CN103167890B - 剂量设定机构及设定剂量的方法 - Google Patents

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Abstract

用于药物递送装置(100；200)的剂量设定机构。该机构可以包括药物递送装置壳体(220)。剂量拨盘部件(222)定位在该壳体中并且在剂量设定和剂量递送期间可旋转。拼合的有螺纹的插入件(201)与剂量拨盘部件(222)螺纹接合。所述插入件在剂量拨盘部件旋转时能够从第一构造变换到第二构造。在一个剂量设定机构布置中，第一构造可以包括第一打开构造并且第二构造可以包括第二闭合构造。

Description

剂量设定机构及设定剂量的方法
技术领域
本专利申请大体上涉及控制最小和/或最大可能的剂量设定的用于药物递送装置的剂量设定机构和设定并递送药剂的至少预定最小剂量的方法。更具体地，本专利申请总体上涉及药物递送装置，诸如笔型药物递送装置，其中治疗要求患者接受具体药剂的至少一定最小剂量且不超过一定的最大剂量。这样的装置提供来自多剂量药筒的药用产品的自给药并且装有用于设定最小剂量和/或最大剂量的剂量限制机构。本申请还可应用于一次性和可重复使用类型的药物递送装置两者。然而，本发明的方面也可同样应用于其它的方案中。
背景技术
自给药的可注入药剂经常使用可变剂量注入装置递送。在注入之前，用户根据他们的规定剂量和/或他们目前或预期的将来身体状态选择他们所需的剂量。典型实例是用于糖尿病患者的胰岛素递送装置，其中患者的剂量根据他们的规定剂量和他们的预期食物摄入和活动程度来确定。一般的，这样的装置许可用户选取从1单元直到装置能够递送的最多单元的任意剂量，对于手动装置该最多单元通常为60单元或80单元，该手动装置诸如笔型或注射器注入装置。
这种笔型药物递送装置已被设计和研发用以由未受过正式医务培训的人员执行定期的注入。在患有糖尿病的患者中，这越来越普遍，自我治疗使得这样的患者对他们的疾病进行有效管理。由于患者而不是护理工作者可能使用这样的药物递送装置，一个要求是装置应该是结构可靠的。该药物递送装置还可以在药物递送装置操纵和对于装置操作的理解方面是易于使用的。对于要求重复地自我注射胰岛素溶液且胰岛素的体积可在患者与患者之间且甚至逐次注入之间变化的糖尿病患者而言，尤为如此。因至少该原因，一些糖尿病患者可能需要这样的药物递送装置：其允许患者准确地且最小技巧要求地注入顺序测量的相同或可能不同的预设体积的胰岛素溶液。这提出另外的设计难题，因为在一些糖尿病患者的示例中，用户可能具有受损的视觉和/或可能身体虚弱而具有有限的灵活性。
除胰岛素之外，其它的药剂要求在它们治疗有效之前被递送最小剂量。允许患者递送低于治疗有效的最小剂量的可变剂量装置造成了这样的可能性，即用户可能因为剂量计算偏差或者因误选了不正确的剂量而递送无效剂量。同样地，一些药剂要求不超过最大剂量。这可能是出于安全上的原因，诸如药剂的副作用或过度或不需要的作用的增大的危险性或者严重性。当前的可变剂量递送装置通常具有受到该递送机构能够提供的最大剂量限制的最大剂量，然而，这并不必然涉及药剂的最大建议或规定剂量。
发明内容
本发明的目的在于提供一种装置，其降低或消除了注入装置的用户会设定并给药具体药剂的低于最小有效剂量或高于安全最大剂量的剂量的风险。
该目的通过如权利要求1中限定的剂量设定机构解决。本发明具有至少两种应用。第一种应用在于单个活性药剂的递送，其必须是在限定的剂量范围内的可变剂量，即该剂量必须大于一定最小剂量并且不能超出一定最大剂量。第二应用涉及活性药剂的混合剂型的递送，其中药剂中的至少一个优选地作为可变剂量递送，而至少一个其它药剂优选地作为固定剂量递送，并且其中该固定剂量能够被安全地允许在限定的剂量范围内变化，例如为标称固定剂量的±10%。
根据我们公开的被限制最小和/或最大剂量的递送装置能够用于这样的药剂：其要求在其变得治疗有效之前被递送最小剂量，但其中可能要求一定程度的剂量调节。要求该剂量调节可能出于许多原因，包括使剂量符合患者的体重要求，或者他们的医疗状况的严重性。最小和最大剂量受限装置（最小/最大装置）也可用以替代全剂量可变（即，0至最大剂量）装置，以降低患者配量出错的可能性。使用最小/最大装置而不使用可变剂量笔降低了患者可能无意中递送限定剂量范围之外的剂量（即或者过高或者过低）的风险。
使用我们的最小/最大装置的一个示例是：其中父母可以将最小/最大递送装置交给孩子，让孩子自给药，并且父母将知悉最小/最大装置的限制任意过剂量或剂量不足的可能严重度的最小和最大水平。在可应用该装置的另一示例中，该装置被用于施用长效胰岛素的患者。一般的，当患者“滴定”他们的剂量以达到他们的目标血糖水平时，需要可变剂量笔。然而，一旦已经达到该目标血糖水平，则长效胰岛素的剂量通常在较长的时间段上或多或少保持恒定。在该时段期间，其中他们的胰岛素剂量恒定或者仅在逐天若干单元的基础上变化，患者的长效胰岛素需求可通过最小和最大剂量受限的递送装置来有效地得以满足。
