CN103204787A - 含有取代方酸的乙酸妙林酯及其应用 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及“含有取代方酸的乙酸妙林酯及其应用”，属于化学药物领域。含有取代方酸的乙酸妙林酯化合物，其药学上可接受的盐，溶剂合物或其异构体，或者其前药或其盐的前药，其结构通式如式(I)所示，其对金葡菌、马腺疫链球菌MIC值比对照参加测试的市售抗菌素——泰妙菌素的抑菌效果高20-30倍，为高效抗菌药物。
Description
技术领域
本发明属于医药技术领域，涉及取代方酸的乙酸妙林酯，其药学上可接受的盐，其水合物，及其异构体。本发明还涉及这些化合物的制备方法，含有这些化合物的药物组合物，以及这些化合物在制备治疗/或预防抗菌，抗病毒的药物中的应用。
背景技术
自青霉素发现以来，人类对抗菌素的研究已有近百年的历史。在此期间，抗菌新药的研究主要集中于β-内酰胺、大环内酯类和喹诺酮类等药物。抗菌类药物的发现，大大提高了人类的健康生活水平，但随之而来的抗生素滥用导致了耐药性的出现。直到20世纪90年代，耐药性的发展和扩大才使人们意识到该问题的严重性，抗生素的耐药性问题已经严重威胁到了人类的健康和生存。近期，各种具有耐药性的“超级细菌”的不断出现更是为人们敲响了警钟，促使人类迫切希望找到新型抗菌药物，以应对可能出现的“超级细菌”的大面积传播和耐药性问题。其中一个行之有效的策略就是重新评估之前发现的对耐药菌株有良好活性，但尚未用于人类抗菌的药物。
截短侧耳素(Pleuromutilin)是由高等真菌担子菌侧耳属Pleurotus mutilus和plenrotspasseckerianus菌产生的一类广谱的三环二萜烯类抗生素，是截短侧耳素类半合成衍生物的原料药。目前上市的重要的兽用截短侧耳素类抗菌药物包括泰秒菌素(Tiamulin)和沃尼妙林(Valnemulin)。2007年4月，葛兰素史克(GSK)公司的瑞他妙林(Retapmulin)被美国食品与药品监督局(FDA)批准上市(截短侧耳素及其上市药物结构如下式所示)。瑞他妙林作为近二十年来第一个全新的局部人用抗菌药物，其批准上市意义非凡，这标志着截短侧耳素衍生物实现了从兽用药到人用药的飞跃。Nabriva和GSK制药公司对截短侧耳素类人用口服抗菌药物研发的持续投入，也预示着此类药物具有的良好开发前景。
截短侧耳素类衍生物的抗菌机制：截短侧耳素及其衍生物通过选择性与原核生物核糖体作用，干扰细菌蛋白质的合成从而实现对细菌的抑制作用，而不影响真核生物蛋白质的合成。对泰妙菌素和沃尼妙林的研究过程中得到了泰妙菌素与耐辐射异常球菌(Deinococusradiodurans)50S核糖体亚基复合物的单晶结构，直接揭示了截短侧耳素类衍生物的抗菌机制。泰妙菌素以1∶1的分子比键合在核糖体大小亚基交界处的肽基转移酶中心附近上位点，主要通过抑制肽基转移酶的活性而使蛋白质合成受阻，从而达到抑菌效果。
目前，有希望上市的截短侧耳素类抗菌药还有由Nabriva Therapeutics公司开发的BC-3205、BC-3781和BC-7013(结构如下所示)。BC-3205对耐药菌具有良好的效果，对耐青霉素的肺炎链球菌和耐甲氧西林金黄色葡萄球菌(MRSA)具有良好的抑菌作用，它与其他抗菌药发生交叉耐药的几率很低。值得一提的是，BC-3205既可以外用也可以口服，目前它正处于I期临床研究中。2009年7月，Nabriva Therapeutics开始了BC-3781的安全性和耐受性I期研究，BC-3781是截短侧耳素产生菌蛋白质合成抑制剂，拟用于治疗细菌感染。该公司希望其遴选药物能对皮肤及结构复杂感染、社区获得性肺炎、耐甲氧西林金黄色葡萄球菌及其他耐药菌株有效。BC-3781的特别之处在于，它是第一代截短侧耳素，提供了每日一次的口服和静脉方案，开启了截短侧耳素从静脉到口服“降级治疗”的可能性。目前，BC-3781已经完成了临床II期的志愿者招募，即将开展II期临床试验。BC7013对以上的耐药菌也有良好的抑菌作用，其安全性较好。2008年，BC7013作为外用药，已完成了I期临床研究。
寻找新的高效抗生素，一直是医药开发技术工作者的一个重要任务。因此我们希望能进一步发现新的具有高效抗菌活性的截短侧耳素类化合物
发明内容
本发明提供一种含有取代方酸的妙林酯化合物，其对金葡菌、马腺疫链球菌MIC值比对照参加测试的市售抗菌素——泰妙菌素的抑菌效果高20-30倍，为高效抗菌药物。
含有取代方酸的乙酸妙林酯化合物，其药学上可接受的盐，溶剂合物或其异构体，或者其前药或其盐的前药，其结构通式如式(I)所示，
其中，A选自O，S或NR1，其中R1可代表氢原子，C1-6烷基，C3-6烯基，C3-6炔基，三氟甲基，C1-6烷硫基取代的C1-6烷基；
B选自OR2，SR3或NR4R5；其中R2，R3，R4，R5分别独立的代表氢原子，被0～1个取代基W取代的C1-6烷基，被0～1个取代基W取代的C2-6烯基，被0～1个取代基W取代的C2-6炔基，被0～1个取代基W取代的C1-6烷基羰基，被0～1个取代基W取代的C3-8环烷基，被0～1个取代基W取代的C1-6烷基酰基，被0～1个取代基W取代的C1-6烷基磺酰基，或R4与R5相互连接形成取代或非取代的3-8元饱和或者不饱和的含有0-4个杂原子的环状基团， 所述取代基W独立的选自羟基，氨基，羧基，胍基，磺酸基，磷酸基，磺酰胺基，C1-6烷氧基，C1-6烷硫基，-NHR6，-NR7R8；其中取代基R6，R7，R8分别独立的选自C1-6烷基，C2-6烯基，C2-6炔基，或R7与R8相互连接形成取代或非取代的3-8元饱和或者不饱和的含有0-4个杂原子的环状基团，所述杂原子可分别独立或同时选自O，N或S。
优选：其结构式如(II)所示：
优选：其结构式如(III)所示：
优选：A选自O，S或NR1，其中R1可代表氢原子，C1-4烷基，C1-2烷硫基取代的C1-4烷基。
优选：R2，R3，R4，R5分别独立的代表氢原子，被0～1个取代基W取代的C1-6烷基，被0～1个取代基W取代的C1-6烷基羰基，被0～1个取代基W取代的C1-6烷基酰基，或R4与R5相互连接形成取代或非取代的3-8元饱和的含有0-4个杂原子的环状基团，其中所述取代基W独立的选自羟基，氨基，羧基，胍基，磷酸基，C1-6烷氧基，C1-6烷硫基，-NHR6，-NR7R8；其中取代基R6，R7，R8分别独立的选自C1-6烷基，或R7与R8相互连接形成取代或非取代的3-8元饱和的含有0-4个杂原子的环状基团。
优选：其结构式如(IV)所示：
其中M选自O，S或NR9；其中R9独立的代表氢原子，被0～1个取代基W取代的C1-6烷基，被0～1个取代基W取代的C2-6烯基，被0～1个取代基W取代的C2-6炔基，被0～1个取代基W取代的C1-6烷基羰基，被0～1个取代基W取代的C3-8环烷基，被0～1个取代基W取代的C1-6烷基酰基，被0～1个取代基W取代的C1-6烷基磺酰基。
更优选如下表的化合物：
所述盐为药学上可接受的有机酸盐，无机酸盐，有机碱盐或无机碱盐。
优选钠盐，钾盐，钙盐。
本发明还提供了上述化合物的制备方法，通过下式反应步骤得到：
一种药物组合物，包括上述化合物及其药学上可接受的盐，溶剂合物，或其异构体，与一种或多种药用载体和/或稀释剂。
所述药物组合物，其特征在于含有0.01-10g上述所述的化合物及其药学上可接受的盐或其异构体作为必需的活性成分。
上述化合物及其药学上可接受的盐，溶剂合物，或其异构体或药物组合物，在制备治疗/或预防动物的抗菌，抗病毒的药物中的应用。
所述动物是人类或其他哺乳动物或家禽。
所述其他哺乳动物优选牛，马和羊。
本发明上述任一化合物药学上可接受的盐是指由药学上可接受的，非毒性碱或酸制备的盐，包括有机酸盐，无机酸盐，有机碱盐或无机碱盐。有机酸包括乙酸，苯磺酸，苯甲酸，对甲苯磺酸，丁烯二酸，(2R，3R)-2，3-二羟基丁二酸，樟脑磺酸，柠檬酸，乙磺酸，富马酸，葡糖酸，谷氨酸，羟乙磺酸，乳酸，马来酸，苹果酸，扁桃酸，甲磺酸，粘酸，硝酸，双羟萘酸，泛酸，琥珀酸，酒石酸。无机酸包括氢溴酸，氢氯酸，硝酸，硫酸，磷酸等，特别优选氢溴酸，氢氯酸，硝酸，硫酸，磷酸。有机碱包括伯，仲，叔胺，被取代胺包括天然存在的取代胺，环胺和碱离子交换树脂，选自精氨酸，甜菜碱，咖啡因，胆碱，N，N’-二苄基乙二胺，二乙胺，乙醇胺，乙二胺，N-乙基吗啉，N-乙基哌啶，葡甲胺，氨基葡萄糖，组氨酸，海巴明，异丙基胺，赖氨酸，甲基葡糖胺，吗啉，哌嗪，哌啶，聚酰树脂，普鲁卡因，嘌呤，可可碱，三乙胺，三甲胺，三丙胺，氨丁三醇等。无机碱包括铵以及锂，钠，钾，钙，镁，锌，钡，铝，铁，铜，亚铁，锰，二价锰等的碱性化合物，特别优选铵以及锂，钠，钾，钙，镁，锌，钡的碱性化合物。
本发明化合物或含有一个或多个不对称中心，因而可作为外消旋体和外消旋混合物，单 一对映异构体，非对映异构体混合物和单一非对映异构体。本发明化合物或有不对称中心，这类不对称中心各自会独立的产生两个光学异构体，本发明的范围包括所有可能的光学异构体和非对映异构体混合物和纯的或部分纯的化合物。本发明包括这些化合物的所有异构体形式。本发明所述的部分化合物可以以互变异构体形式存在，其通过一个或者多个双肩位移而具有氢的不同连接点。例如，酮和它的烯醇形式是酮-烯醇互变异构体。各互变异构体及其混合物都包含在本发明的化合物中。
本发明的化合物可与一种或多种其他药物联合，比单一药物更安全或者更有效。可将这些其他药物与式(I)，(II)或(III)化合物同时或者相继通过一种途径并以其常用量给药。同时给药时，优选为所含其他药物和式(I)，(II)或(III)化合物的单位剂量形式的药用组合物。可与式(I)，(II)或(III)化合物联合用药，分别给药或在同一药用组合物中给药的其他活性成分包括，但不限于：
