CN103172603A - 一种高选择性酯化处理洛伐他汀酸的洛伐他汀提取方法 - Google Patents
一种高选择性酯化处理洛伐他汀酸的洛伐他汀提取方法 Download PDFInfo
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Abstract
本发明公开了一种高选择性酯化处理洛伐他汀酸的洛伐他汀提取方法。将生产洛伐他汀的发酵液调pH至酸性，过滤，滤渣用有机溶剂萃取，取有机相；先后用弱碱性无机盐水溶液和稀酸洗涤有机相；再在高真空和低温条件下对有机相进行微波处理，通过电磁波的能量辐射使洛伐他汀的开环酸内酯化，同时增加水的动能，将其除去，实现内酯化的专一性和高产率性；随后浓缩有机相，结晶得洛伐他汀粗品；最后对粗品进行脱色处理和重结晶，得到洛伐他汀产品。经检验，洛伐他汀粗品中未发现开环酸，且洛伐他汀二聚体含量低于0.07％。
Description
技术领域
本发明涉及洛伐他汀的精制方法，具体涉及从培养土曲霉产生的富含洛伐他汀的发酵液中提取洛伐他汀，并进行微波辅助内酯化处理的提纯方法。
背景技术
洛伐他汀(LOVASTATIN)，化学名称为：(S)-2-甲基丁酸-(1S，3S，7S，8S，8aR)-1，2，3，7，8，8a-六氢-3，7-二甲基-8-{2-[(2R，4R)-4-羟基-6氧代-2-四氢吡喃基]-乙基}-1-萘酯；分子式为C24H36O5，分子量404.55，结构如下所示：
1987年，默克公司的降血脂药物洛伐他订(lovastatin，Mevacor)获FDA批准上市后，立即引起了医学界的关注，该药的成功开创了降血脂药物的崭新阶段。该药通过抑制胆固醇合成过程中的限速酶羟甲戊二酰辅酶A还原酶(HMG-CoA还原酶)的活性，减少肝胆固醇的合成，刺激低密度脂蛋白(LDL)受体产生，并加强血浆中低密度脂蛋白的清除，极低密度脂蛋白水平也降低，是全球第一个批准上市的HMG-CoA还原酶抑制剂。
从培养土曲霉发酵产生的洛伐他汀，以内酯和酸的形式存在于发酵液中，其中只有内酯形式的洛伐他汀才具有商业应用价值，酸形式的洛伐他汀通过一种叫做内酯化的过程转化为内酯形式。内酯化过程是一个平衡反应，由开环的二羟基酸形式转化为闭环的内酯，如下所示：
因为内酯化是一个平衡过程，为了提高产物的产率，必须采用一些方法使平衡向内酯方向移动。此外，内酯化是分子内的酯化，在酯化过程中往往会伴随分子间酯化，导致二聚体或更高的多聚体等杂质的产生。
二聚体杂质的形成使得酯化反应复杂化，同时降低了最终产物的质量。二聚体杂质一旦形成就很难除去，并且其经常占到产物的0.08％～0.4％。为了使二聚体形成最小化，在内酯化反应中经常提高稀释度，其代价是生产效率低下，这对工业化规模生产是不利的。
现有文献报道的内酯化方法通常是将游离酸或其盐在高温下用惰性溶剂进行回流，或者在常温下使用强酸催化内酯化反应。US4820850(A)公开的方法是：在高沸点烃类化合物溶剂(如甲苯)中加热游离酸或其盐，例如铵盐，加热至回流温度(通常100至110℃)7-8小时。在此高温下，分子内酯化反应是主要反应。另外，作为反应副产物形成的水用共沸蒸馏不断地被除去，可以使反应接近完全(即平衡向内酯化方向移动)。在加热回流条件下的内酯化过程中，由于伴随分子间酯化，生成二聚洛伐他汀的发生，会降低最终内酯产物的质量。
US4916239(A)公开了在室温下进行酯化的方法：在强酸催化剂存在下，在乙酸和水的混合物中处理游离铵盐。在游离铵与酸平衡建立之后(反应进行到50％的转化率)，逐渐加入水，其用量足以将内酯从反应介质中结晶出来。从溶液中析出内酯产物，有利于内酯化的进行。该方法的缺点在于在大规模合成中不便使用强酸催化剂。强酸催化剂(例如：甲酸、磷酸、三氟乙酸、硫酸、盐酸、对甲基苯磺酸、甲磺酸)的用量经常在1.2到1.5摩尔当量之间变化，难以操作并且造成环境不接受的处理问题，尤其是工业化规模生产环境问题，不容忽视。此外，该方法还存在以下不足：所使用的过量酸催化剂需要用碱来中和；酯化反应在达到平衡后仅仅完成了大约60％；过快或过早地加入水都会导致严重的析出问题，导致过滤非常困难；反应及随后的处理工作需要大约9-12个小时才能完成，因此降低了方法的效率。
