CN103223173B - 具有温控开关的囊状聚氨酯药物控释体及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开的具有温控开关的囊状聚氨酯药物控释体是由温敏聚氨酯囊管装载药物制得,在其应用中表现出温度响应的释药特性,呈现“开-关”效应:在开关温度以下,囊壁聚氨酯分子呈刚性结晶态,使控释体内药物的扩散、释放受阻;当温度升至开关温度以上时,聚氨酯分子软段呈熔融态,以浓度为传质梯动力,内部药物不断向囊壁迁移、囊壁药物向外释放,且其特殊的囊壁设计,可实现理想的药物扩散能力。本发明还公开了其制备方法。本发明药物控释体的温敏聚氨酯材料囊管以及不对称结构的囊壁设计使得:温度响应速度快、释药开关可重复性好、释药量可自由调节、可均匀释药、无生理毒性,在临床的局部药物治疗中具有广阔的应用前景。
Description
技术领域
本发明属于具有温控开关的囊状聚氨酯药物控释体制备技术及其功能形状设计制备领域,具体涉及一种具有温控开关的囊状聚氨酯药物控释体及其制备方法与应用。
背景技术
具有释药开关的植入药物释控体一直是人们争先研究的对象,十余年来人们对此报以了极大热情。在临床上,这种新型的智能释药装置对于改变需要终生或长期服用的药物如避孕药、降血糖药、器官移植免疫抑制剂等药物的给药方式,提高患者依从性和生活质量有很大帮助。同时该装置对于需要局部给药,减少给药剂量降低副作用的药物如抗肿瘤药物也尤为适用。因为一方面,对于以上病症的反复发作,现阶段医疗技术无法根治,而为保证基本的生活质量需要终身或长期服用药物,因此,为了最大限度地降低药物副作用和改善患者生活质量,要求药物最好能够随病人病情起伏间歇性释放。另一方面,目前针对这些疾病的药物如抗肿瘤药物通常具有极大的副作用,如果全身给药则不可避免会对人体其它正常细胞造成严重损害;植入式药物释控体能够根据不同需要随时释药和关闭,正好满足以上病症对于药物的特殊需求。当其被植入人体病灶部位后,人们即可根据病人病情的起伏,通过某种方式打开/关闭药物控释体的释药阀门,实现药物的定时和局部按需释放。一般来说,理想的开关式药物控释体需具备如下四个基本性能:(1)在释药阀门关闭的状态下不释放或仅释放少量药物;(2)在无外界机械助力的情况下,其释药阀门可被反复打开;(3)在释药阀门打开的状态下,其释药量可根据需要自由调节;(4)生物相容性好,无生理毒性,在人体内可安全使用。为了制备出满足以上基本性能的药物控释体,人们先后将药物负载于多种功能材料上,并仔细系统地研究了它们的药物控释特性。其中,鉴于控释条件容易在生物体内实现,某些刺激响应型聚合物现已被公认为是最具前途的可选材料之一。
刺激响应型聚合物又称环境敏感型聚合物,是自身能够对外界环境的细微变化(刺激)作出响应,产生相应物理结构或化学性质突变的一类聚合物材料的统称。外界环境的变化可以是光、温度、微波、磁场或超声波等物理刺激,也可以是离子强度、pH值、溶剂等化学刺激信号。据报道,伴随这类智能型聚合物的物化性质在外界环境的刺激下发生突变,其释药速率也可相应地表现出开关响应特性。