表格1（在下面示出）示出了可用以替代单个1-80单元的可变剂量装置的递送装置的示例族，“笔1”至“笔4”。笔1-4中的每一个围绕同样的基本机构来设计和制造，但是每个笔包含有附加的或者可选的部件，用以设定不同的最小和最大剂量。根据患者的稳定的长效胰岛素剂量，将为患者指定具体的笔。例如，根据表格1，对于被开药每天30单元长效胰岛素的患者，将被指定具有分别的18单元最小剂量和42单元最大剂量的笔2。在这种笔设计中可使用任意数量的机械部件以确保这些预定的最小/最大剂量，包括轴向和/或旋转止挡、卡销、联接器、可压缩指等等部件。在示例中，拼合的有螺纹的插入件可以构造成剂量拨盘部件以确保这些预定的最小/最大剂量。
糖尿病患者的胰岛素剂量可随时间逐渐改变。因此，在笔之间可设有少量的剂量范围重叠量以允许随着剂量增大在笔之间的平滑过渡。例如，根据表格1，被开药每天40单元长效胰岛素的患者在期望他们的剂量随时间减小时将被给予笔2，或者如果他们希望他们的剂量随时间增大则被给予笔3。表格1中所示的“族”中笔的数目以及所选择的剂量范围仅是示例性的。通过使用本发明的最小/最大装置，在选取剂量时可能的失误被限制在笔的操作范围内。拨转高于笔的剂量范围的剂量或递送低于笔的剂量范围的剂量将是不可能的，并且这将对患者警示他们的偏差。
最小/最大装置还可应用于其它药剂的递送，具体地其中存在可能导致剂量偏差或者药物/装置弄混的与类似装置混杂的风险的情况。一个这种示例将是速效胰岛素和长效胰岛素。这些胰岛素均以“单位”计量，但每个胰岛素类型的同样数目的单元将具有非常不同的效果，并且患者将被开药每种药物的不同剂量以在一天中的不同时间服用。长效和速效胰岛素的弄混可导致血糖过低，并且可能是致命的。两种类型的胰岛素都可通过注入笔装置递送。患者规律地执行他们的注入，使得可能发生“自动驾驶”效应，在该效应中已知患者混淆了他们的胰岛素笔，即使所述笔具有不同的设计、颜色、形状并且携带有不同的标记。
当前提出的最小/最大装置可有助于阻止该混淆的发生。例如，假设速效和长效胰岛素两者根据表格1均用一组最小/最大装置来提供。患者被开药每天50单元的长效胰岛素（这将需要长效笔3）和细粒的15单元速效胰岛素（这将需要笔1）。如果患者误递送了50单元的速效胰岛素而不是长效胰岛素，则能够发生最为危险的混淆。如果患者试图用最小/最大装置来完成这些，则患者将拾起速效胰岛素装置（笔1）并将发现它们不能被拨转超过22单元。这应警示患者如下的事实：这不是正确的胰岛素笔，且因此这是错误的胰岛素类型，从而阻止递送错误的胰岛素。
最小/最大的构思可同等应用于一次性装置和可重复使用装置两者。
一些药剂还要用户执行“填装”剂量以确认递送装置和针头的正确操作。这通常以如下方式来完成，即递送2单元的“空气注射”，然后核实能够看到药剂流出了针头。表格1中所示的最小/最大构思将不允许这种情况。如果要求填装功能，则还可以在每个笔机构中实施第二允许“剂量范围”，例如在1至2单元变化的“剂量范围”。如何应用该情况的示例在表格2中示出。虽然表格1和2两者均仅示出了偶数个单元，这仅是为了清楚的目的，并且该装置可被构造成递送奇偶数的单元或者可能递送1/2单元。
如提及的，本公开的装置还可用在这样的治疗中：其中需要活性药剂的混合剂型的递送，其中至少一种药剂优选地作为可变剂量递送，而至少一个其它的药剂优选地作为固定剂量递送。如果患者要求混合用药，则有利的是，那些药物能够作为单个制剂（即，两种药物以预定的比例混合在一起并以一个原包装提供）提供，由单个注入装置在一次注入中通过单个针头来递送。然而，如果所述药物中的一种要求用户可选择的可变剂量的递送，而第二药物要求剂量高于治疗有效的最小剂量而不能超出设定的最大剂量，则药物递送装置构造成使得其阻止递送在该范围之外的剂量是有益的。
例如，患者可以被开药长效胰岛素（通常在可变剂量装置中被递送）和GLP-1（通常作为固定剂量递送）的组合治疗。GLP-1是胰升血糖素类缩氨酸-1，其由高血糖素原基因的转录产品获得并且在体内被发现其由肠内L细胞分泌作为胃肠激素。GLP-1具有一些生理特性，使得其（及其类似物）作为糖尿病的可能疗法而成为集中研究的对象。为避免患者必须执行两次注入，该两种药物被预混合成单个制剂。由于两种药剂以固定比率预混合，不可能在不改变GLP-1剂量的情况下变化长效胰岛素剂量。然而，可以接受的是，GLP-1剂量围绕固定的标称剂量在设定公差内变化，例如±10%。因此，可以使用一族最小/最大剂量受限的装置来提供一族预混合装置，在这些装置之间将允许可变剂量的长效胰岛素剂量和通常落在设定“固定”剂量的±10%范围内的GLP-1剂量的递送。