(a)，其他抗菌药物
(b)，其他抗病毒药物
(c)，其他抗炎症药物
本发明还涉及一种药物组合物，所述的药物组合物包括通式(I)的化合物和一种药学上可接受的载体。例如，药物组合物可以以片剂，胶囊，丸剂，粉末，缓释剂，溶液，悬浮液的形式口服给药；药物组合物也可以以无菌液，悬浮液或乳液的形式肠胃外注射给药；药物组合物也可以以软膏或霜膏的形式局部给药；药物组合物也可以以栓剂的形式直肠给药。药物组合物可以做成单位剂型，其适于精确剂量的单一给药。药物组合物包括常规的药物载体或赋形剂和作为活性部分的本发明的化合物。另外，药物组合物可以包括医学或药学制剂，载体，助剂等等。
在本发明说明书通篇和权利要求书中都使用了下列选择的官能团的定义及其实施例，它们用来说明本发明而非限制本发明。
术语“烷基”是指直链或支链饱和烃基。一些烷基的例子是甲基，乙基，异丙基，丁基，异丁基，叔丁基，戊基和己基。
术语“环烷基”是指饱和或不饱和的环状结构烃基，除非另作说明，是单环的。环烷基的一些例子包括环丙基，环丁基，环戊基和环己基。环烯基的一些例子包括环丙烯基，环丁烯基，环戊烯基和环己烯基。
术语“链烯基”表示至少两个碳的直链或支链不饱和烃基。链烯基的一些例子是乙烯基，丙烯基和异丁烯基。
术语“炔基”表示在两个碳原子之间至少包含一个三键的直链或支链烃基。炔基的一些例子是乙炔基，丙炔基例如丙炔-1-基和丙炔-2-基和丙炔-3-基。
术语“烷氧基”表示通过氧原子连接的直链或支链烃基。烷氧基的一些例子是甲氧基，乙氧基，丙氧基，异丙氧基，丁氧基，异丁氧基，戊氧基和己氧基。
术语“酰基”表示通过羰基连接的直链或支链烃基部分。酰基的一些例子是乙酰基，丙酰基，丁酰基和异丁酰基。
术语“烷硫基(alkythio)”表示一种通过硫原子连接的烷基。烷硫基的一些例子是甲硫基，乙硫基，丙硫基，异丙硫基，丁硫基，异丁硫基，戊硫基和己硫基。
本发明还提供了上述化合物的制备方法，如下方案-1所示，但不仅限于下列方法。
在下面的讨论中，本发明化学和程序上的缩写和简称，包括Me(甲基)；Et(乙基)；EtOAc(乙酸乙酯)；THF(四氢呋喃)；DMF(二甲基甲酰胺)；DMAP(4-二甲胺基吡啶)；Ms(甲磺酰基)；DIEA(二异丙基乙胺)；BOC(叔丁氧羰基)；TFA(三氟乙酸)；Ac(乙酰基)；Eq(当量)；RP(反相)；HPLC(高效液相色谱)；TLC(薄层色谱)。
以下反应方程式中的A，B，M，W，R1，R2，R3，R4，R5，R6，R7，R8，R9代表的基团如前文所述。
方案-1
方案-1说明制备通式(I)目标化合物的方法。首先从截短侧耳素出发，分别经2步和3步反应将截短侧耳素的边链：α-羟基乙酸妙林酯改造成α-氨基乙酸妙林酯和α-巯基乙酸妙林酯。然后从原料方酸出发，经2步引入取代基B，最后与α-巯基乙酸妙林酯(或α-羟基，α-氨基)反应得到通式-(I)-的目标化合物。部分目标化合物需要进一步脱去保护基团才能得到。
反应步骤：
步骤1：中间体-2的制备
0.1摩尔原料-1溶解于200毫升二氯甲烷中，加入0.12摩尔三乙胺或其他有机碱，冰水浴冷却至0℃，缓慢滴加0.1摩尔甲烷磺酰氯，滴加完毕后保持0℃搅拌反应5-6小时至原料-1消失，在0℃下滴加20-30毫升饱和氯化铵水溶液淬灭反应。分液漏斗分出二氯甲烷层，水层用50毫升二氯甲烷萃取2次，合并有机层用饱和食盐水30-50毫升洗涤后有机层用无水 氯化镁干燥，过滤，旋干溶剂得化合物2粗品，直接用于下一步反应，产率大于95％。
步骤2：中间体-3的制备
将0.05摩尔化合物2粗品溶于100毫升乙醇中，室温搅拌中加入0.055摩尔NaHS，继续室温反应10-12小时至化合物2完全消失，加入100毫升1当量氯化铵水溶液后用二氯甲烷萃取(100毫升×3)，有机层用无水氯化镁干燥，过滤，旋干溶剂得化合物3粗品，然后用乙酸乙酯重结晶的化合物3纯品，产率85％。
步骤3：中间体-4的制备
将0.05摩尔化合物3溶于100毫升无水DMF中，搅拌中加入0.7摩尔NaN3后在90℃反应8-10小时加入100毫升水淬灭反应，然后用二氯甲烷萃取(100毫升×3)，有机层用无水氯化镁干燥，过滤，旋干溶剂得化合物4粗品，然后用乙酸乙酯重结晶的化合物4纯品，产率80％。
步骤4：中间体-5的制备
将0.01摩尔化合物4溶于100毫升4∶1四氢呋喃/水中，搅拌中加入0.012摩尔三苯基膦后在室温反应4-5小时加入40毫升1当量氢氧化钠水溶液继续搅拌反应30分钟，然后用二氯甲烷萃取(100毫升×3)，有机层用无水氯化镁干燥，过滤，旋干溶剂得化合物4粗品，然后用乙酸乙酯重结晶的化合物5纯品，产率75％。
步骤5：中间体-7的制备
将1摩尔原料-6方酸溶于200毫升乙醇中，加入5毫升浓盐酸后，搅拌回流反应10-12小时后旋干大部分溶剂后蒸馏收集120度馏得化合物7，产率70％。
步骤6：中间体8的制备
0.1摩尔化合物-7和0.12摩尔反应物BH溶解于200毫升1，2-二氯乙烷中，加入500毫克催化量对甲基苯磺酸然后于40-50度下反应12小时后冷至室温后转至分液漏斗，用20毫升饱和碳酸氢钠水溶液洗涤后有机层用无水氯化镁干燥，过滤，旋干溶剂得化合物8粗品，减压蒸馏或柱层析纯化得到化合物-8纯品，产率介于60-90％。
步骤7：化合物I的制备
0.02摩尔化合物-8和0.025摩尔反应物AH溶解于50毫升1，2-二氯乙烷中，加入100毫克催化量对甲基苯磺酸然后于40-50度下反应12小时后冷至室温后转至分液漏斗，用5毫升饱和碳酸氢钠水溶液洗涤后有机层用无水氯化镁干燥，过滤，旋干溶剂得化合物I粗品，经进一步重结晶或柱层析纯化得到化合物-I纯品，产率介于60-90％。
具体实施方式
以下通过实施例形式的具体实施方式，对本发明的上述内容作进一步的详细说明。但不 应将此理解为本发明上述主题的范围仅限于以下实施例。凡基于本发明上述内容所实现的技术均属于本发明的范围。
实施例1：2-(2-氨基-3，4-二氧代环丁烯-1-基)巯基乙酸(3aS，4R，5S，6S，8R，9R，9aR，10R)-八氢-5，8-二羟基-4，6，9，10-四甲基-6-乙烯基-3a，9-丙烷-3aH-环戊环辛烯-1(4H)-酮-8-酯即表格化合物AP-01
步骤1：2-(甲磺酰氧基)乙酸(3aS，4R，5S，6S，8R，9R，9aR，10R)-八氢-5，8-二羟基-4，6，9，10-四甲基-6-乙烯基-3a，9-丙烷-3aH-环戊环辛烯-1(4H)-酮-8-酯的制备
将截短侧耳素(37.8g，0.1mol)溶解于200毫升二氯甲烷中，加入三乙胺(12.1g，0.12mol)，冰水浴冷却至0℃，缓慢滴加0.1摩尔甲烷磺酰氯，滴加完毕后保持0℃搅拌反应6小时至原料-1消失，在0℃下滴加30毫升饱和氯化铵水溶液淬灭反应。分液漏斗分出二氯甲烷层，水层用50毫升二氯甲烷萃取2次，合并有机层用50毫升饱和食盐水洗涤后，有机层用无水氯化镁干燥，过滤，旋干溶剂得化合物-2粗品(43.3g，95％)，直接用于下一步反应。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ6.48(dd，1H)，5.77(d，1H)，5.35(d，1H)，5.32(d，1H)，4.46(s，2H)，3.33-3.37(m，1H)，2.38(s，3H)，2.02-2.31(m，4H)，1.74-1.78(m，1H)，1.63-1.69(m，2H)，1.62(s，3H)，1.43-1.49(m，5H)，1.28-1.33(m，2H)，1.27(s，3H)，0.87(d，3H)，0.61(d，3H)；LC-MS m/z＝457[M+H]+。
步骤2：2-巯基乙酸(3aS，4R，5S，6S，8R，9R，9aR，10R)-八氢-5，8-二羟基-4，6，9，10-四甲基-6-乙烯基-3a，9-丙烷-3aH-环戊环辛烯-1(4H)-酮-8-酯的制备
将步骤1中所得化合物-2粗品(22.8g，0.05mol)溶于200毫升乙醇中，室温搅拌下加入NaHS(3.08g，0.055mol)，继续室温反应10-12小时至化合物2完全消失，加入100毫升1当量氯化铵水溶液后用二氯甲烷萃取(200毫升×3)，有机层用无水氯化镁干燥，过滤，旋干溶剂得化合物3粗品，然后用乙酸乙酯重结晶的化合物3纯品(16.7g，85％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ6.47(dd，1H)，5.75(d，1H)，5.34(d，1H)，5.32(d，1H)，3.29-3.35(m，1H)，3.21(s，2H)，2.01-2.28(m，4H)，1.69-1.75(m，1H)，1.61-1.66(m，2H)，1.60(s，3H)，1.39-1.46(m，5H)，1.25-1.31(m，2H)，1.24(s，3H)，0.84(d，3H)，0.59(d，3H)；LC-MS m/z＝394[M+H]+。
步骤3：方酸二乙酯的制备
将方酸(114.0g，1.0mol)溶于1000毫升乙醇中，加入5毫升浓盐酸后，搅拌回流反应10-12小时后，旋干大部分溶剂后，蒸馏收集120℃馏分，得方酸二乙酯(119.0g，70％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ4.12(q，4H)，1.18(t，6H)；LC-MS m/z＝171[M+H]+。
步骤4：3-氨基-4-乙氧基-3-环丁烯-1，2-二酮的制备