目前,在各种已知适用于制备药物控释体的刺激响应型聚合物中,温敏型聚合物材料如聚丙烯酰胺衍生物、纤维素衍生物、液晶、脂质体等(G. Csoka, Int. J. Pharm., 2007, 338: 15;D. Needham, Adv. Drug Deliver. Rev., 2001, 53: 285.),正凭借如下两方面的优势在药物控释领域受到了越来越广泛的关注。首先,对于人体的某一器官或组织而言,其局部温度在一定范围内偏离正常生理温度(37℃)是完全可以为机体所接受。据此,有人设想可将植入人体表皮下的温敏控释体加热至45℃以引发负载药物的定点释放,而这一方案在临床上已被证明完全可行(C.C. Ng, J. Sex. Reprod. Med., 2001, 1: 21.)。其次,伴随着科技进步而大量涌现的相关医疗设备为精确控制人体内某一部位的设定温度、恒温时间以及调温间隔也提供了极大的方便。例如,在临床上已经广泛使用的超声波透热仪可对如膀胱、肾等器官进行精确加热,并在既定深度内有选择性地破坏异常组织;除此之外,作为一种治疗肿瘤的有效方法,微波或射频热疗仪可利用物理能量对人体病灶部位进行加热,使肿瘤组织温度上升至有效治疗温度(最高可达45℃),利用正常组织较肿瘤细胞有更好的温度耐受能力,达到既能使肿瘤细胞凋亡、又不损伤正常组织的治疗目的。事实上,以上这些既有的医疗设备都可用于加热温敏聚合物基药物控释体,以实现负载药物在病灶部位的按需开关释放。
虽然在用作药物控释体时具有以上两方面的客观优势,但常见温敏聚合物的释药特性却又存在诸多缺陷,例如:(1)某些温度响应互穿网络水凝胶的温敏开关不够灵敏,对环境温度变化的响应时间过长,需要数小时之久(E.S. Matsuo, J. Chem. Phys., 1988, 89: 1695.);(2)某些纤维素衍生物基温敏材料的温敏开关可重复性差,在温度振荡过程中其开关容易失去作用(H. Todd, Nano Lett., 2009, 9: 3651.);(3)某些温敏脂质体的释药量难以按需调节(H. Todd, Nano Lett., 2009, 9: 3651.);(4)某些温敏聚合物,如聚(N-异丙基丙烯酰胺)还存在生理毒性,植入人体后可能会对组织造成二次伤害(L. Xavier, Adv. Mater., 2010, 22: 5024.),同时上述控释体载药量较低,无法满足临床对长期释药的要求,由此可见,常见温敏聚合物基药物控释体的综合性能离理想尚存在较大差距。
发明内容
本发明的目的是针对现有技术的不足,提供一种具有温控开关的囊状聚氨酯药物控释体。
本发明的另一目的是提供一种上述具有温控开关的囊状聚氨酯药物控释体的制备方法。
本发明提供的具有温控开关的囊状聚氨酯药物控释体,其特征在于该囊状控释体由温敏聚氨酯囊管装载药物制得,在其应用中表现出温度响应的释药特性,呈现“开-关”效应:在开关温度以下,囊壁聚氨酯分子呈刚性结晶态,使控释体内药物的扩散、释放受阻;当温度升至开关温度以上时,聚氨酯分子软段呈熔融态,以浓度为传质梯动力,内部药物不断向囊壁迁移、囊壁药物向外释放,且其特殊的囊壁设计,可实现理想的药物扩散能力。本发明还公开了其制备方法。本发明药物控释体的温敏聚氨酯材料囊管以及不对称结构的囊壁设计使得:温度响应速度快、释药开关可重复性好、释药量可自由调节、可均匀释药、无生理毒性,如图1所示。
以上具有温敏开关的聚氨酯药物控释体中所述的药物小分子为性激素类药与避孕药、降血糖类药物、抗肿瘤药物、抗高血压类药物、抗排斥类药物或抗菌类药物等中的任一种。其中性激素类药与避孕药可选用雌激素和孕激素等药物;降血糖类药物选用胰岛素、双胍类、磺酰脲类、α-葡萄糖苷酶抑制剂和胰岛素增效剂等;抗肿瘤药物可选用选用烷化剂、抗代谢药物、抗肿瘤抗生素、铂类配合物、植物来源抗肿瘤药药和影响激素功能的抗癌药物等;抗高血压类药物可选用血管扩张药、钙拮抗药、神经节阻断药、肾上腺素受体阻断药和影响肾上腺素神经递质的药物等;抗排斥类药物可选用糖皮质激素类、细胞毒类药物、单克隆抗体、细胞因子和真菌产物类药物等;抗菌类药物可选用青霉素类、头孢菌素类、氨基糖苷类、大环内酯类、四环素类、喹诺酮类和磺胺类等药物。但不局限于这些药物。
