200MHz)δ4.45(d,J=6Hz,2H),5,09(s,1H),5,75(s,1H)6.0(s,1H),6,35(bs,1H),7.18–7.24(m,8H).13C NMR(CDCl3,50MHz):δ44.2,65.5,124.7,127.9,128.2,129.0.131.5,132.2,138.1,138.4,164.5,166.0;元素分析计算值C18H15Cl2NO3.1H2O:C,56.56;H,4.48;N,3.66;测定值:C,56.89;H,4.36;N,3.28 
2.体外试验结果 
2.1.使用重组酶评价硫氧还蛋白–硫氧还蛋白还原酶系统和谷胱甘肽还原酶活性 
2.1.1.硫氧还蛋白活性的测定
硫氧还蛋白活性的测定方法基于硫氧还蛋白还原胰岛素。硫氧还蛋白通过硫氧还蛋白还原酶被NADPH替代。得到的游离巯基–SH基团与5,5'-二硫代双-2-硝基苯甲酸(DTNB)反应。反应结束导致形成红色。通过分光光度法在412nm测定颜色强度且其相当于还原的巯基数量。该反应在37°C在包含50mM Tris-HCl和20mM EDTA的pH7.6的缓冲液中进行30min。所用的底物浓度为：0.25μM人重组硫氧还蛋白和0.325μM大鼠重组硫氧还蛋白还原酶(IMCO Corporation Ltd AB,Sweden)和316μM胰岛素、0.8μM NADPH、8mM DTNB(Sigma Aldrich)。 
表1概述了抑制上述系统中硫氧还蛋白的结果。令人意外地，全部检验的化合物都在低于已知抑制剂PX-12的浓度下显示抑制硫氧还蛋白酶活性。化合物3a、L-3a、D-3a和3b显示最高活性，因其IC50比PX-12低约5倍。 
2.1.2.使用重组酶评价硫氧还蛋白还原酶活性
测定重组大鼠硫氧还蛋白还原酶活性的反应利用了与5,5'-二硫代双-2-硝基苯甲酸的显色反应。由于硫氧还蛋白还原酶活性而形成的NADP与DTNB反应，得到黄色溶液，在室温下5和15min.温育后通过分光光度法在412nm测定其强度。该反应利用了硫氧还蛋白还原酶测定试剂盒（Thioredoxin Reductase Assay Kit）(Sigma)的试剂和0.165μM浓度的大鼠重组硫氧还蛋白还原酶。表2显示PX-12、3a、8a和8b抑制硫氧还蛋白还原酶活性的IC50值。所检验的化合物中具有最高活性的是PX-12，其在低微摩尔浓度下抑制硫氧还蛋白还原酶活性(5min后IC50为13μM)。在其他化合物中，仅化合物3a轻微地抑制硫氧还蛋白还原酶活性，而浓度明显高于PX-12(IC50高接近3倍)。 
表2 
2.1.3.谷胱甘肽还原酶活性的评价
谷胱甘肽还原酶和Trx-TrxR系统酶的活性位点的空间结构显示高度相似性。为了进一步评价所评价的化合物的选择性，与已知抑制剂PX-12对比评价了它们对谷胱甘肽还原酶的活性。与硫氧还蛋白还原酶的情况类似，测定重组人谷胱甘肽还原酶活性的反应利用了与5,5'-二硫代双-2-硝基苯甲酸的显色反应。在室温下5和10min温育后测定活性。该反应利用了谷胱甘肽还原酶测定试剂盒(Sigma)的试剂和0.04U浓度的人重组硫氧还蛋白还原酶(Sigma)。在所评价的组中活性化合物仅为PX-12，其在微摩尔浓度下抑制谷胱甘肽还原酶活性(5min后IC50为19.8μM)。其他所评价的化合物(3a、8a和8b)中甚至在100μM浓度下也无一抑制谷胱甘肽还原酶活性。表1、2和3中所示的结果显示化合物3a、8a和8b是明显比PX-12更具有选择性的硫氧还蛋白抑制剂。 
表3. 