US5917058(A)公开了一种不用强腐蚀性酸和剧烈加热条件下的内酯化方法。该方法包括：在惰性的无水环境中在室温或适度温度下用乙酸处理开环酸盐，优选其铵盐形式。乙酸既是溶剂又是催化剂。内酯化过程不加入强酸催化剂。反应结束后通过加入反溶剂将内酯化的产物结晶分离出来。公开的反溶剂是水、己烷、庚烷或环己烷。因为内酯化是一个平衡反应，反应副产物是水，必须被除去，使平衡向酯化方向移动。该方法中使用的是乙酸，导致生成乙酸铵，乙酸铵会吸收另外一种副产物——水。据报道该方法产率可达85-95％，且纯度达95-98％。
US5939564(A)也公开了一种不用强腐蚀性酸的内酯化方法。在有机溶剂中无水条件下，盐形式的开环羟基酸从室温20℃被加热到溶剂回流的温度。该混合物随后在从室温到50℃的温度下用温和的催化剂处理。所述温和的催化剂是有机碱和无机或有机酸的盐，例如吡啶溴酸盐、吡啶盐酸盐或哌啶对甲苯磺酸盐。然后加入水析出内酯化产物，最后从混合物中收集析出的产物。该方法最多可制得98.7％纯度的洛伐他汀。
上述方法都会导致洛伐他汀二聚体的明显产生。另外，在从洛伐他汀合成辛伐他汀的过程中，在内酯化过程中也有二聚体杂质形成。因此，需要一种可以降低二聚体杂质水平的纯化方法。
发明内容
本发明的目的是提供一种洛伐他汀提取过程中的内酯化方法，在已有的洛伐他汀提取工艺中，在获得洛伐他汀和洛伐他汀开环酸混合物的基础上，在高沸点溶剂中、高真空下、较低温度下，利用电磁微波提供能量进行关环内酯化反应，避免二聚洛伐他汀的生成，提高酯化反应的选择性。
本发明的技术方案如下：
一种高选择性酯化处理洛伐他汀酸的洛伐他汀提取方法，包括如下步骤：
1)将生产洛伐他汀的发酵液用酸调至酸性(pH＝1～6)，过滤弃滤液，滤渣用有机溶剂萃取，取有机相；
2)将步骤1)所得有机相用弱碱性无机盐的水溶液洗涤后，再用稀酸洗涤；
3)在气压≤0.01MPa的真空条件下，-25℃～35℃温度下，对步骤2)洗涤后的有机相进行微波处理；
4)将微波处理后的样品浓缩、结晶，得到洛伐他汀粗品；
5)对洛伐他汀粗品进行脱色处理，然后重结晶，分离晶体并干燥，得到洛伐他汀产品。
上述步骤1)可以用盐酸、硫酸、磷酸、醋酸和草酸中的一种或多种调节发酵液的pH至1～6，优选用盐酸；对滤渣进行萃取的有机溶剂可以是低级酯或低级醇，例如丁酸丁酯、乙酸乙酯、甲酸乙酯、乙酸甲酯、乙酸丙酯、甲酸丙酯、丙酸甲酯、丙酸乙酯、丙酸丙酯、甲酸丁酯、丁酸甲酯、乙酸丁酯、丁酸乙酯、甲醇、乙醇、异丙醇和丁醇中的一种或多种，优选丁酸丁酯。
步骤2)有机相先用碳酸氢钠、磷酸三钠、碳酸氢钾或磷酸三钾等弱碱性无机盐的水溶液洗涤，优选用1％～6％碳酸氢钠溶液洗涤；然后用0.2N～3N的稀盐酸、稀硫酸或稀磷酸等稀酸洗涤，优选用0.2N～3N稀盐酸洗涤，洗涤温度在0℃至35℃范围内。
步骤3)的微波处理通过电磁波的能量辐射，使开环酸内酯化，处理时间依所处理的样品量和使用的微波功率而定，本领域技术人员针对所需处理的样品，通过有限次的实验可以得到合适的处理条件。例如，对于从12L发酵液经过步骤1)和2)得到的1200mL样品，300W微波处理40-100min即可。
步骤5)的脱色处理一般是先将洛伐他汀粗品溶于有机溶剂中，然后用活性炭进行脱色。这里可用的有机溶剂例如甲醇、乙醇、异丙醇、丁醇等低级醇，或者是乙酸乙酯、乙酸丁酯等低级酯，或者是丙酮、丁酮等低级酮，优选乙醇。
本发明在洛伐他汀的提取过程中，在较低温度下，利用把微波定点提供能量应用于酯化反应，通过电磁波的能量辐射，使开环酸内酯化，并增加水的动能，易于从溶剂中分离出来，被真空抽走，实现酯化的专一性和高产率性。对步骤4)所得粗品检验，未发现开环酸，洛伐他汀二聚体含量低于0.07％。
具体实施方式