方酸二乙酯(17.0g，0.1mol)溶解于200毫升无水乙醚中，室温下鼓入干燥的氨气，逐渐 析出白色沉淀，减压过滤，干燥后得到3-氨基-4-乙氧基-3-环丁烯-1，2-二酮(11.6g，82％)。 1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.57(br.s，2H)，4.05(q，2H)，1.13(t，3H)；LC-MS m/z＝142[M+H]+。
步骤5：2-(2-氨基-3，4-二氧代环丁烯-1-基)巯基乙酸(3aS，4R，5S，6S，8R，9R，9aR，10R)-八氢-5，8-二羟基-4，6，9，10-四甲基-6-乙烯基-3a，9-丙烷-3aH-环戊环辛烯-1(4H)-酮-8-酯的制备
3-氨基-4-乙氧基-3-环丁烯-1，2-二酮(1.41g，0.01mol)溶于30毫升无水乙醇中，加入1.5mL三乙胺后，再加入步骤3中所得到的化合物3(3.94g，0.01mol)，室温反应24小时，减压蒸干溶剂，硅胶柱层析纯化得到纯品(3.62g，74％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.35(br.s，2H)，6.51(dd，1H)，5.77(d，1H)，5.35(d，1H)，5.32(d，1H)，3.29-3.35(m，1H)，3.21(s，2H)，2.01-2.28(m，4H)，1.69-1.75(m，1H)，1.61-1.66(m，2H)，1.60(s，3H)，1.39-1.46(m，5H)，1.31-1.33(m，2H)，1.26(s，3H)，0.87(d，3H)，0.71(d，3H)；LC-MS m/z＝490[M+H]+。
实施例2：2-(2-(2-氨基-2-氧代乙硫基)-3，4-二氧代环丁烯-1-基)巯基乙酸(3aS，4R，5S，6S，8R，9R，9aR，10R)-八氢-5，8-二羟基-4，6，9，10-四甲基-6-乙烯基-3a，9-丙烷-3aH-环戊环辛烯-1(4H)-酮-8-酯即表格化合物AP-02
步骤1：3-(2-氨基-2-氧代乙硫基)-4-乙氧基-3-环丁烯-1，2-二酮的制备
将实施例1中得到的方酸二乙酯(1.7g，0.01mol)溶解于20毫升无水乙醇中，加入2-巯基乙酰胺(0.91g，0.01mol)，室温反应12小时后，减压浓缩后加入50毫升乙醚，搅拌，析出白色固体，减压过滤，干燥后得到3-(2-氨基-2-氧代乙硫基)-4-乙氧基-3-环丁烯-1，2-二酮(1.65g，77％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.83(br.s，2H)，4.10(q，2H)，3.85(s，2H)，1.21(t，3H)；LC-MS m/z＝215[M+H]+。
步骤2：2-(2-(2-氨基-2-氧代乙硫基)-3，4-二氧代环丁烯-1-基)巯基乙酸(3aS，4R，5S，6S，8R，9R，9aR，10R)-八氢-5，8-二羟基-4，6，9，10-四甲基-6-乙烯基-3a，9-丙烷-3aH-环戊环辛烯-1(4H)-酮-8-酯
将步骤1中得到的3-(2-氨基-2-氧代乙硫基)-4-乙氧基-3-环丁烯-1，2-二酮(1.08g，0.005mol)溶于25毫升无水乙醇中，加入0.8mL三乙胺后，再加入实施例1中所得到的化合物-3(1.97g，0.005mol)，室温反应24小时，减压蒸干溶剂，硅胶柱层析纯化得到纯品(2.28g，81％)。 1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.69(br.s，2H)，6.52(dd，1H)，5.76(d，1H)，5.33(d，1H)，5.31(d，1H)，3.79(s，2H)，3.31-3.35(m，1H)，3.24(s，2H)，2.05-2.29(m，4H)，1.66-1.71(m，1H)，1.63-1.65(m，2H)，1.62(s，3H)，1.41-1.46(m，5H)，1.29-1.33(m，2H)，1.22(s，3H)，0.86(d，3H)，0.78(d， 3H)；LC-MS m/z＝564[M+H]+。
实施例3：2-(2-(哌嗪-1-基)-3，4-二氧代环丁烯-1-基)巯基乙酸(3aS，4R，5S，6S，8R，9R，9aR，10R)-八氢-5，8-二羟基-4，6，9，10-四甲基-6-乙烯基-3a，9-丙烷-3aH-环戊环辛烯-1(4H)-酮-8-酯即表格化合物AP-05
步骤1：3-(哌嗪-1-基)-4-乙氧基-3-环丁烯-1，2-二酮的制备
将实施例1中得到的方酸二乙酯(1.7g，0.01mol)溶解于30毫升无水乙醇中，加入哌嗪(0.86g，0.01mol)，加热回流反应12小时后，减压浓缩后加入50毫升乙醚，搅拌，析出白色固体，减压过滤，干燥后得到3-(哌嗪-1-基)-4-乙氧基-3-环丁烯-1，2-二酮(1.49g，71％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ4.06(q，2H)，2.32(t，4H)，2.18(t，4H)，1.96(br.s，1H)，1.21(t，3H)；LC-MSm/z＝211[M+H]+。
步骤2：2-(2-(哌嗪-1-基)-3，4-二氧代环丁烯-1-基)巯基乙酸(3aS，4R，5S，6S，8R，9R，9aR，10R)-八氢-5，8-二羟基-4，6，9，10-四甲基-6-乙烯基-3a，9-丙烷-3aH-环戊环辛烯-1(4H)-酮-8-酯
将步骤1中得到的3-(哌嗪-1-基)-4-乙氧基-3-环丁烯-1，2-二酮(1.05g，0.005mol)溶于30毫升无水乙醇中，加入0.8mL三乙胺后，再加入实施例1中所得到的化合物3(1.97g，0.005mol)，室温反应24小时，减压蒸干溶剂，硅胶柱层析纯化得到纯品(2.20g，79％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ6.50(dd，1H)，5.76(d，1H)，5.34(d，1H)，5.27(d，1H)，3.22-3.35(m，1H)，3.21(s，2H)，2.89(t，4H)，2.05-2.26(m，6H)，1.62-1.68(m，1H)，1.59-1.63(m，5H)，1.37-1.41(m，5H)，1.29-1.33(m，2H)，1.25(s，3H)，0.89(d，3H)，0.67(d，3H)；LC-MS m/z＝559[M+H]+。
实施例4：2-(2-氨基-3，4-二氧代环丁烯-1-基)羟基乙酸(3aS，4R，5S，6S，8R，9R，9aR，10R)-八氢-5，8-二羟基-4，6，9，10-四甲基-6-乙烯基-3a，9-丙烷-3aH-环戊环辛烯-1(4H)-酮-8-酯即表格化合物AP-17
将实施例1中得到的3-氨基-4-乙氧基-3-环丁烯-1，2-二酮(0.71g，0.005mol)溶于30毫升吡啶中，加入截短侧耳素(3.78g，0.01mol)，100℃下反应48小时，减压蒸干溶剂，硅胶柱层析纯化得到纯品(1.77g，75％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.15(br.s，2H)，6.55(dd，1H)，5.79(d，1H)，5.35(d，1H)，5.32(d，1H)，4.78(s，2H)，3.35-3.39(m，1H)，2.05-2.29(m，4H)，1.65-1.77(m，3H)，1.63(s，3H)，1.40-1.47(m，5H)，1.33-1.35(m，2H)，1.28(s，3H)，0.87(d，3H)，0.72(d，3H)；LC-MS m/z＝474[M+H]+。
实施例5：2-(2-氨基-3，4-二氧代环丁烯-1-基)氨基乙酸(3aS，4R，5S，6S，8R，9R，9aR，10R)-八氢-5，8-二羟基-4，6，9，10-四甲基-6-乙烯基-3a，9-丙烷-3aH-环戊环辛烯-1(4H)-酮-8-酯即表格化合物AP-22
步骤1：2-叠氮基乙酸(3aS，4R，5S，6S，8R，9R，9aR，10R)-八氢-5，8-二羟基-4，6，9，10-四甲基-6-乙烯基-3a，9-丙烷-3aH-环戊环辛烯-1(4H)-酮-8-酯的制备
将实施例1中得到的2-(甲磺酰氧基)乙酸(3aS，4R，5S，6S，8R，9R，9aR，10R)-八氢-5，8-二羟基-4，6，9，10-四甲基-6-乙烯基-3a，9-丙烷-3aH-环戊环辛烯-1(4H)-酮-8-酯(3.94g，0.01mol)溶于100毫升无水DMF中，搅拌中加入NaN3(3.25g，0.05mol)，在90℃下反应10小时后，加入100毫升水淬灭反应，然后用二氯甲烷萃取(100毫升×3)，有机层用无水氯化镁干燥，过滤，旋干溶剂得化合物4粗品，然后用乙酸乙酯重结晶得到2-叠氮基乙酸(3aS，4R，5S，6S，8R，9R，9aR，10R)-八氢-5，8-二羟基-4，6，9，10-四甲基-6-乙烯基-3a，9-丙烷-3aH-环戊环辛烯-1(4H)-酮-8-酯(3.22g，80％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ6.48(dd，1H)，5.76(d，1H)，5.35(d，1H)，5.31(d，1H)，3.32-3.37(m，1H)，2.97(s，2H)，2.04-2.30(m，4H)，1.72-1.77(m，1H)，1.65-1.70(m，2H)，1.62(s，3H)，1.41-1.48(m，5H)，1.27-1.32(m，2H)，1.25(s，3H)，0.86(d，3H)，0.63(d，3H)；LC-MS m/z＝404[M+H]+。