由于本发明提供的具有温控开关的囊状聚氨酯药物控释体的温敏开关温度范围高于人体正常生理温度(37℃)而低于临床应用的最高温度(45℃),因而在临床应用时,首先可通过常规皮下植入微创手术将这种具有温控开关的囊状聚氨酯药物控释体植入人体皮下。当无需要给药时,因其体温保持在正常生理温度37℃,此时控释体的释药阀门处于关闭状态,几乎没有药物可从控释体中释放出来;而当需要给药时,可采用超声波透热仪、微波或射频热疗仪等常见医疗加热设备,对人体植入部位局部加热至其开关温度以上,该控释体在感应到环境温度变化后,其释药阀门可快速打开,将负载的避孕药物释放到周围组织以提供有效治疗。另外还可通过控制加热时间来调整控释体的释药量。
本发明提供的上述具有温控开关的囊状聚氨酯药物控释体的制备方法,其特征在于该方法的工艺步骤和条件如下:
(1)将聚酯二元醇30-50份、芳香族二异氰酸酯15-30份以及溶剂40-60份加入反应容器,在持续搅拌和氩气气氛保护下,升温至70-80℃反应2-2.5小时得以-NCO封端的聚氨酯预聚体;
(2)在所得的以-NCO封端的聚氨酯预聚体中依次加入小分子二元醇扩链剂4.3-6.6份以及溶剂60-110份,并维持在70-80℃继续反应2-3小时即得温敏聚氨酯溶液;
(3)将所得温敏聚氨酯溶液倒入特制模具内,制备具有开口的聚氨酯囊袋,并置于40-50℃下待溶剂缓慢挥发5-15分钟,使囊状聚氨酯外壁凝固成型,即将半凝固的温敏聚氨酯囊管置于大量去离子水中反复漂洗直至溶剂被清洗干净,制得4-5cm长的具有致密表皮层与多孔内壁层的不对称管壁结构聚氨酯囊管,其管壁厚度为1.0-1.5mm;
(4)将适量小分子药物小分子与少量纯水中,然后将其注入温敏聚氨酯囊管中,以生物相容性、阻隔性能优异的硅胶封口;所用原料的份数均为重量份数。
上述方法中所用的聚酯二元醇为数均分子量1000-4000的聚己二酸乙二醇酯二醇、聚己二酸丙二醇酯二醇,数均分子量为1000-6000的聚己二酸丁二醇酯二醇和数均分子量为2000-10000的聚己内酯二醇、聚碳酸酯二醇中的至少一种。
上述方法中所用的芳香族二异氰酸酯为2,4-甲苯二异氰酸酯、4,4’-二苯甲烷二异氰酸酯或对苯二异氰酸酯中的任一种。
上述方法中所用的小分子二元醇扩链剂为1,4-丁二醇、1,6-己二醇或1,3-丙二醇中的任一种。
上述方法中所用的溶剂为N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺和二甲基亚砜中的至少一种。
以上具有温敏开关的聚氨酯药物控释体中所述的药物小分子为性激素类药与避孕药、降血糖类药物、抗肿瘤药物、抗高血压类药物、抗排斥类药物或抗菌类药物等中的任一种。其中性激素类药与避孕药可选用雌激素和孕激素等药物;降血糖类药物选用胰岛素、双胍类、磺酰脲类、α-葡萄糖苷酶抑制剂和胰岛素增效剂等;抗肿瘤药物可选用选用烷化剂、抗代谢药物、抗肿瘤抗生素、铂类配合物、植物来源抗肿瘤药药和影响激素功能的抗癌药物等;抗高血压类药物可选用血管扩张药、钙拮抗药、神经节阻断药、肾上腺素受体阻断药和影响肾上腺素神经递质的药物等;抗排斥类药物可选用糖皮质激素类、细胞毒类药物、单克隆抗体、细胞因子和真菌产物类药物等;抗菌类药物可选用青霉素类、头孢菌素类、氨基糖苷类、大环内酯类、四环素类、喹诺酮类和磺胺类等药物。但不局限于这些药物。
本发明与现有技术相比,具有以下积极效果:
1、由于本发明提供的具有温控开关的囊状聚氨酯药物控释体的囊壁由在热力学上不相容的软段(即聚酯二元醇)和硬段(二异氰酸酯和小分子二元醇扩链剂反应产物)构成,且该软硬段彼此相分离,软段在温度39-45℃之间存在结晶熔融转变(软段在39-45℃之间存在结晶熔融转变温度),使温度响应型聚氨酯的自由体积在39-45℃之间的某一温度时能发生可逆的收缩-膨胀突变,因而可通过温度变化(改变温度)来控制温度响应型聚氨酯的自由体积收缩-膨胀,进而实现聚氨酯管内药物小分子向聚氨酯管壁迁移与管壁药物小分子对外环境的随之响应释放或封闭;
2、由于本发明提供的药物控释体是通过常规的如超声波透热仪、微波或射频热疗仪等医疗加热设备加热升高温度来控制药物的释放,因而既方便容易,药物控释体对环境温度变化的响应时间很快,响应时间只需3-5分钟,一般只需要3-5分钟就可以了,反应速度快。(且药物控释体对环境温度变化的响应迅速,一般只需要3-5分钟,因而使用方便快捷。)
3、由于本发明提供的药物控释体是通过温度的变化(改变温度)来控制温敏聚氨酯的自由体积在39-45℃(39-45℃之间的某一温度)时发生可逆的收缩-膨胀突变,从而实现其中的药物小分子的释放或封闭,因而不仅其温敏开关不会在温度振荡过程中失去作用,(可重复性强),而且其释药量还可以通过控制加热时间的长短以及聚氨酯囊管壁致密层与多孔层的厚度比例来按需调节。(因而不仅其释药量可以通过控制加热时间的长短来按需调节,而且温敏开关不会在温度振荡过程中失去作用,可重复性强。)
4、由于本发明提供的药物控释体的聚合物基料为医疗领域常用的聚氨酯,其本身无生理毒性,因而植入人体后不会对组织造成二次伤害;
5、由于本发明对合成的药物控释体进行了巧妙的设计,因而才获得了这种具有典型相分离的分子嵌段结构,软段具有一个开关温度,可以通过其温度变化来达到控制药物释放速率的药物控释体,且通过对不对称囊壁的设计,对温敏囊管的释药能力进行精密调控,且方法简单,成熟,易于掌握。
附图说明
图1为本发明提供的具有温控开关的囊状聚氨酯药物控释体在开关温度上下,随其自由体积发生可逆的收缩-膨胀突变呈现的开闭状态迁移释药的示意图;由图可见正常体温处,释药体开关关闭,聚氨酯不对称结构增大了内表面积,有利于分子渗透;病患处通过加热,释药体开关打开,分子透过达到释药作用。
图2为实施例1所制备的具有温度响应型聚氨酯避孕药物控释体的差示扫描量热图谱。由该图可见,该材料的软硬链段彼此相分离,各自呈现独立的相态转变:软段的结晶熔融转变温度(开关温度)为44℃,而硬段的结晶熔融转变温度为216℃。
图3为实施例1制备的具有温敏开关的聚氨酯药物控释体在不同温度下的累积释药曲线;由该图可见,在37℃及以下,控释体的释药速率极低,而在44℃及以上,其释药速率剧增。
图4为实施例1制备的具有温敏开关的聚氨酯药物控释体的动态释药曲线。由该图可见,在四个温度振荡周期内,每当环境温度升高至44℃时,药物的释放即明显加速;而只要环境温度一降至37℃,控释体的释药阀门即可有效关闭,这说明该控释体的释药开关可重复性好;另外,由图4中插图可见,控释体的释药阀门在环境温度升高至44℃后的3分钟内即可打开,而其关闭也仅需在环境温度降至37℃后的3-5分钟内即可完成,这表明该控释体的释药开关对温度变化的响应速率快;最后,随着释药阀门打开时间的延长,该控释体的释药量相应增加,这意味着当这种温敏聚氨酯药物控释体被植入人体病灶部位后,其释药量可以通过控制加热时间的长短进行调节。
具体实施方式
下面通过实施例对本发明进行具体描述,有必要在此指出的是以下实施例只是用于对本发明进行进一步的说明,不能理解为对本发明保护范围的限制,该领域的技术熟练人员可以根据上述本发明的内容做出一些非本质的改进和调整,仍属于本发明的保护范围。