例如，表格3示出一族6个最小/最大笔型注入装置，其允许从22单元至76单元的任意长效胰岛素剂量与“固定”至20mg±10%的GLP-1剂量一起被递送。在该族内的每个笔将具有不同的最小和最大剂量阈值并且将被提供填充有适当配比的两种药物的原药剂包装或药筒。该族笔装置可提供作为一次性机械装置，其被预装填有适当配比的药剂药筒。替代地，该族装置可提供作为可重复使用的机械装置。在后者的示例中，所述装置将优选地专用于具体配比的药筒，即仅正确配比的药筒能够被装载到每个笔式族构件中。
第三替代例在于经由能够被编程具有最小和最大剂量功能的单个电子器件来提供所述“族”的笔装置。优选地，最小/最大电子器件将被装载带编码的药筒，该药筒在被装载到装置中时将自动与器件连通以传送关于具体药筒所要求的最小和最大阈值以及配比。
在可变剂量的药物递送装置上，诸如在笔型装置上实现最小可设定剂量的一种具体方法是包括一种状态变化机构，该机构在已经设定预定最小剂量时阻止装置的配量。最大剂量机构还可以与最小剂量机构一起使用。能够整合本发明的笔型装置的示例在WO2004/078239A1中记载。WO2004/078239A1申请记载了笔型注入装置的驱动机构的结构和功能，特别是传动套筒、咬合装置、剂量拨盘套筒、壳体和活塞杆在剂量设定和剂量递送两者期间的相互作用。WO2004/078239A1中公开的笔型注入装置的完整描述在此被整合作为参考。
如本文公开的最小剂量限制功能可通过拼合的有螺纹的插入件实现。根据一个可能的示例性实施方式，用于药物递送装置的剂量设定机构包括药物递送装置壳体。剂量拨盘部件定位在壳体中并且在剂量设定和剂量递送期间可旋转，例如如WO2004/078239A1中所公开的。拼合的有螺纹的插入件与剂量拨盘部件螺纹接合。该插入件在剂量拨盘部件旋转时能够从第一构造变换到第二构造。在一个剂量设定机构布置中，第一构造可以包括其中拼合的螺纹牙形被间隙分开的第一打开构造，并且第二构造可以包括其中拼合的螺纹牙形闭合且不存在间隙的第二闭合构造。
在另一示例中，提供了递送药剂的至少预定最小剂量的方法。该方法包括步骤：提供包括壳体的剂量设定机构，以及将剂量拨盘部件可旋转地定位在壳体中。该方法进一步包括步骤：使拼合的有螺纹的插入件与剂量拨盘部件的一部分螺纹接合；以及在剂量拨盘部件旋转时，将插入件从第一构造变换到第二构造。在另一示例中，公开了设定药剂的至少预定的可允许最小剂量的方法。在一种布置中，该方法可包括步骤：当由药物递送装置设定了小于预定最小容许剂量的剂量时，在药物递送装置中引入高摩擦状态；以及当由药物递送装置设定了至少最小容许剂量时，在递送装置中引入低摩擦状态。同时在高摩擦状态中，用户不能递送剂量，因为高摩擦引起机构螺纹的锁定。这是因为注入机构在剂量递送期间因施加的轴向载荷而依靠在螺线的反向卷绕上，其为非常摩擦敏感的。然而，用户能够手动拨转所述装置至预选择的最小剂量，因为拨转动作并不要求螺由轴向载荷造成的螺纹拖曳（over-haul）。高摩擦状态可以定义为例如摩擦系数>0.15，而低摩擦状态可以定义为例如摩擦系数〈0.15。但是，本发明并不局限于这些纯动摩擦值。而且，在高摩擦状态中，使得螺纹即使在低摩擦系数下也被拥塞。换句话说，在高摩擦状态中，螺纹并不自由行进，而在低摩擦状态中，螺线自由行进。
在我们的最小/最大装置的示例中，用户能够根据需要通过拨转等于或大于预定最小剂量的剂量然后拨转回到所要求的剂量水平以手动超驰最小剂量功能。附加地，低于最小剂量的剂量计数（其可以设置在剂量拨盘部件的外表面上）可以被着色为不同的颜色，诸如红色，以区分所拨转到的比标称最小剂量低的剂量。
附图说明
通过阅读下面的详细说明并适当地参考附图，本发明的药物递送装置的各方面的这些以及其它的优点对于本领域技术人员将变得清楚。
这里参考附图描述了示例性实施方式，在图中：
图1示出了笔型药物递送装置的示例性设计；
图2示出了图1中所示的笔型药物递送装置的一部分的横截面图；
图3示出了在操作步骤期间图2中所示的剂量设定机构的一部分的横截面透视图；
图4示出了可与剂量设定机构、诸如图1至3中所示的剂量设定机构一起使用的拼合的有螺纹的插入件的放大透视图；
图5示出了图4中所示的拼合的有螺纹的插入件的放大截面图；
图6示出了图4中所示的拼合的有螺纹的插入件的另一放大截面图；
图7示出了在选择剂量之前沿着剂量拨盘部件布置的图4-6中图示的拼合的有螺纹的插入件的起始位置的透视图；
图8示出了图7中的拼合的有螺纹的插入件和剂量拨盘部件的起始位置的截面图；
图9示出了在图7-8中所示的拼合的有螺纹的插入件的局部放大图；