步骤2：2-氨基乙酸(3aS，4R，5S，6S，8R，9R，9aR，10R)-八氢-5，8-二羟基-4，6，9，10-四甲基-6-乙烯基-3a，9-丙烷-3aH-环戊环辛烯-1(4H)-酮-8-酯的制备
将步骤1中得到的2-叠氮基乙酸(3aS，4R，5S，6S，8R，9R，9aR，10R)-八氢-5，8-二羟基-4，6，9，10-四甲基-6-乙烯基-3a，9-丙烷-3aH-环戊环辛烯-1(4H)-酮-8-酯(4.03g，0.01mol)溶于100毫升4∶1的四氢呋喃/水中，搅拌中加入三苯基膦(3.15g，0.012mol)，室温反应5小时。加入40毫升1当量氢氧化钠水溶液继续搅拌反应30分钟，然后用二氯甲烷萃取(100毫升×3)，有机层用无水氯化镁干燥，过滤，旋干溶剂得粗品，然后用乙酸乙酯重结晶得到2-氨基乙酸(3aS，4R，5S，6S，8R，9R，9aR，10R)-八氢-5，8-二羟基-4，6，9，10-四甲基-6-乙烯基-3a，9-丙烷-3aH-环戊环辛烯-1(4H)-酮-8-酯纯品(2.83g，75％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ6.48(dd，1H)，5.75(d，1H)，5.34(d，1H)，5.32(d，1H)，3.53(s，2H)，3.26-3.35(m，1H)，2.03-2.29(m，6H)，1.70-1.75(m，1H)，1.63-1.67(m，2H)，1.61(s，3H)，1.40-1.47(m，5H)，1.28-1.31(m，2H)，1.24(s，3H)，0.84(d，3H)，0.64(d，3H)；LC-MS m/z＝378[M+H]+。
步骤3：2-(2-氨基-3，4-二氧代环丁烯-1-基)氨基乙酸(3aS，4R，5S，6S，8R，9R，9aR，10R)-八氢-5，8-二羟基-4，6，9，10-四甲基-6-乙烯基-3a，9-丙烷-3aH-环戊环辛烯-1(4H)-酮-8-酯的制备
将实施例1中得到的3-氨基-4-乙氧基-3-环丁烯-1，2-二酮(0.71g，0.005mol)溶于30毫升无水乙醇中，加入0.8mL三乙胺后，再加入步骤2中所得到的化合物2-氨基乙酸 (3aS，4R，5S，6S，8R，9R，9aR，10R)-八氢-5，8-二羟基-4，6，9，10-四甲基-6-乙烯基-3a，9-丙烷-3aH-环戊环辛烯-1(4H)-酮-8-酯(1.89g，0.005mol)，室温反应18小时，减压蒸干溶剂，硅胶柱层析纯化得到纯品(1.96g，83％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.05(br.s，2H)，6.50(dd，1H)，5.76(d，1H)，5.34(d，1H)，5.31(d，1H)，3.27-3.34(m，1H)，3.69(s，2H)，2.07-2.29(m，5H)，1.64-1.73(m，3H)，1.61(s，3H)，1.37-1.43(m，5H)，1.31-1.33(m，2H)，1.24(s，3H)，0.86(d，3H)，0.68(d，3H)；LC-MSm/z＝473[M+H]+。
实施例6：2-(N-(2-氨基-3，4-二氧代环丁烯-1-基)-N-甲基氨基)乙酸(3aS，4R，5S，6S，8R，9R，9aR，10R)-八氢-5，8-二羟基-4，6，9，10-四甲基-6-乙烯基-3a，9-丙烷-3aH-环戊环辛烯-1(4H)-酮-8-酯即表格化合物29
步骤1：2-N-甲基氨基乙酸(3aS，4R，5S，6S，8R，9R，9aR，10R)-八氢-5，8-二羟基-4，6，9，10-四甲基-6-乙烯基-3a，9-丙烷-3aH-环戊环辛烯-1(4H)-酮-8-酯的制备
将实施例1中得到的2-(甲磺酰氧基)乙酸(3aS，4R，5S，6S，8R，9R，9aR，10R)-八氢-5，8-二羟基-4，6，9，10-四甲基-6-乙烯基-3a，9-丙烷-3aH-环戊环辛烯-1(4)-酮-8-酯(3.94g，0.01mol)溶于50毫升无水甲胺醇溶液中，在0℃下反应2小时后，减压蒸干溶剂，然后用乙酸乙酯重结晶得到2-N-甲基氨基乙酸(3aS，4R，5S，6S，8R，9R，9aR，10R)-八氢-5，8-二羟基-4，6，9，10-四甲基-6-乙烯基-3a，9-丙烷-3aH-环戊环辛烯-1(4)-酮-8-酯(2.54g，65％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ6.49(dd，1H)，5.76(d，1H)，5.35(d，1H)，5.27(d，1H)，3.59(s，2H)，3.28-3.32(m，1H)，3.14(s，3H)，2.04-2.32(m，5H)，1.71-1.76(m，1H)，1.63-1.69(m，2H)，1.63(s，3H)，1.42-1.47(m，5H)，1.28-1.32(m，2H)，1.25(s，3H)，0.87(d，3H)，0.65(d，3H)；LC-MS m/z＝392[M+H]+。
步骤2：2-(N-(2-氨基-3，4-二氧代环丁烯-1-基)-N-甲基氨基)乙酸(3aS，4R，5S，6S，8R，9R，9aR，10R)-八氢-5，8-二羟基-4，6，9，10-四甲基-6-乙烯基-3a，9-丙烷-3aH-环戊环辛烯-1(4H)-酮-8-酯的制备
将实施例1中得到的3-氨基-4-乙氧基-3-环丁烯-1，2-二酮(0.71g，0.005mol)溶于30毫升无水乙醇中，加入0.8mL三乙胺后，再加入步骤1中所得到的化合物2-N-甲基氨基乙酸(3aS，4R，5S，6S，8R，9R，9aR，10R)-八氢-5，8-二羟基-4，6，9，10-四甲基-6-乙烯基-3a，9-丙烷-3aH-环戊环辛烯-1(4H)-酮-8-酯(1.96g，0.005mol)，室温反应24小时，减压蒸干溶剂，硅胶柱层析纯化得到纯品(1.77g，73％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.85(br.s，2H)，6.48(dd，1H)，5.74(d，1H)，5.35(d，1H)，5.22(d，1H)，3.74(s，2H)，3.16-3.39(m，1H)，3.05(s，3H)，2.07-2.29(m，5H)，1.64-1.73(m，3H)，1.61(s，3H)，1.37-1.43(m，5H)，1.31-1.33(m，2H)，1.24(s，3H)，0.87(d，3H)，0.73(d，3H)；LC-MS m/z＝487[M+H]+。
本发明制备的化合物的抑菌活性测定
为了客观，科学地评价本发明提供的化合物样品对3种致病菌的体外抑菌效果，采用微量二倍稀释法测定这些样品对金葡菌ATCC29213，马腺疫链球菌CVCC562和大肠杆菌ATCC25922的最小抑菌浓度(MIC)。测试结果显示本发明提供的样品有非常好的抑菌活性。样品AP-01，AP-04，AP-05，AP-06，AP-07，AP-09，AP-12，和AP-16表现出优于对照测试的市售抗菌素——泰妙菌素的抑菌效果；其中样品AP-01对金葡菌和马腺疫链球菌的MIC值达到了0.0137ug/ml，样品AP-08对金葡菌的MIC值达到了0.0274ug/ml，比作为对照参加测试的市售抗菌素——泰妙菌素的抑菌效果(0.5ug/ml)高20-30倍。
表1：本发明化合物对标准菌株的抗菌活性含有取代方酸的乙酸妙林酯及其应用
技术领域
本发明属于医药技术领域，涉及取代方酸的乙酸妙林酯，其药学上可接受的盐，其水合物，及其异构体。本发明还涉及这些化合物的制备方法，含有这些化合物的药物组合物，以及这些化合物在制备治疗/或预防抗菌，抗病毒的药物中的应用。
背景技术
自青霉素发现以来，人类对抗菌素的研究已有近百年的历史。在此期间，抗菌新药的研究主要集中于β-内酰胺、大环内酯类和喹诺酮类等药物。抗菌类药物的发现，大大提高了人类的健康生活水平，但随之而来的抗生素滥用导致了耐药性的出现。直到20世纪90年代，耐药性的发展和扩大才使人们意识到该问题的严重性，抗生素的耐药性问题已经严重威胁到了人类的健康和生存。近期，各种具有耐药性的“超级细菌”的不断出现更是为人们敲响了警钟，促使人类迫切希望找到新型抗菌药物，以应对可能出现的“超级细菌”的大面积传播和耐药性问题。其中一个行之有效的策略就是重新评估之前发现的对耐药菌株有良好活性，但尚未用于人类抗菌的药物。
截短侧耳素(Pleuromutilin)是由高等真菌担子菌侧耳属Pleurotus mutilus和plenrotspasseckerianus菌产生的一类广谱的三环二萜烯类抗生素，是截短侧耳素类半合成衍生物的原料药。目前上市的重要的兽用截短侧耳素类抗菌药物包括泰秒菌素(Tiamulin)和沃尼妙林(Valnemulin)。2007年4月，葛兰素史克(GSK)公司的瑞他妙林(Retapmulin)被美国食品与药品监督局(FDA)批准上市(截短侧耳素及其上市药物结构如下式所示)。瑞他妙林作为近二十年来第一个全新的局部人用抗菌药物，其批准上市意义非凡，这标志着截短侧耳素衍生物实现了从兽用药到人用药的飞跃。Nabriva和GSK制药公司对截短侧耳素类人用口服抗菌药物研发的持续投入，也预示着此类药物具有的良好开发前景。