2.2.所评价的化合物的细胞生长抑制/细胞毒性活性的评价
使用如下肿瘤细胞系评价细胞生长抑制/细胞毒性活性：EMT6(鼠乳腺癌)、PANC02(鼠胰腺癌)、B78(鼠黑素瘤)、C-26(鼠结肠癌)、 K562(人慢性髓性白血病)、T24(人膀胱癌)、RAJI(人伯基特淋巴瘤)、Ramos(人伯基特淋巴瘤)。将培养物维持在如下培养基中：DMEM(EMT6,PANC02,B78)、RPMI(C-26,Raji,Ramos)、IMDM(K562)、添加了10%牛血清(Invitrogen)和抗生素(Sigma)的McCoy’s(T24)。 
为了测定所评价的化合物的细胞生长抑制/细胞毒性活性，在96-孔培养板上启动细胞培养。24h后，加入设定浓度的抑制剂。72小时温育后使用比色法测定结果。为了测定细胞生长抑制/细胞毒性活性，使用结晶紫染色(在595nm读取)或MTT(Sigma;在570nm读取)。 
表4编辑了实验结果(LD50)，其中有参比硫氧还蛋白抑制剂PX-12和化合物3a的细胞生长抑制/细胞毒性活性。在大部分所评价的肿瘤细胞系中，这些化合物具有类似的LD50值。对EMT6品系(鼠乳腺癌)，化合物3a显示活性高2倍。 
表4 
对其他所评价的化合物进行类似分析。结果如图1中所示。全部化合物对肿瘤细胞显示细胞生长抑制/细胞毒性活性，对来源于造血系统的细胞最强(慢性髓性白血病K562，伯基特淋巴瘤RAJI)。 
2.3.细胞周期分析–所评价的化合物对细胞分裂的效应
细胞周期由一系列导致细胞分裂的事件组成。在细胞周期中，我们区分了如下期：G1(分裂之间的间隔)、S(遗传物质复制)和G2/M(分裂或有丝分裂)。使用流式细胞计数器分析细胞周期能够测定每期中的细胞百分比。此外，所谓亚G1期中的细胞百分比：那些细胞的遗传物质因为细胞凋亡或坏死而已经降解。 
与PX-12以及3a的外消旋混合物的72小时温育后使用癌细胞系T24检验细胞周期。用10μg/μl的碘化丙啶染色细胞并且用流式细胞计数器分析。该分析结果如图2中所示。复制其遗传物质(S期)的分裂细胞的百分比在与硫氧还蛋白抑制剂一起温育后明显降低。 
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Claims (6)

1.具有通式(1)的化合物： 
其中： 
R1表示直链或支链C1-C8烷基、未取代的苯基、苄基； 
R2表示氢、CONHCH2COOX基团，其中X是直链或支链C1-C6脂族取代基；且 
R3表示羧酸酰基，其选自2,6-二氯苯甲酸或2,6-二(三氟甲基)苯甲酸基团； 
或其药学允许的盐。 
2.权利要求1的化合物，其特征在于它选自以下通式所定义的化合物： 
N-(R1,R2-甲基)-2-(酰氧基)甲基丙烯酰胺 
其中： 
R1表示直链或支链C1-C8烷基、未取代的苯基、苄基； 
R2表示氢原子或CONHCH2COOX基团，其中X是直链或支链C1-C6脂族取代基。 
3.权利要求1的化合物，其特征在于它选自如下的化合物： 
2,6-双(三氟甲基)苯甲酸(R)-2-((1-((2-乙氧基-2-氧代乙基)氨基)-4-甲基-1-氧代戊-2-基)氨基甲酰基)烯丙酯； 
2,6-双(三氟甲基)苯甲酸(S)-2-((1-((2-乙氧基-2-氧代乙基)氨基)-4-甲基-1-氧代戊-2-基)氨基甲酰基)烯丙酯； 
2,6-双(三氟甲基)苯甲酸2-((1-((2-乙氧基-2-氧代乙基)氨基)-4-甲基-1-氧代戊-2-基)氨基甲酰基)烯丙酯； 
2,6-二氯苯甲酸2-((1-((2-乙氧基-2-氧代乙基)氨基)-4-甲基-1-氧代戊-2-基)氨基甲酰基)烯丙酯； 
2,6-双(三氟甲基)苯甲酸2-(苄基氨基甲酰基)烯丙酯； 
2,6-二氯苯甲酸2-(苄基氨基甲酰基)烯丙酯。 
4.如权利要求1－3中任一项所定义的通式(1)的化合物在制备用于预防或治疗致癌病的药物中的应用。 
5.药物组合物，包含活性成分和药学允许的载体，其特征在于作为其活性成分，该药物组合物包含具有如权利要求1－3中任一项所定义的式(1)的化合物。 
6.权利要求5的药物组合物，其特征在于它用于预防或治疗致癌病。 
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