图10示出了在已经选取最小剂量之后的沿着剂量拨盘部件布置的拼合的有螺纹的插入件的第二位置的透视图；
图11示出了如图10中所示的在已经选取最小剂量之后的沿着剂量拨盘部件布置的拼合的有螺纹的插入件的第二位置的截面图；
图12示出了图10至11中所示的拼合的有螺纹的插入件的局部放大图；和
图13示出了图10至12中所示的拼合的有螺纹的插入件的替代局部放大图。
具体实施方式
参考图1，示出了根据示例性笔型设计布局的药物递送装置100。药物递送装置100包括具有第一药筒保持部102的壳体以及剂量设定机构104。药物递送装置100可以是可复位的药物递送装置（即，可重复使用的装置）或者替代地为不可复位的药物递送装置（即，不可重复使用的装置）。药筒保持部102的第一端和剂量设定机构104的第二端通过连接构造彼此固定。对于不可复位的装置，这些连接构造将是永久的并且不可逆的。对于可复位装置，这些连接构造将是可释放的。
在图示的布局中，该药筒保持部2被固定在剂量设定机构的第二端内。可拆装的的盖（未示出）被可释放地保持在药筒保持部或者药筒壳体的第二端或者远端之上。剂量设定机构104包括剂量拨盘抓握部112和窗口或者透镜114。通过窗口或者透镜114可看到剂量刻度布置，该剂量刻度布置诸如沿剂量拨盘套筒的外表面布置的剂量刻度布置。为设定包含在药物递送装置100中的剂量，剂量拨盘抓握部112能够被旋转，使得被拨转的剂量将在窗口或者透镜114中通过剂量刻度布置变得可见。如将在下面更详细地描述的，在一个替代的剂量设定机构布置中，如果已经拨转了小于最小剂量，则可见指示可以通过窗口或者透镜114提供给用户。例如，如果已经设定小于最小剂量的剂量，则红色颜色可通过窗口/透镜被看到。在这样的示例性布置中，一旦已经设定了大于最小剂量的剂量，则在窗口/镜头内可看到数值化的剂量设定刻度。
图1示出了药物递送装置100，其中罩盖被从药物递送装置100的远端118去除。该去除将药筒壳体106暴露。优选地，从中可配送药剂的多种剂量的药筒（未示出）被设置在药筒壳体106中。优选地，药筒装有能够较频繁地给药的一种类型的药剂，诸如一天一次或更多次。一种这样的药剂是长效或短效胰岛素或者胰岛素类似物；然而，任何药剂或者药剂的组合都是可能的。药筒包括保持在药筒的第二端或者近端附近的柱塞或者止挡件。药物递送装置还包括传动套筒和心轴（图1中未示出，但在图2中分别图示为物件224和226）。
药物递送装置100的药筒壳体106具有远端和近端。优选地，药筒壳体106的远端包括用于连接可拆卸针头组件的轴毂108。但是，也可使用其它的针头组件连接机构。如果药物递送装置100包括可复位装置，则药筒近端被可拆除地连接到剂量设定机构104。在一个优选实施方式中，药筒壳体近端经由卡合连接可拆除地连接到剂量设定机构104。然而，如本领域普通技术人员将理解的，也可使用其它类型的可拆除连接方法，诸如螺纹、部分螺纹、坡面和卡销、碰锁、锁扣配合以及鲁尔锁。
如先前提及的，图1中所示的药物递送装置的剂量设定机构104可用作可重复使用的药物递送装置。（即其中剂量设定机构能够被复位的药物递送装置）。其中药物递送装置100包括可重复使用的药物递送装置，药筒可从药筒壳体106拆除。通过这种可重复使用的药物递送装置，仅使用户将剂量设定机构104从药筒壳体106断开，药筒可从装置100拆除而不会破坏装置100。
使用中，一旦盖被去除，用户能够将合适的针头组件连接到设置在药筒壳体106的远端处的轴毂108。这种针头组件可以例如被旋接到壳体106的远端上，或者替代地可以被锁扣到该远端上。在使用后，可替换的盖可用以重新盖上药筒壳体106。优选地，可换式盖的外部尺寸与剂量设定机构104的外部尺寸类似或相同，以在装置未使用时可换式盖安装到位而覆盖药筒壳体106时，提供均一整体的效果。
参考图2描述根据本发明的第一示例性剂量设定机构。图2示出了与图1中所示的药物递送装置100类似的药物递送装置200的横截面图。剂量设定机构216包括药物递送装置壳体220和定位在壳体220内的剂量拨盘部件222。
在配量步骤期间剂量拨盘部件222是可旋转的。在一个示例中，剂量拨盘部件222包括计数套筒，该套筒具有构造在外表面225上的螺旋槽234。沿着该外表面225可以设置一些记号，诸如数字、字母、标志或者彩色图案，使得所述记号可以随着用户旋转剂量拨盘部件222以设定剂量而变化。
药物递送装置200的剂量设定机构216优选地还包括传动套筒224，并且该套筒224可以定位在剂量拨盘部件222中。心轴（即导螺杆），诸如旋转心轴，可以定位在传动套筒224中。
剂量设定机构216还包括联接器228，并且如图示的，该联接器可以定位在剂量拨盘部件222和传动套筒224之间。