截短侧耳素类衍生物的抗菌机制：截短侧耳素及其衍生物通过选择性与原核生物核糖体作用，干扰细菌蛋白质的合成从而实现对细菌的抑制作用，而不影响真核生物蛋白质的合成。对泰妙菌素和沃尼妙林的研究过程中得到了泰妙菌素与耐辐射异常球菌(Deinococusradiodurans)50S核糖体亚基复合物的单晶结构，直接揭示了截短侧耳素类衍生物的抗菌机制。泰妙菌素以1∶1的分子比键合在核糖体大小亚基交界处的肽基转移酶中心附近上位点，主要通过抑制肽基转移酶的活性而使蛋白质合成受阻，从而达到抑菌效果。
目前，有希望上市的截短侧耳素类抗菌药还有由Nabriva Therapeutics公司开发的BC-3205、BC-3781和BC-7013(结构如下所示)。BC-3205对耐药菌具有良好的效果，对耐青霉素的肺炎链球菌和耐甲氧西林金黄色葡萄球菌(MRSA)具有良好的抑菌作用，它与其他抗菌药发生交叉耐药的几率很低。值得一提的是，BC-3205既可以外用也可以口服，目前它正处于I期临床研究中。2009年7月，Nabriva Therapeutics开始了BC-3781的安全性和耐受性I期研究，BC-3781是截短侧耳素产生菌蛋白质合成抑制剂，拟用于治疗细菌感染。该公司希望其遴选药物能对皮肤及结构复杂感染、社区获得性肺炎、耐甲氧西林金黄色葡萄球菌及其他耐药菌株有效。BC-3781的特别之处在于，它是第一代截短侧耳素，提供了每日一次的口服和静脉方案，开启了截短侧耳素从静脉到口服“降级治疗”的可能性。目前，BC-3781已经完成了临床II期的志愿者招募，即将开展II期临床试验。BC7013对以上的耐药菌也有良好的抑菌作用，其安全性较好。2008年，BC7013作为外用药，已完成了I期临床研究。
寻找新的高效抗生素，一直是医药开发技术工作者的一个重要任务。因此我们希望能进一步发现新的具有高效抗菌活性的截短侧耳素类化合物
发明内容
本发明提供一种含有取代方酸的妙林酯化合物，其对金葡菌、马腺疫链球菌MIC值比对照参加测试的市售抗菌素——泰妙菌素的抑菌效果高20-30倍，为高效抗菌药物。
含有取代方酸的乙酸妙林酯化合物，其药学上可接受的盐，溶剂合物或其异构体，或者其前药或其盐的前药，其结构通式如式(I)所示，
其中，A选自O，S或NR1，其中R1可代表氢原子，C1-6烷基，C3-6烯基，C3-6炔基，三氟甲基，C1-6烷硫基取代的C1-6烷基；
B选自OR2，SR3或NR4R5；其中R2，R3，R4，R5分别独立的代表氢原子，被0～1个取代基W取代的C1-6烷基，被0～1个取代基W取代的C2-6烯基，被0～1个取代基W取代的C2-6炔基，被0～1个取代基W取代的C1-6烷基羰基，被0～1个取代基W取代的C3-8环烷基，被0～1个取代基W取代的C1-6烷基酰基，被0～1个取代基W取代的C1-6烷基磺酰基，或R4与R5相互连接形成取代或非取代的3-8元饱和或者不饱和的含有0-4个杂原子的环状基团， 所述取代基W独立的选自羟基，氨基，羧基，胍基，磺酸基，磷酸基，磺酰胺基，C1-6烷氧基，C1-6烷硫基，-NHR6，-NR7R8；其中取代基R6，R7，R8分别独立的选自C1-6烷基，C2-6烯基，C2-6炔基，或R7与R8相互连接形成取代或非取代的3-8元饱和或者不饱和的含有0-4个杂原子的环状基团，所述杂原子可分别独立或同时选自O，N或S。
优选：其结构式如(II)所示：
优选：其结构式如(III)所示：
优选：A选自O，S或NR1，其中R1可代表氢原子，C1-4烷基，C1-2烷硫基取代的C1-4烷基。
优选：R2，R3，R4，R5分别独立的代表氢原子，被0～1个取代基W取代的C1-6烷基，被0～1个取代基W取代的C1-6烷基羰基，被0～1个取代基W取代的C1-6烷基酰基，或R4与R5相互连接形成取代或非取代的3-8元饱和的含有0-4个杂原子的环状基团，其中所述取代基W独立的选自羟基，氨基，羧基，胍基，磷酸基，C1-6烷氧基，C1-6烷硫基，-NHR6，-NR7R8；其中取代基R6，R7，R8分别独立的选自C1-6烷基，或R7与R8相互连接形成取代或非取代的3-8元饱和的含有0-4个杂原子的环状基团。
优选：其结构式如(IV)所示：
其中M选自O，S或NR9；其中R9独立的代表氢原子，被0～1个取代基W取代的C1-6烷基，被0～1个取代基W取代的C2-6烯基，被0～1个取代基W取代的C2-6炔基，被0～1个取代基W取代的C1-6烷基羰基，被0～1个取代基W取代的C3-8环烷基，被0～1个取代基W取代的C1-6烷基酰基，被0～1个取代基W取代的C1-6烷基磺酰基。
更优选如下表的化合物：
所述盐为药学上可接受的有机酸盐，无机酸盐，有机碱盐或无机碱盐。
优选钠盐，钾盐，钙盐。
本发明还提供了上述化合物的制备方法，通过下式反应步骤得到：
一种药物组合物，包括上述化合物及其药学上可接受的盐，溶剂合物，或其异构体，与一种或多种药用载体和/或稀释剂。
所述药物组合物，其特征在于含有0.01-10g上述所述的化合物及其药学上可接受的盐或其异构体作为必需的活性成分。
上述化合物及其药学上可接受的盐，溶剂合物，或其异构体或药物组合物，在制备治疗/或预防动物的抗菌，抗病毒的药物中的应用。
所述动物是人类或其他哺乳动物或家禽。
所述其他哺乳动物优选牛，马和羊。
本发明上述任一化合物药学上可接受的盐是指由药学上可接受的，非毒性碱或酸制备的盐，包括有机酸盐，无机酸盐，有机碱盐或无机碱盐。有机酸包括乙酸，苯磺酸，苯甲酸，对甲苯磺酸，丁烯二酸，(2R，3R)-2，3-二羟基丁二酸，樟脑磺酸，柠檬酸，乙磺酸，富马酸，葡糖酸，谷氨酸，羟乙磺酸，乳酸，马来酸，苹果酸，扁桃酸，甲磺酸，粘酸，硝酸，双羟萘酸，泛酸，琥珀酸，酒石酸。无机酸包括氢溴酸，氢氯酸，硝酸，硫酸，磷酸等，特别优选氢溴酸，氢氯酸，硝酸，硫酸，磷酸。有机碱包括伯，仲，叔胺，被取代胺包括天然存在的取代胺，环胺和碱离子交换树脂，选自精氨酸，甜菜碱，咖啡因，胆碱，N，N’-二苄基乙二胺，二乙胺，乙醇胺，乙二胺，N-乙基吗啉，N-乙基哌啶，葡甲胺，氨基葡萄糖，组氨酸，海巴明，异丙基胺，赖氨酸，甲基葡糖胺，吗啉，哌嗪，哌啶，聚酰树脂，普鲁卡因，嘌呤，可可碱，三乙胺，三甲胺，三丙胺，氨丁三醇等。无机碱包括铵以及锂，钠，钾，钙，镁，锌，钡，铝，铁，铜，亚铁，锰，二价锰等的碱性化合物，特别优选铵以及锂，钠，钾，钙，镁，锌，钡的碱性化合物。
本发明化合物或含有一个或多个不对称中心，因而可作为外消旋体和外消旋混合物，单 一对映异构体，非对映异构体混合物和单一非对映异构体。本发明化合物或有不对称中心，这类不对称中心各自会独立的产生两个光学异构体，本发明的范围包括所有可能的光学异构体和非对映异构体混合物和纯的或部分纯的化合物。本发明包括这些化合物的所有异构体形式。本发明所述的部分化合物可以以互变异构体形式存在，其通过一个或者多个双肩位移而具有氢的不同连接点。例如，酮和它的烯醇形式是酮-烯醇互变异构体。各互变异构体及其混合物都包含在本发明的化合物中。
本发明的化合物可与一种或多种其他药物联合，比单一药物更安全或者更有效。可将这些其他药物与式(I)，(II)或(III)化合物同时或者相继通过一种途径并以其常用量给药。同时给药时，优选为所含其他药物和式(I)，(II)或(III)化合物的单位剂量形式的药用组合物。可与式(I)，(II)或(III)化合物联合用药，分别给药或在同一药用组合物中给药的其他活性成分包括，但不限于：
(a)，其他抗菌药物
(b)，其他抗病毒药物
(c)，其他抗炎症药物
本发明还涉及一种药物组合物，所述的药物组合物包括通式(I)的化合物和一种药学上可接受的载体。例如，药物组合物可以以片剂，胶囊，丸剂，粉末，缓释剂，溶液，悬浮液的形式口服给药；药物组合物也可以以无菌液，悬浮液或乳液的形式肠胃外注射给药；药物组合物也可以以软膏或霜膏的形式局部给药；药物组合物也可以以栓剂的形式直肠给药。药物组合物可以做成单位剂型，其适于精确剂量的单一给药。药物组合物包括常规的药物载体或赋形剂和作为活性部分的本发明的化合物。另外，药物组合物可以包括医学或药学制剂，载体，助剂等等。
在本发明说明书通篇和权利要求书中都使用了下列选择的官能团的定义及其实施例，它们用来说明本发明而非限制本发明。
术语“烷基”是指直链或支链饱和烃基。一些烷基的例子是甲基，乙基，异丙基，丁基，异丁基，叔丁基，戊基和己基。
术语“环烷基”是指饱和或不饱和的环状结构烃基，除非另作说明，是单环的。环烷基的一些例子包括环丙基，环丁基，环戊基和环己基。环烯基的一些例子包括环丙烯基，环丁烯基，环戊烯基和环己烯基。
术语“链烯基”表示至少两个碳的直链或支链不饱和烃基。链烯基的一些例子是乙烯基，丙烯基和异丁烯基。
术语“炔基”表示在两个碳原子之间至少包含一个三键的直链或支链烃基。炔基的一些例子是乙炔基，丙炔基例如丙炔-1-基和丙炔-2-基和丙炔-3-基。
术语“烷氧基”表示通过氧原子连接的直链或支链烃基。烷氧基的一些例子是甲氧基，乙氧基，丙氧基，异丙氧基，丁氧基，异丁氧基，戊氧基和己氧基。
术语“酰基”表示通过羰基连接的直链或支链烃基部分。酰基的一些例子是乙酰基，丙酰基，丁酰基和异丁酰基。
术语“烷硫基(alkythio)”表示一种通过硫原子连接的烷基。烷硫基的一些例子是甲硫基，乙硫基，丙硫基，异丙硫基，丁硫基，异丁硫基，戊硫基和己硫基。
本发明还提供了上述化合物的制备方法，如下方案-1所示，但不仅限于下列方法。
在下面的讨论中，本发明化学和程序上的缩写和简称，包括Me(甲基)；Et(乙基)；EtOAc(乙酸乙酯)；THF(四氢呋喃)；DMF(二甲基甲酰胺)；DMAP(4-二甲胺基吡啶)；Ms(甲磺酰基)；DIEA(二异丙基乙胺)；BOC(叔丁氧羰基)；TFA(三氟乙酸)；Ac(乙酰基)；Eq(当量)；RP(反相)；HPLC(高效液相色谱)；TLC(薄层色谱)。