下面通过实施例对本发明做进一步的详细描述，但这并非是对本发明的限制，本领域技术人员根据本发明的基本思想，可以做出各种修改或改进，只要不脱离本发明的基本思想，均在本发明的范围之内。
实施例1
将12L发酵液降温至16℃，用3N盐酸调至pH2.8，过滤，滤渣分别加入丁酸丁酯900ml、400ml萃取两次，合并有机相；有机相先用5％碳酸氢钠溶液300ml洗涤，再在16℃下用1N盐酸300ml洗涤；开启真空达到-0.098MPa(即气压为0.002MPa)，保持16℃45min，再开启300W微波装置，65min后关闭微波；升温至80℃，浓缩到200ml，逐步冷却至10℃结晶；离心干燥后得到粗品，粗品检验未发现开环酸，洛伐他汀二聚体含量低于0.07％；粗品溶于乙醇后用活性炭脱色，然后降温重结晶，离心、洗涤、干燥得产品。
实施例2
将12L发酵液降温至26℃，用3N盐酸调至pH2.9，过滤，滤渣分别加入丁酸丁酯900ml、400ml萃取两次，合并有机相；有机相先用5％碳酸氢钠溶液300ml洗涤，再在26℃下用1N盐酸300ml洗涤；开启真空达到-0.098MPa(即气压为0.002MPa)，保持26℃45min，再开启300W微波装置，65min后关闭微波；升温至85℃，浓缩到200ml，逐步冷却至10℃结晶；离心干燥后得到粗品，粗品检验未发现开环酸，洛伐他汀二聚体含量低于0.07％；粗品溶于乙醇后用活性炭脱色，然后降温重结晶，离心、洗涤、干燥得产品。
实施例3
将12L发酵液降温至10℃，用3N盐酸调至pH2.8，过滤，滤渣分别加入丁酸丁酯900ml、400ml萃取两次，合并有机相；有机相先用5％碳酸氢钠溶液300ml洗涤，再在10℃下用1N盐酸300ml洗涤；开启真空达到-0.099MPa(即气压为0.001MPa)，保持10℃60min，再开启300W微波装置，95min后关闭微波；升温至70℃，浓缩到200ml，逐步冷却至10℃结晶；离心干燥后得到粗品，粗品检验未发现开环酸，洛伐他汀二聚体含量低于0.07％；粗品溶于乙醇后用活性炭脱色，然后降温重结晶，离心、洗涤、干燥得产品。
Claims (9)
1.一种洛伐他汀提取方法，包括以下步骤：
1)将生产洛伐他汀的发酵液用酸调至酸性，过滤弃滤液，滤渣用有机溶剂萃取，取有机相；
2)将步骤1)所得有机相用弱碱性无机盐的水溶液洗涤后，再用稀酸洗涤；
3)在气压≤0.01MPa的真空条件下，-25℃～35℃温度下，对步骤2)洗涤后的有机相进行微波处理；
4)将微波处理后的样品浓缩、结晶，得洛伐他汀粗品；
5)对洛伐他汀粗品进行脱色处理，然后重结晶，分离晶体并干燥，得到洛伐他汀产品。
2.如权利要求1所述的洛伐他汀提取方法，其特征在于，步骤1)中用盐酸、硫酸、磷酸、醋酸和草酸中的一种或多种调节发酵液的pH至1～6，然后过滤。
3.如权利要求1所述的洛伐他汀提取方法，其特征在于，步骤1)中对滤渣进行萃取的有机溶剂选自丁酸丁酯、乙酸乙酯、甲酸乙酯、乙酸甲酯、乙酸丙酯、甲酸丙酯、丙酸甲酯、丙酸乙酯、丙酸丙酯、甲酸丁酯、丁酸甲酯、乙酸丁酯、丁酸乙酯、甲醇、乙醇、异丙醇和丁醇中的一种或多种。
4.如权利要求1所述的洛伐他汀提取方法，其特征在于，步骤2)中所述弱碱性无机盐是碳酸氢钠、磷酸三钠、碳酸氢钾或磷酸三钾。
5.如权利要求1所述的洛伐他汀提取方法，其特征在于，步骤2)中所述稀酸是0.2N～3N的稀盐酸、稀硫酸或稀磷酸。
6.如权利要求1所述的洛伐他汀提取方法，其特征在于，步骤2)稀酸洗涤的温度在0℃至35℃范围内。
7.如权利要求1所述的洛伐他汀提取方法，其特征在于，在步骤3)对于1200mL的样品，300W微波处理40-100min。
8.如权利要求1所述的洛伐他汀提取方法，其特征在于，步骤5)将洛伐他汀粗品溶于有机溶剂中，然后用活性炭进行脱色处理。
9.如权利要求8所述的洛伐他汀提取方法，其特征在于，步骤5)所用有机溶剂是甲醇、乙醇、异丙醇、丁醇、乙酸乙酯、乙酸丁酯、丙酮或丁酮。
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