总体上，在能够给药所选择的剂量之前，剂量设定机构216操作以确保用户必须拨转了大于预定最小剂量的剂量。为确保该情况发生，拼合的有螺纹的插入件201被布置在壳体220内。当小于最小剂量的剂量被选取时，拼合的有螺纹的插入件201处于打开状态，使得螺纹或者其部件被间隙分开，即处于打开位置。由此，当剂量拨盘部件222旋转以选取小于最小剂量的剂量时，拼合的有螺纹的插入件201在剂量拨盘套筒的阴螺纹和拼合的有螺纹的插入件201的阳螺纹之间形成高摩擦状态或者工况，这阻止了剂量拨盘部件在剂量给药步骤的尝试期间旋转回到剂量设定机构216，由此阻止给药剂量。
目前提出的药物递送装置的一个方面的特征在于，必须使用剂量拨盘套筒设定至少预定最小剂量，以将拼合的有螺纹的插入件201的状态变化到闭合构造，从而剂量递送因在剂量拨盘套筒的阴螺纹和拼合的有螺纹的插入件201的阳螺纹之间的因此减小的磨擦力而变得可能。换句话说，该拼合的有螺纹的插入件201依赖于所拨转的剂量而改变状态（即，高摩擦状态或者低磨擦状态）。目前公开的药物递送装置，诸如药物递送装置200，适用于任何的用以配送药物化合物（一种或多种）或者药剂的剂量设定/驱动机构，所述机构具有在剂量设定和剂量配送期间旋转的部件，具体地以与WO2004/078239A1中记载的装置相类似地工作的装置。
例如，图2示出了拼合的有螺纹的插入件201在注入装置200的剂量设定机构216中的一个可能位置。如在图2中能够看到的，拼合的有螺纹的插入件201布置在剂量拨盘部件或者剂量拨盘套筒222和壳体220之间。沿着剂量拨盘部件222的外表面设置的外凹槽或螺纹234与拼合的有螺纹的插入件201的凸形构件208螺纹接合。如将在下面更详细地说明的，有螺纹的插入件201的凸形构件208包括近端（图4中的上部）螺纹部分202和远端（图4中的下部）螺纹部分204。该下部螺纹部件204已经固定到主体壳体220中。剂量拨盘部件222在剂量设定步骤或者剂量设定程序期间相对于壳体220在一个方向上旋转。拨盘部件222也在剂量分配步骤或者剂量分配程序期间相对于壳体220在相反的方向上旋转。
图3示出了在操作步骤期间图2中所示的剂量设定机构的一部分的横截面透视图。在一个优选布置中，配量选择器250和剂量拨盘部件222的旋转方向在剂量设定步骤期间是顺时针方向（CW）232，并且在分配期间是逆时针方向（CCW）236。在剂量设定步骤或者过程期间，用户将转矩直接施加到配量选择器250。然而，在剂量分配步骤或者过程期间，剂量按钮260在远端方向（图2中箭头214所示）的方向上被按压。假如所设定的剂量等于或大于预定最小剂量，按压剂量按钮260使得剂量拨盘部件222在所施加的轴向按钮力的作用下倒卷。在一个优选布置中，按压剂量按钮260使得剂量拨盘部件222在逆时针方向上旋转，如箭头236所示。
图4示出了图2中所示的拼合的有螺纹的插入件201的透视图。图5示出了图4中所示的拼合的有螺纹的插入件201的放大截面图，并且图6示出了图4中所示的拼合的有螺纹的插入件的又一个放大截面图。如从图4至6能够看到的，拼合的有螺纹的插入件201包括上螺纹部202和下螺纹部204。在一个优选布置中，拼合的有螺纹的插入件201已经构造成使得在这些第一和第二螺纹部分202、204之间的拼合线227形成阳型螺旋螺纹部208。这可以从图5和6中看出。第一和第二螺纹部分202、204构造成使得在这些螺纹部分202、204之间的相对旋转用以使得在上部部件202和下部部件204之间的间隙加宽/展开或者变窄/减小。下螺纹部204被固定到主体壳体220，而上螺纹部202可以被旋转固定的量。上下螺纹部之间的间隙的加宽/展开是指阳螺纹牙形208的有效宽度增大。由此，阳螺纹牙形的该有效宽度将趋于在剂量拨盘部件202和拼合的有螺纹的插入件201之间引入增大的摩擦量，并且由此将阻止剂量拨盘部件222在剂量给药步骤期间旋转，由此阻止递送剂量。
为分配剂量，剂量拨盘部件222必须在远端方向方向上拖曳或倒卷到药物递送装置200中。例如，在图3中，示出了剂量分配步骤，其中剂量拨盘套筒在箭头236所示的CCW方向上旋转。由在拼合的螺纹插入件201的上202和下204螺纹部之间的更宽螺纹牙形208形成的高摩擦状态足以阻止剂量拨盘部件222的倒卷。这使得剂量拨盘部件222在尝试的剂量递送期间锁定。通过控制有螺纹的阳型部分208从打开（较宽的螺纹）改变到闭合（较窄的螺纹）工况的点，则能够控制允许/禁止分配功能的点。将有螺纹的阳型部分208维持在其低于预定最小剂量界限的打开（高摩擦状态）工况下将趋于有助于确保药物递送装置200不能被用以分配低于该界限的剂量，因为剂量拨盘部件222在尝试分配时将锁定，但将允许用户通过拨转回起始位置而手动取消剂量。