以下反应方程式中的A，B，M，W，R1，R2，R3，R4，R5，R6，R7，R8，R9代表的基团如前文所述。
方案-1
方案-1说明制备通式(I)目标化合物的方法。首先从截短侧耳素出发，分别经2步和3步反应将截短侧耳素的边链：α-羟基乙酸妙林酯改造成α-氨基乙酸妙林酯和α-巯基乙酸妙林酯。然后从原料方酸出发，经2步引入取代基B，最后与α-巯基乙酸妙林酯(或α-羟基，α-氨基)反应得到通式-(I)-的目标化合物。部分目标化合物需要进一步脱去保护基团才能得到。
反应步骤：
步骤1：中间体-2的制备
0.1摩尔原料-1溶解于200毫升二氯甲烷中，加入0.12摩尔三乙胺或其他有机碱，冰水浴冷却至0℃，缓慢滴加0.1摩尔甲烷磺酰氯，滴加完毕后保持0℃搅拌反应5-6小时至原料-1消失，在0℃下滴加20-30毫升饱和氯化铵水溶液淬灭反应。分液漏斗分出二氯甲烷层，水层用50毫升二氯甲烷萃取2次，合并有机层用饱和食盐水30-50毫升洗涤后有机层用无水 氯化镁干燥，过滤，旋干溶剂得化合物2粗品，直接用于下一步反应，产率大于95％。
步骤2：中间体-3的制备
将0.05摩尔化合物2粗品溶于100毫升乙醇中，室温搅拌中加入0.055摩尔NaHS，继续室温反应10-12小时至化合物2完全消失，加入100毫升1当量氯化铵水溶液后用二氯甲烷萃取(100毫升×3)，有机层用无水氯化镁干燥，过滤，旋干溶剂得化合物3粗品，然后用乙酸乙酯重结晶的化合物3纯品，产率85％。
步骤3：中间体-4的制备
将0.05摩尔化合物3溶于100毫升无水DMF中，搅拌中加入0.7摩尔NaN3后在90℃反应8-10小时加入100毫升水淬灭反应，然后用二氯甲烷萃取(100毫升×3)，有机层用无水氯化镁干燥，过滤，旋干溶剂得化合物4粗品，然后用乙酸乙酯重结晶的化合物4纯品，产率80％。
步骤4：中间体-5的制备
将0.01摩尔化合物4溶于100毫升4∶1四氢呋喃/水中，搅拌中加入0.012摩尔三苯基膦后在室温反应4-5小时加入40毫升1当量氢氧化钠水溶液继续搅拌反应30分钟，然后用二氯甲烷萃取(100毫升×3)，有机层用无水氯化镁干燥，过滤，旋干溶剂得化合物4粗品，然后用乙酸乙酯重结晶的化合物5纯品，产率75％。
步骤5：中间体-7的制备
将1摩尔原料-6方酸溶于200毫升乙醇中，加入5毫升浓盐酸后，搅拌回流反应10-12小时后旋干大部分溶剂后蒸馏收集120度馏得化合物7，产率70％。
步骤6：中间体8的制备
0.1摩尔化合物-7和0.12摩尔反应物BH溶解于200毫升1，2-二氯乙烷中，加入500毫克催化量对甲基苯磺酸然后于40-50度下反应12小时后冷至室温后转至分液漏斗，用20毫升饱和碳酸氢钠水溶液洗涤后有机层用无水氯化镁干燥，过滤，旋干溶剂得化合物8粗品，减压蒸馏或柱层析纯化得到化合物-8纯品，产率介于60-90％。
步骤7：化合物I的制备
0.02摩尔化合物-8和0.025摩尔反应物AH溶解于50毫升1，2-二氯乙烷中，加入100毫克催化量对甲基苯磺酸然后于40-50度下反应12小时后冷至室温后转至分液漏斗，用5毫升饱和碳酸氢钠水溶液洗涤后有机层用无水氯化镁干燥，过滤，旋干溶剂得化合物I粗品，经进一步重结晶或柱层析纯化得到化合物-I纯品，产率介于60-90％。
具体实施方式
以下通过实施例形式的具体实施方式，对本发明的上述内容作进一步的详细说明。但不 应将此理解为本发明上述主题的范围仅限于以下实施例。凡基于本发明上述内容所实现的技术均属于本发明的范围。
实施例1：2-(2-氨基-3，4-二氧代环丁烯-1-基)巯基乙酸(3aS，4R，5S，6S，8R，9R，9aR，10R)-八氢-5，8-二羟基-4，6，9，10-四甲基-6-乙烯基-3a，9-丙烷-3aH-环戊环辛烯-1(4H)-酮-8-酯即表格化合物AP-01
步骤1：2-(甲磺酰氧基)乙酸(3aS，4R，5S，6S，8R，9R，9aR，10R)-八氢-5，8-二羟基-4，6，9，10-四甲基-6-乙烯基-3a，9-丙烷-3aH-环戊环辛烯-1(4H)-酮-8-酯的制备
将截短侧耳素(37.8g，0.1mol)溶解于200毫升二氯甲烷中，加入三乙胺(12.1g，0.12mol)，冰水浴冷却至0℃，缓慢滴加0.1摩尔甲烷磺酰氯，滴加完毕后保持0℃搅拌反应6小时至原料-1消失，在0℃下滴加30毫升饱和氯化铵水溶液淬灭反应。分液漏斗分出二氯甲烷层，水层用50毫升二氯甲烷萃取2次，合并有机层用50毫升饱和食盐水洗涤后，有机层用无水氯化镁干燥，过滤，旋干溶剂得化合物-2粗品(43.3g，95％)，直接用于下一步反应。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ6.48(dd，1H)，5.77(d，1H)，5.35(d，1H)，5.32(d，1H)，4.46(s，2H)，3.33-3.37(m，1H)，2.38(s，3H)，2.02-2.31(m，4H)，1.74-1.78(m，1H)，1.63-1.69(m，2H)，1.62(s，3H)，1.43-1.49(m，5H)，1.28-1.33(m，2H)，1.27(s，3H)，0.87(d，3H)，0.61(d，3H)；LC-MS m/z＝457[M+H]+。
步骤2：2-巯基乙酸(3aS，4R，5S，6S，8R，9R，9aR，10R)-八氢-5，8-二羟基-4，6，9，10-四甲基-6-乙烯基-3a，9-丙烷-3aH-环戊环辛烯-1(4H)-酮-8-酯的制备
将步骤1中所得化合物-2粗品(22.8g，0.05mol)溶于200毫升乙醇中，室温搅拌下加入NaHS(3.08g，0.055mol)，继续室温反应10-12小时至化合物2完全消失，加入100毫升1当量氯化铵水溶液后用二氯甲烷萃取(200毫升×3)，有机层用无水氯化镁干燥，过滤，旋干溶剂得化合物3粗品，然后用乙酸乙酯重结晶的化合物3纯品(16.7g，85％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ6.47(dd，1H)，5.75(d，1H)，5.34(d，1H)，5.32(d，1H)，3.29-3.35(m，1H)，3.21(s，2H)，2.01-2.28(m，4H)，1.69-1.75(m，1H)，1.61-1.66(m，2H)，1.60(s，3H)，1.39-1.46(m，5H)，1.25-1.31(m，2H)，1.24(s，3H)，0.84(d，3H)，0.59(d，3H)；LC-MS m/z＝394[M+H]+。
步骤3：方酸二乙酯的制备
将方酸(114.0g，1.0mol)溶于1000毫升乙醇中，加入5毫升浓盐酸后，搅拌回流反应10-12小时后，旋干大部分溶剂后，蒸馏收集120℃馏分，得方酸二乙酯(119.0g，70％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ4.12(q，4H)，1.18(t，6H)；LC-MS m/z＝171[M+H]+。
步骤4：3-氨基-4-乙氧基-3-环丁烯-1，2-二酮的制备
方酸二乙酯(17.0g，0.1mol)溶解于200毫升无水乙醚中，室温下鼓入干燥的氨气，逐渐 析出白色沉淀，减压过滤，干燥后得到3-氨基-4-乙氧基-3-环丁烯-1，2-二酮(11.6g，82％)。 1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.57(br.s，2H)，4.05(q，2H)，1.13(t，3H)；LC-MS m/z＝142[M+H]+。
步骤5：2-(2-氨基-3，4-二氧代环丁烯-1-基)巯基乙酸(3aS，4R，5S，6S，8R，9R，9aR，10R)-八氢-5，8-二羟基-4，6，9，10-四甲基-6-乙烯基-3a，9-丙烷-3aH-环戊环辛烯-1(4H)-酮-8-酯的制备
3-氨基-4-乙氧基-3-环丁烯-1，2-二酮(1.41g，0.01mol)溶于30毫升无水乙醇中，加入1.5mL三乙胺后，再加入步骤3中所得到的化合物3(3.94g，0.01mol)，室温反应24小时，减压蒸干溶剂，硅胶柱层析纯化得到纯品(3.62g，74％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.35(br.s，2H)，6.51(dd，1H)，5.77(d，1H)，5.35(d，1H)，5.32(d，1H)，3.29-3.35(m，1H)，3.21(s，2H)，2.01-2.28(m，4H)，1.69-1.75(m，1H)，1.61-1.66(m，2H)，1.60(s，3H)，1.39-1.46(m，5H)，1.31-1.33(m，2H)，1.26(s，3H)，0.87(d，3H)，0.71(d，3H)；LC-MS m/z＝490[M+H]+。
实施例2：2-(2-(2-氨基-2-氧代乙硫基)-3，4-二氧代环丁烯-1-基)巯基乙酸(3aS，4R，5S，6S，8R，9R，9aR，10R)-八氢-5，8-二羟基-4，6，9，10-四甲基-6-乙烯基-3a，9-丙烷-3aH-环戊环辛烯-1(4H)-酮-8-酯即表格化合物AP-02
步骤1：3-(2-氨基-2-氧代乙硫基)-4-乙氧基-3-环丁烯-1，2-二酮的制备