值得说明的是,1)以下实施例中所用物料的份数均为重量份;2)以下实施例所得药物控释体的开关温度采用美国DuPont公司的Dupont9900型差示扫描量热仪(DSC)测得;3)本实施例1中所采用的累积药物释放测试方法为:药物控释体在称量后被浸没于30ml磷酸缓冲溶液(PBS,pH=7)中,同时采用水浴振荡器以100rpm的转速对以上释药体系进行恒温。在一定时间间隔后,将2.5ml磷酸缓冲溶液从释药体系中取出(同时补加相同体积、相同温度的新鲜磷酸缓冲溶液,以保持整个释药体系的漏槽状态),并采用美国珀金埃尔默仪器公司的Lambda45型紫外可见分光光度仪,测定该溶液在最大吸收波长处的吸光度(磺胺嘧啶:258nm)。将以上所测得的吸光度与两种药物的标准曲线对比,即可计算出控释体在某一时刻的累积释药量)。
实施例1
(1)将数均相对分子质量为4000的聚己内酯二醇50份、2,4-甲苯二异氰酸酯15份和N,N-二甲基甲酰胺50份加入反应容器,在持续搅拌和氮气气氛保护下,将体系升温至80℃反应2.5小时制取以NCO封端的预聚体;
(2)待第一步反应结束后,缓慢滴加1,4-丁二醇扩链剂6.6份以及二甲基亚砜110份,并维持在80℃继续反应2.3小时,制备出温敏聚氨酯溶液;
(3)将所得温敏聚氨酯溶液倒入特制模具内,制备具有开口的聚氨酯囊袋,并置于40-50℃下待溶剂缓慢挥发5-15分钟,使囊状聚氨酯外壁凝固成型,即将半凝固的温敏聚氨酯囊管置于大量去离子水中反复漂洗直至溶剂被清洗干净,制得4-5cm长的具有致密表皮层与多孔内壁层的不对称管壁结构聚氨酯囊管,其管壁厚度为1.0-1.5mm;
(4)将1.1g磺胺嘧啶药物小分子与少量纯水中,然后将其注入温敏聚氨酯囊管中,以生物相容性、阻隔性能优异的硅胶封口;
以上制得的温敏聚氨酯药物控释体的开关温度为44℃。
实施例2
(1)将数均相对分子质量为2000的聚己二酸乙二醇酯二醇20份、数均相对分子质量为10000的聚碳酸酯二醇30份、4,4’-二苯甲烷二异氰酸酯19.5份和二甲基亚砜60份加入反应容器,在持续搅拌和氮气气氛保护下,将体系升温至70℃反应2.3小时制取以NCO封端的预聚体;
(2)待第一步反应结束后,依次加入1,3-丙二醇扩链剂5.0份以及N,N-二甲基甲酰胺80份,并维持在74℃继续反应2.5小时,制备出温敏聚氨酯溶液;
(3)将所得温敏聚氨酯溶液倒入特制模具内,制备具有开口的聚氨酯囊袋,并置于40-50℃下待溶剂缓慢挥发5-15分钟,使囊状聚氨酯外壁凝固成型,即将半凝固的温敏聚氨酯囊管置于大量去离子水中反复漂洗直至溶剂被清洗干净,制得4-5cm长的具有致密表皮层与多孔内壁层的不对称管壁结构聚氨酯囊管,其管壁厚度为1.0-1.5mm;
(4)将0.6g紫杉醇药物小分子与少量纯水中,然后将其注入温敏聚氨酯囊管中,以生物相容性、阻隔性能优异的硅胶封口;
以上制得的温敏聚氨酯药物控释体的开关温度为41℃。
实施例3
(1)将数均分子量为6000的聚己二酸丁二醇酯二醇15份、数均相对分子质量为8000的聚己内酯二醇35份、2,4-甲苯二异氰酸酯10份和N,N-二甲基甲酰胺30份加入反应容器,在持续搅拌和氮气气氛保护下,将体系升温至77℃反应2小时制取以NCO封端的预聚体;
(2)待第一步反应结束后,依次加入1,6-己二醇扩链剂6份以及N,N-二甲基甲酰胺110份,并维持在70℃继续反应2小时,制备出温敏聚氨酯溶液;