图6示出了拼合的有螺纹的插入件201的替代横截面图。如从图6可以看到的，上螺纹部202还包括沿着上螺纹部的内壁表面203设置的柔性指210。另外，止挡件212被设置在下螺纹部204的内壁表面205上。柔性指210用以通过压靠止挡件212而将上螺纹部202偏压到打开位置或者闭合位置中。
图7示出了在选取剂量之前沿着剂量拨盘部件布置的图4至6中所示的拼合的有螺纹的插入件的起始位置的透视图。如所示的，剂量拨盘部件222还包括沿着剂量拨盘部件222的外表面225定位的多个突起。图7示出处于起始位置的剂量拨盘部件。如图7中所示，剂量拨盘部件包括沿着拨盘部件222的外表面225设置的第一突起230和第二突起240。如下面将要更详细地描述的，第一和第二突起230、240用以取决于剂量拨盘部件222的旋转方向而将有螺纹的插入件201的柔性指210偏压到止挡件212的任一侧。
图7示出了与剂量拨盘部件222和突起230和240相结合的上螺纹部202。在起始，当剂量拨盘部件回卷到剂量设定机构216中时，第一突起230用以对柔性指210施力或复位柔性指210使其到达止挡件的右方，由此在逆时针方向上偏压上螺纹套筒202，用以扩展螺纹。如先前提及的，使得这些螺纹扩展有助于引入更高摩擦的工况或锁定构造。在该起始状态中，用户仍可以将剂量拨盘部件222在近端方向上卷出剂量设定机构216，因为经由配量选择器施加到剂量拨盘部件的转矩足以克服在拨转方向（即，在顺时针方向上，如图3中箭头232所示）上的该摩擦。
在装置的剂量设定步骤期间，剂量拨盘部件222在顺时针近端方向（CW）上卷出剂量设定机构。在优选布置中，随着剂量设定机构跟随由拼合的有螺纹的插入件201和拨盘部件222之间的螺线界面限定的螺旋路径，剂量拨盘部件222在顺时针近端方向（CW）上卷出剂量设定机构。
在剂量分配时，拨盘部件222通过施加在按钮260处的轴向载荷而拖曳（图2和3中所示），并且随着包含在药物递送装置内的药物被分配，这使得剂量拨盘部件222在逆时针（CCW）方向（轴向）上旋转回到剂量设定机构216中。由于在剂量拨盘部件-拼合的螺纹插入件201接合处的高摩擦将阻止该拖曳并且由此阻止分配功能，从而使得上部有螺纹的插入件202在逆时针（CCW）方向上旋转（即，打开螺纹）将引入高摩擦，且由此禁止分配功能。使有螺纹的插入件201顺时针（CW）旋转将减小摩擦，从而导致低磨擦状态，因此允许全分配功能。以该方法，对于拼合的有螺纹的插入件201内的螺纹间隙的控制将控制分配状态。
拼合的有螺纹的插入件201的相对于药物递送装置200的操作和满足或超过绝对最小剂量的剂量设定的具体操作将在下面参考图7至13进行阐述。例如，图7示出了处于打开位置的组合螺纹部208。该打开位置可以恰好在药物递送装置200用以设定第一剂量之前或者替代地恰好在药剂的给药之后存在。另外，该打开位置可以在剂量设定操作中的多个点处经由突起230和240的适当定位而被引入。图8示出了图7中所示的药物递送装置的切去视图，示出了组合螺纹部208处于第一构造：位于凹槽234中的打开位置。
起初，第一突起230向右方对上螺纹部的柔性指210施力，如图7所示。因此，这同样迫使其到下螺纹部204上的止挡件212右方。这样，上螺纹部202在逆时针（CCW）方向上被偏压，并且这将趋于迫使螺线到达打开位置。在打开位置中，系统可以被拨转出用于设定剂量，但被锁定用于分配剂量，除非已经选取了预定最小剂量或更大剂量。图9示出了处于位于凹槽234中的该打开构造中的螺纹部208的局部放大图。如从图9能够看到的，上螺纹部202和下螺纹部204之间存在间隙209。
在剂量设定步骤期间，用户经由配量选择器250直接卷出剂量拨盘部件222。这能够克服任何附加的在螺纹牙形208和剂量拨盘部件的外部凹槽234之间的螺纹磨擦力。然而，在分配选取的剂量时，系统易于受到过大螺纹磨擦力的影响。因此，如果选取的剂量小于最小的容许剂量，则系统在剂量拨盘部件拖曳或回卷而回到壳体内期间（即，在剂量分配步骤期间）锁定。
图10示出了其中药物递送装置已经用以选取最小的预定剂量并且剂量拨盘部件已经从药物递送装置拨转出的情况。例如，在该情形中，随着剂量拨盘部件222在顺时针方向上旋转，第二突起240与拨盘部件一起旋转。随着剂量拨盘部件继续旋转并且在已经达到或超过某个最小建立剂量时（如通过药物递送装置透镜或者窗口可见的），第二突起240作用在柔性指210上。
图11示出了在已经选取最小剂量之后沿着剂量拨盘部件布置的拼合的有螺纹的插入件的第二构造的横截面图，如图10中所示。图12示出了图10至11中所示的拼合的有螺纹的插入件的局部放大图，并且图13示出了在图10至12中所示的拼合的有螺纹的插入件的替代局部放大图。