将实施例1中得到的方酸二乙酯(1.7g，0.01mol)溶解于20毫升无水乙醇中，加入2-巯基乙酰胺(0.91g，0.01mol)，室温反应12小时后，减压浓缩后加入50毫升乙醚，搅拌，析出白色固体，减压过滤，干燥后得到3-(2-氨基-2-氧代乙硫基)-4-乙氧基-3-环丁烯-1，2-二酮(1.65g，77％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.83(br.s，2H)，4.10(q，2H)，3.85(s，2H)，1.21(t，3H)；LC-MS m/z＝215[M+H]+。
步骤2：2-(2-(2-氨基-2-氧代乙硫基)-3，4-二氧代环丁烯-1-基)巯基乙酸(3aS，4R，5S，6S，8R，9R，9aR，10R)-八氢-5，8-二羟基-4，6，9，10-四甲基-6-乙烯基-3a，9-丙烷-3aH-环戊环辛烯-1(4H)-酮-8-酯
将步骤1中得到的3-(2-氨基-2-氧代乙硫基)-4-乙氧基-3-环丁烯-1，2-二酮(1.08g，0.005mol)溶于25毫升无水乙醇中，加入0.8mL三乙胺后，再加入实施例1中所得到的化合物-3(1.97g，0.005mol)，室温反应24小时，减压蒸干溶剂，硅胶柱层析纯化得到纯品(2.28g，81％)。 1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.69(br.s，2H)，6.52(dd，1H)，5.76(d，1H)，5.33(d，1H)，5.31(d，1H)，3.79(s，2H)，3.31-3.35(m，1H)，3.24(s，2H)，2.05-2.29(m，4H)，1.66-1.71(m，1H)，1.63-1.65(m，2H)，1.62(s，3H)，1.41-1.46(m，5H)，1.29-1.33(m，2H)，1.22(s，3H)，0.86(d，3H)，0.78(d， 3H)；LC-MS m/z＝564[M+H]+。
实施例3：2-(2-(哌嗪-1-基)-3，4-二氧代环丁烯-1-基)巯基乙酸(3aS，4R，5S，6S，8R，9R，9aR，10R)-八氢-5，8-二羟基-4，6，9，10-四甲基-6-乙烯基-3a，9-丙烷-3aH-环戊环辛烯-1(4H)-酮-8-酯即表格化合物AP-05
步骤1：3-(哌嗪-1-基)-4-乙氧基-3-环丁烯-1，2-二酮的制备
将实施例1中得到的方酸二乙酯(1.7g，0.01mol)溶解于30毫升无水乙醇中，加入哌嗪(0.86g，0.01mol)，加热回流反应12小时后，减压浓缩后加入50毫升乙醚，搅拌，析出白色固体，减压过滤，干燥后得到3-(哌嗪-1-基)-4-乙氧基-3-环丁烯-1，2-二酮(1.49g，71％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ4.06(q，2H)，2.32(t，4H)，2.18(t，4H)，1.96(br.s，1H)，1.21(t，3H)；LC-MSm/z＝211[M+H]+。
步骤2：2-(2-(哌嗪-1-基)-3，4-二氧代环丁烯-1-基)巯基乙酸(3aS，4R，5S，6S，8R，9R，9aR，10R)-八氢-5，8-二羟基-4，6，9，10-四甲基-6-乙烯基-3a，9-丙烷-3aH-环戊环辛烯-1(4H)-酮-8-酯
将步骤1中得到的3-(哌嗪-1-基)-4-乙氧基-3-环丁烯-1，2-二酮(1.05g，0.005mol)溶于30毫升无水乙醇中，加入0.8mL三乙胺后，再加入实施例1中所得到的化合物3(1.97g，0.005mol)，室温反应24小时，减压蒸干溶剂，硅胶柱层析纯化得到纯品(2.20g，79％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ6.50(dd，1H)，5.76(d，1H)，5.34(d，1H)，5.27(d，1H)，3.22-3.35(m，1H)，3.21(s，2H)，2.89(t，4H)，2.05-2.26(m，6H)，1.62-1.68(m，1H)，1.59-1.63(m，5H)，1.37-1.41(m，5H)，1.29-1.33(m，2H)，1.25(s，3H)，0.89(d，3H)，0.67(d，3H)；LC-MS m/z＝559[M+H]+。
实施例4：2-(2-氨基-3，4-二氧代环丁烯-1-基)羟基乙酸(3aS，4R，5S，6S，8R，9R，9aR，10R)-八氢-5，8-二羟基-4，6，9，10-四甲基-6-乙烯基-3a，9-丙烷-3aH-环戊环辛烯-1(4H)-酮-8-酯即表格化合物AP-17
将实施例1中得到的3-氨基-4-乙氧基-3-环丁烯-1，2-二酮(0.71g，0.005mol)溶于30毫升吡啶中，加入截短侧耳素(3.78g，0.01mol)，100℃下反应48小时，减压蒸干溶剂，硅胶柱层析纯化得到纯品(1.77g，75％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.15(br.s，2H)，6.55(dd，1H)，5.79(d，1H)，5.35(d，1H)，5.32(d，1H)，4.78(s，2H)，3.35-3.39(m，1H)，2.05-2.29(m，4H)，1.65-1.77(m，3H)，1.63(s，3H)，1.40-1.47(m，5H)，1.33-1.35(m，2H)，1.28(s，3H)，0.87(d，3H)，0.72(d，3H)；LC-MS m/z＝474[M+H]+。
实施例5：2-(2-氨基-3，4-二氧代环丁烯-1-基)氨基乙酸(3aS，4R，5S，6S，8R，9R，9aR，10R)-八氢-5，8-二羟基-4，6，9，10-四甲基-6-乙烯基-3a，9-丙烷-3aH-环戊环辛烯-1(4H)-酮-8-酯即表格化合物AP-22
步骤1：2-叠氮基乙酸(3aS，4R，5S，6S，8R，9R，9aR，10R)-八氢-5，8-二羟基-4，6，9，10-四甲基-6-乙烯基-3a，9-丙烷-3aH-环戊环辛烯-1(4H)-酮-8-酯的制备
将实施例1中得到的2-(甲磺酰氧基)乙酸(3aS，4R，5S，6S，8R，9R，9aR，10R)-八氢-5，8-二羟基-4，6，9，10-四甲基-6-乙烯基-3a，9-丙烷-3aH-环戊环辛烯-1(4H)-酮-8-酯(3.94g，0.01mol)溶于100毫升无水DMF中，搅拌中加入NaN3(3.25g，0.05mol)，在90℃下反应10小时后，加入100毫升水淬灭反应，然后用二氯甲烷萃取(100毫升×3)，有机层用无水氯化镁干燥，过滤，旋干溶剂得化合物4粗品，然后用乙酸乙酯重结晶得到2-叠氮基乙酸(3aS，4R，5S，6S，8R，9R，9aR，10R)-八氢-5，8-二羟基-4，6，9，10-四甲基-6-乙烯基-3a，9-丙烷-3aH-环戊环辛烯-1(4H)-酮-8-酯(3.22g，80％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ6.48(dd，1H)，5.76(d，1H)，5.35(d，1H)，5.31(d，1H)，3.32-3.37(m，1H)，2.97(s，2H)，2.04-2.30(m，4H)，1.72-1.77(m，1H)，1.65-1.70(m，2H)，1.62(s，3H)，1.41-1.48(m，5H)，1.27-1.32(m，2H)，1.25(s，3H)，0.86(d，3H)，0.63(d，3H)；LC-MS m/z＝404[M+H]+。
步骤2：2-氨基乙酸(3aS，4R，5S，6S，8R，9R，9aR，10R)-八氢-5，8-二羟基-4，6，9，10-四甲基-6-乙烯基-3a，9-丙烷-3aH-环戊环辛烯-1(4H)-酮-8-酯的制备
将步骤1中得到的2-叠氮基乙酸(3aS，4R，5S，6S，8R，9R，9aR，10R)-八氢-5，8-二羟基-4，6，9，10-四甲基-6-乙烯基-3a，9-丙烷-3aH-环戊环辛烯-1(4H)-酮-8-酯(4.03g，0.01mol)溶于100毫升4∶1的四氢呋喃/水中，搅拌中加入三苯基膦(3.15g，0.012mol)，室温反应5小时。加入40毫升1当量氢氧化钠水溶液继续搅拌反应30分钟，然后用二氯甲烷萃取(100毫升×3)，有机层用无水氯化镁干燥，过滤，旋干溶剂得粗品，然后用乙酸乙酯重结晶得到2-氨基乙酸(3aS，4R，5S，6S，8R，9R，9aR，10R)-八氢-5，8-二羟基-4，6，9，10-四甲基-6-乙烯基-3a，9-丙烷-3aH-环戊环辛烯-1(4H)-酮-8-酯纯品(2.83g，75％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ6.48(dd，1H)，5.75(d，1H)，5.34(d，1H)，5.32(d，1H)，3.53(s，2H)，3.26-3.35(m，1H)，2.03-2.29(m，6H)，1.70-1.75(m，1H)，1.63-1.67(m，2H)，1.61(s，3H)，1.40-1.47(m，5H)，1.28-1.31(m，2H)，1.24(s，3H)，0.84(d，3H)，0.64(d，3H)；LC-MS m/z＝378[M+H]+。
步骤3：2-(2-氨基-3，4-二氧代环丁烯-1-基)氨基乙酸(3aS，4R，5S，6S，8R，9R，9aR，10R)-八氢-5，8-二羟基-4，6，9，10-四甲基-6-乙烯基-3a，9-丙烷-3aH-环戊环辛烯-1(4H)-酮-8-酯的制备