(3)将所得温敏聚氨酯溶液倒入特制模具内,制备具有开口的聚氨酯囊袋,并置于40-50℃下待溶剂缓慢挥发5-15分钟,使囊状聚氨酯外壁凝固成型,即将半凝固的温敏聚氨酯囊管置于大量去离子水中反复漂洗直至溶剂被清洗干净,制得4-5cm长的具有致密表皮层与多孔内壁层的不对称管壁结构聚氨酯囊管,其管壁厚度为1.0-1.5mm;
(4)将1.3g左炔诺孕酮小分子与少量纯水中,然后将其注入温敏聚氨酯囊管中,以生物相容性、阻隔性能优异的硅胶封口;
以上制得的温敏聚氨酯药物控释体的开关温度为39℃。
实施例4
(1)将数均相对分子质量为4000的聚己二酸丙二醇酯二醇30份,对苯二异氰酸酯8.9份和N,N-二甲基乙酰胺40份加入反应容器,在持续搅拌和氮气气氛保护下,将体系升温至75℃反应3小时制取以NCO封端的预聚体;
(2)待第一步反应结束后,1,4-丁二醇扩链剂4.3份以及二甲基亚砜60份,并维持在77℃继续反应3小时,制备出温敏聚氨酯溶液;
(3)将所得温敏聚氨酯溶液倒入特制模具内,制备具有开口的聚氨酯囊袋,并置于40-50℃下待溶剂缓慢挥发5-15分钟,使囊状聚氨酯外壁凝固成型,即将半凝固的温敏聚氨酯囊管置于大量去离子水中反复漂洗直至溶剂被清洗干净,制得4-5cm长的具有致密表皮层与多孔内壁层的不对称管壁结构聚氨酯囊管,其管壁厚度为1.0-1.5mm;
(4)将1.3g磺胺甲噁唑药物小分子与少量纯水中,然后将其注入温敏聚氨酯囊管中,以生物相容性、阻隔性能优异的硅胶封口;
以上制得的温敏聚氨酯药物控释体的开关温度为45℃。
Claims (3)
1.具有温控开关的囊状聚氨酯药物控释体的制备方法,其特征在于该方法的工艺步骤和条件如下:
(1)将聚酯二元醇30-50份、芳香族二异氰酸酯15-30份以及溶剂40-60份加入反应容器,在持续搅拌和氩气气氛保护下,升温至70-80℃反应2-2.5小时得以-NCO封端的聚氨酯预聚体;
(2)在所得的以-NCO封端的聚氨酯预聚体中依次加入小分子二元醇扩链剂4.3-6.6份以及溶剂60-110份,并维持在70-80℃继续反应2-3小时即得温敏聚氨酯溶液;
(3)将所得温敏聚氨酯溶液倒入特制模具内,制备具有开口的聚氨酯囊袋,并置于40-50℃下待溶剂缓慢挥发5-15分钟,使囊状聚氨酯外壁凝固成型,即将半凝固的温敏聚氨酯囊管置于大量去离子水中反复漂洗直至溶剂被清洗干净,制得4-5cm长的具有致密表皮层与多孔内壁层的不对称管壁结构聚氨酯囊管,其管壁厚度为1.0-1.5mm;
(4)将适量小分子药物混于少量纯水中,然后将其注入温敏聚氨酯囊管中,最后高温封口;
其中所用原料的份数均为重量份数;
所用的聚酯二元醇为数均分子量1000-4000的聚己二酸乙二醇酯二醇、聚己二酸丙二醇酯二醇,数均分子量为1000-6000的聚己二酸丁二醇酯二醇和数均分子量为2000-10000的聚己内酯二醇、聚碳酸酯二醇中的至少一种;
所用的芳香族二异氰酸酯为2,4-甲苯二异氰酸酯、4,4’-二苯甲烷二异氰酸酯或对苯二异氰酸酯中的任一种。
2.根据权利要求1所述的具有温控开关的囊状聚氨酯药物控释体的制备方法,其特征在于该方法中所用的小分子二元醇扩链剂为1,4-丁二醇、1,6-己二醇或1,3-丙二醇中的任一种。
3.根据权利要求1所述的具有温控开关的囊状聚氨酯药物控释体的制备方法,其特征在于该方法中所用的溶剂为N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺和二甲基亚砜中的至少一种;所述的药物小分子为性激素药、避孕药、降血糖药物、抗肿瘤药物、抗高血压药物、抗排斥药物或抗菌药物中的任一种 。
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