如从图11至13能够看到的，当作用在柔性指210上时，第二突起240使指形件210旋转到左方，从而导致上螺纹部202在顺时针（CW）方向上旋转。同样，上螺纹部202将趋于被在顺时针（CW）方向上被偏压。这使螺纹到达闭合位置。例如，如从图12能够看到的，拼合的有螺纹的插入件的该局部放大图示出了在该闭合或第二构造中，在上螺纹部202和下螺纹部204之间不再有间隙。在该闭合构造中，该两个部分允许剂量拨盘部件222目前基本上在凹槽234中自由行进（即，降低的螺纹磨擦力）。这意味着药物递送装置200此时已经能够分配大于某个预定最小剂量的剂量，并且在剂量给药期间，剂量拨盘部件222能够在远端方向上拖曳/回卷到剂量设定机构216的壳体220中。根据需要，通过配量选择器250手动地将剂量拨盘部件卷出剂量设定机构，可以设定和分配更高的剂量。
在分配行程的末端，当剂量拨盘部件已经返回到其起始位置时，如图7至9中所示，第一突起230使柔性指210向右方返回或复位到起始位置。该动作将拼合的螺纹插入件201复位到起始的打开或加宽构造，如本文先前所述的。在分配期间，第二突起240并不将柔性指210推向右方，因为其在返回方向（即，分配）上被倒角。
当前公开的药物递送装置设计的一个优点在于，药物递送装置的基本操作保持不变，不同之处在于当未拨转最小剂量时，发生锁定功能。在此之外，至用户的关于装置被锁定并且未拨转最小剂量的直接力反馈具有明显的益处。此外，能够通过在主体壳体220中设置从中能够观察到上螺纹部202的相对位置的窗口（未示出）而提供给用户关于装置状态的视觉反馈，其为“锁定”或“等待分配”。例如，在“闭合”位置中，通过窗口仅可见上螺纹部202的绿色部分，而在“打开”位置中，红色部分可见。
在优选实施方式中，在多剂量的用户可选择装置中装有的主药物化合物，诸如胰岛素，能够与装有单剂量的辅助药剂的单次使用用户可更换模块和单个分配接口一起使用。当连接到主装置时，辅助化合物在主化合物的分配时被激活/递送。虽然本应用具体地提到胰岛素、胰岛素类似物或胰岛素衍生物，以及GLP-1或者GLP-1类似物作为两种可能的药物组合，但本发明也可使用其它的药物或者药物组合，诸如镇痛剂、激素、β拮抗剂或者皮质类固醇，或者上述药物中的任意药物的组合。
如这里所使用的，术语“药剂”是指含有至少一种药学活性化合物的药物制剂。
其中在一个实施方式中，药学活性化合物具有高至1500Da的分子量和/或是肽、蛋白质、多糖、疫苗、DNA、RNA、抗体、酶、抗体、激素或者寡核苷酸、或者是上述药学活性化合物的混合物。
其中在另一个实施方式中，药学活性化合物可用于糖尿病或与糖尿病有关的并发症的治疗和/或预防，并发症比如糖尿病视网膜病变、血栓栓塞病症如深静脉或肺血栓栓塞、急性冠状动脉综合征(ACS)、心绞痛(angina)、心肌梗死、癌症、黄斑变性、炎症、枯草热(hay fever)、动脉粥样硬化和/或类风湿性关节炎。
其中在另一个实施方式中，药学活性化合物包括用于糖尿病或者与糖尿病相关的并发症比如糖尿病视网膜病变的治疗和/或预防的至少一种肽。
其中在另一个实施方式中，药学活性化合物包括至少一种人胰岛素或者人胰岛素类似物或者衍生物、胰高血糖素样肽(GLP-1)或者其类似物或衍生物、或者exedin-3或exedin-4或者是exedin-3或exedin-4的类似物或衍生物。
如本文公开的，术语“胰岛素”将指胰岛素、胰岛素类似物、胰岛素衍生物或者它们的混合物，包括人类胰岛素或者人类胰岛素类似物或者衍生物。胰岛素类似物例如是Gly(A21),Arg(B31),Arg(B32)人类胰岛素；Lys(B3),Glu(B29)人类胰岛素：Lys(B28),Pro(B29)人类胰岛素；Asp(B28)人类胰岛素；人类胰岛素，其中位置B28中的脯氨酸由Asp、Lys、Leu、Val或者Ala代替，并且其中在位置B29中，Lys可由Pro;Ala(B26)人类胰岛素；Des（B28-B30）人类胰岛素；Des(B27)人类胰岛素或者Des(B30)人类胰岛素代替。
胰岛素衍生物例如是B29-N-肉豆蔻酰-des(B30)人胰岛素；B29-N-棕榈酰-des(B30)人胰岛素；B29-N-肉豆蔻酰人胰岛素；B29-N-棕榈酰人胰岛素；B28-N-肉豆蔻酰LysB28ProB29人胰岛素；B28-N-棕榈酰LysB28ProB29人胰岛素；B30-N-肉豆蔻酰ThrB29LysB30人胰岛素；B30-N-棕榈酰ThrB29LysB30人胰岛素；B29-N-(N-棕榈酰-Y-谷氨酰)-Des(B30)人胰岛素；B29-N-(N-石胆酰-Y-谷氨酰)-Des(B30)人胰岛素；B29-N-(ω-羧基十七烷酰-Des(B30)人胰岛素和B29-N-(ω-羧基十七烷酰)人胰岛素。