将实施例1中得到的3-氨基-4-乙氧基-3-环丁烯-1，2-二酮(0.71g，0.005mol)溶于30毫升无水乙醇中，加入0.8mL三乙胺后，再加入步骤2中所得到的化合物2-氨基乙酸 (3aS，4R，5S，6S，8R，9R，9aR，10R)-八氢-5，8-二羟基-4，6，9，10-四甲基-6-乙烯基-3a，9-丙烷-3aH-环戊环辛烯-1(4H)-酮-8-酯(1.89g，0.005mol)，室温反应18小时，减压蒸干溶剂，硅胶柱层析纯化得到纯品(1.96g，83％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.05(br.s，2H)，6.50(dd，1H)，5.76(d，1H)，5.34(d，1H)，5.31(d，1H)，3.27-3.34(m，1H)，3.69(s，2H)，2.07-2.29(m，5H)，1.64-1.73(m，3H)，1.61(s，3H)，1.37-1.43(m，5H)，1.31-1.33(m，2H)，1.24(s，3H)，0.86(d，3H)，0.68(d，3H)；LC-MSm/z＝473[M+H]+。
实施例6：2-(N-(2-氨基-3，4-二氧代环丁烯-1-基)-N-甲基氨基)乙酸(3aS，4R，5S，6S，8R，9R，9aR，10R)-八氢-5，8-二羟基-4，6，9，10-四甲基-6-乙烯基-3a，9-丙烷-3aH-环戊环辛烯-1(4H)-酮-8-酯即表格化合物29
步骤1：2-N-甲基氨基乙酸(3aS，4R，5S，6S，8R，9R，9aR，10R)-八氢-5，8-二羟基-4，6，9，10-四甲基-6-乙烯基-3a，9-丙烷-3aH-环戊环辛烯-1(4H)-酮-8-酯的制备
将实施例1中得到的2-(甲磺酰氧基)乙酸(3aS，4R，5S，6S，8R，9R，9aR，10R)-八氢-5，8-二羟基-4，6，9，10-四甲基-6-乙烯基-3a，9-丙烷-3aH-环戊环辛烯-1(4)-酮-8-酯(3.94g，0.01mol)溶于50毫升无水甲胺醇溶液中，在0℃下反应2小时后，减压蒸干溶剂，然后用乙酸乙酯重结晶得到2-N-甲基氨基乙酸(3aS，4R，5S，6S，8R，9R，9aR，10R)-八氢-5，8-二羟基-4，6，9，10-四甲基-6-乙烯基-3a，9-丙烷-3aH-环戊环辛烯-1(4)-酮-8-酯(2.54g，65％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ6.49(dd，1H)，5.76(d，1H)，5.35(d，1H)，5.27(d，1H)，3.59(s，2H)，3.28-3.32(m，1H)，3.14(s，3H)，2.04-2.32(m，5H)，1.71-1.76(m，1H)，1.63-1.69(m，2H)，1.63(s，3H)，1.42-1.47(m，5H)，1.28-1.32(m，2H)，1.25(s，3H)，0.87(d，3H)，0.65(d，3H)；LC-MS m/z＝392[M+H]+。
步骤2：2-(N-(2-氨基-3，4-二氧代环丁烯-1-基)-N-甲基氨基)乙酸(3aS，4R，5S，6S，8R，9R，9aR，10R)-八氢-5，8-二羟基-4，6，9，10-四甲基-6-乙烯基-3a，9-丙烷-3aH-环戊环辛烯-1(4H)-酮-8-酯的制备
将实施例1中得到的3-氨基-4-乙氧基-3-环丁烯-1，2-二酮(0.71g，0.005mol)溶于30毫升无水乙醇中，加入0.8mL三乙胺后，再加入步骤1中所得到的化合物2-N-甲基氨基乙酸(3aS，4R，5S，6S，8R，9R，9aR，10R)-八氢-5，8-二羟基-4，6，9，10-四甲基-6-乙烯基-3a，9-丙烷-3aH-环戊环辛烯-1(4H)-酮-8-酯(1.96g，0.005mol)，室温反应24小时，减压蒸干溶剂，硅胶柱层析纯化得到纯品(1.77g，73％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.85(br.s，2H)，6.48(dd，1H)，5.74(d，1H)，5.35(d，1H)，5.22(d，1H)，3.74(s，2H)，3.16-3.39(m，1H)，3.05(s，3H)，2.07-2.29(m，5H)，1.64-1.73(m，3H)，1.61(s，3H)，1.37-1.43(m，5H)，1.31-1.33(m，2H)，1.24(s，3H)，0.87(d，3H)，0.73(d，3H)；LC-MS m/z＝487[M+H]+。
本发明制备的化合物的抑菌活性测定
为了客观，科学地评价本发明提供的化合物样品对3种致病菌的体外抑菌效果，采用微量二倍稀释法测定这些样品对金葡菌ATCC29213，马腺疫链球菌CVCC562和大肠杆菌ATCC25922的最小抑菌浓度(MIC)。测试结果显示本发明提供的样品有非常好的抑菌活性。样品AP-01，AP-04，AP-05，AP-06，AP-07，AP-09，AP-12，和AP-16表现出优于对照测试的市售抗菌素——泰妙菌素的抑菌效果；其中样品AP-01对金葡菌和马腺疫链球菌的MIC值达到了0.0137ug/ml，样品AP-08对金葡菌的MIC值达到了0.0274ug/ml，比作为对照参加测试的市售抗菌素——泰妙菌素的抑菌效果(0.5ug/ml)高20-30倍。
表1：本发明化合物对标准菌株的抗菌活性
Claims (15)
1.含有取代方酸的乙酸妙林酯化合物，其药学上可接受的盐，溶剂合物或其异构体，或者其前药或其盐的前药，其结构通式如式(I)所示，
其中，A选自O，S或NR1，其中R1可代表氢原子，C1-6烷基，C3-6烯基，C3-6炔基，三氟甲基，C1-6烷硫基取代的C1-6烷基；
B选自OR2，SR3或NR4R5；其中R2，R3，R4，R5分别独立的代表氢原子，被0～1个取代基W取代的C1-6烷基，被0～1个取代基W取代的C2-6烯基，被0～1个取代基W取代的C2-6炔基，被0～1个取代基W取代的C1-6烷基羰基，被0～1个取代基W取代的C3-8环烷基，被0～1个取代基W取代的C1-6烷基酰基，被0～1个取代基W取代的C1-6烷基磺酰基，或R4与R5相互连接形成取代或非取代的3-8元饱和或者不饱和的含有0-4个杂原子的环状基团，所述取代基W独立的选自羟基，氨基，羧基，胍基，磺酸基，磷酸基，磺酰胺基，C1-6烷氧基，C1-6烷硫基，-NHR6，-NR7R8；其中取代基R6，R7，R8分别独立的选自C1-6烷基，C2-6烯基，C2-6炔基，或R7与R8相互连接形成取代或非取代的3-8元饱和或者不饱和的含有0-4个杂原子的环状基团，所述杂原子可分别独立或同时选自O，N或S。
2.如权利要求1所述的含有取代方酸的乙酸妙林酯化合物，其药学上可接受的盐，溶剂合物或其异构体，或者其前药或其盐的前药，其中A选自O，S或NR1，其中R1可代表氢原子，C1-4烷基，C1-2烷硫基取代的C1-4烷基。
3.如权利要求2所述的含有取代方酸的乙酸妙林酯化合物，其药学上可接受的盐，溶剂合物或其异构体，或者其前药或其盐的前药，其结构通式如(II)所示：
4.如权利要求2所述的含有取代方酸的乙酸妙林酯化合物，其药学上可接受的盐，溶剂合物或其异构体，或者其前药或其盐的前药，其结构通式如(III)所示：
5.如权利要求2所述的含有取代方酸的乙酸妙林酯化合物，其药学上可接受的盐，溶剂合物或其异构体，或者其前药或其盐的前药，其中R2，R3，R4，R5分别独立的代表氢原子，被0～1个取代基W取代的C1-6烷基，被0～1个取代基W取代的C1-6烷基羰基，被0～1个取代基W取代的C1-6烷基酰基，或R4与R5相互连接形成取代或非取代的3-8元饱和的含有0-4个杂原子的环状基团，其中所述取代基W独立的选自羟基，氨基，羧基，胍基，磷酸基，C1-6烷氧基，C1-6烷硫基，-NHR6，-NR7R8；其中取代基R6，R7，R8分别独立的选自C1-6烷基，或R7与R8相互连接形成取代或非取代的3-8元饱和的含有0-4个杂原子的环状基团。
6.如权利要求5所述的含有取代方酸的乙酸妙林酯化合物，其药学上可接受的盐，溶剂合物或其异构体，或者其前药或其盐的前药，其结构通式如(IV)所示：
7.如权利要求5任一所述的的含有取代方酸的乙酸妙林酯化合物，其药学上可接受的盐，溶剂合物或其异构体，或者其前药或其盐的前药，其具有如下结构：
8.如权利要求1-7任一所述的含有取代方酸的乙酸妙林酯化合物，其药学上可接受的盐，溶剂合物或其异构体，或者其前药或其盐的前药，所述盐为药学上可接受的有机酸盐，无机酸盐，有机碱盐或无机碱盐。
9.如权利要求8任一所述的含有取代方酸的乙酸妙林酯化合物，其药学上可接受的盐，溶剂合物或其异构体，或者其前药或其盐的前药，所述盐为钠盐，钾盐，钙盐。
10.一种药物组合物，包括权利要求1-9任一所述的的含有取代方酸的乙酸妙林酯化合物，其药学上可接受的盐，溶剂合物或其异构体，或者其前药或其盐的前药，与一种或多种药用载体和/或稀释剂。
11.根据权利要求10所述药物组合物，其特征在于含有0.01-10g权利要求1-9任一所述的的含有取代方酸的乙酸妙林酯化合物，其药学上可接受的盐，溶剂合物或其异构体，或者其前药或其盐的前药作为必需的活性成分。
12.权利要求1-9任一所述的的含有取代方酸的乙酸妙林酯化合物，其药学上可接受的盐，溶剂合物或其异构体，或者其前药或其盐的前药在制备治疗/或预防动物的抗菌，抗病毒的药物中的应用。
13.权利要求12所述的应用，所述动物是人类或其他哺乳动物或家禽。
14.权利要求13所述的应用，所述其他哺乳动物为牛，马或羊。
15.如权利要求1-9任一所述的含有取代方酸的乙酸妙林酯化合物的制备方法，通过下列步骤得到：
(1)提供下列中间体：
(2)按下式反应得到I
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