Exendin-4例如是指Exendin-4(1-39)，一种具有如下序列的肽：H-His-Gly-Glu-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Leu-Ser-Lys-Gln-Met-Glu-Glu-Glu-Ala-Val-Arg-Leu-Phe-Ile-Glu-Trp-Leu-Lys-Asn-Gly-Gly-Pro-Ser-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser-NH2。
Exendin-4衍生物例如选择自如下的化合物列表：
H-(Lys)4-des Pro36,des Pro37Exendin-4(1-39)-NH2,
H-(Lys)5-des Pro36,des Pro37Exendin-4(1-39)-NH2,
des Pro36[Asp28]Exendin-4(1-39),
des Pro36[IsoAsp28]Exendin-4(1-39),
des Pro36[Met(O)14,Asp28]Exendin-4(1-39),
des Pro36[Met(O)14,IsoAsp28]Exendin-4(1-39),
des Pro36[Trp(O2)25,Asp28]Exendin-4(1-39),
des Pro36[Trp(O2)25,IsoAsp28]Exendin-4(1-39),
des Pro36[Met(O)14Trp(O2)25,Asp28]Exendin-4(1-39),
des Pro36[Met(O)14Trp(O2)25,IsoAsp28]Exendin-4(1-39);or
des Pro36[Asp28]Exendin-4(1-39),
des Pro36[IsoAsp28]Exendin-4(1-39),
des Pro36[Met(O)14,Asp28]Exendin-4(1-39),
des Pro36[Met(O)14,IsoAsp28]Exendin-4(1-39),
des Pro36[Trp(O2)25,Asp28]Exendin-4(1-39),
des Pro36[Trp(O2)25,IsoAsp28]Exendin-4(1-39),
des Pro36[Met(O)14Trp(O2)25,Asp28]Exendin-4(1-39),
des Pro36[Met(O)14Trp(O2)25,IsoAsp28]Exendin-4(1-39),
其中基团-Lys6-NH2可以结合到Exendin-4衍生物的C-端；或者具有如下序列的Exendin-4衍生物：
H-(Lys)6-des Pro36[Asp28]Exendin-4(1-39)-Lys6-NH2,
des Asp28Pro36,Pro37,Pro38Exendin-4(1-39)-NH2,
H-(Lys)6-des Pro36,Pro38[Asp28]Exendin-4(1-39)-NH2,
H-Asn-(Glu)5des Pro36,Pro37,Pro38[Asp28]Exendin-4(1-39)-NH2,
des Pro36,Pro37,Pro38[Asp28]Exendin-4(1-39)-(Lys)6-NH2,
H-(Lys)6-des Pro36,Pro37,Pro38[Asp28]Exendin-4(1-39)-(Lys)6-NH2,
H-Asn-(Glu)5-des Pro36,Pro37,Pro38[Asp28]Exendin-4(1-39)-(Lys)6-NH2,
H-(Lys)6-des Pro36[Trp(O2)25,Asp28]Exendin-4(1-39)-Lys6-NH2,
H-des Asp28Pro36,Pro37,Pro38[Trp(O2)25]Exendin-4(1-39)-NH2,
H-(Lys)6-des Pro36,Pro37,Pro38[Trp(O2)25,Asp28]Exendin-4(1-39)-NH2,
H-Asn-(Glu)5-des Pro36,Pro37,Pro38[Trp(O2)25,Asp28]Exendin-4(1-39)-NH2,
des Pro36,Pro37,Pro38[Trp(O2)25,Asp28]Exendin-4(1-39)-(Lys)6-NH2,
H-(Lys)6-des Pro36,Pro37,Pro38[Trp(O2)25,Asp28]Exendin-4(1-39)-(Lys)6-NH2,
H-Asn-(Glu)5-des Pro36,Pro37,Pro38[Trp(O2)25,Asp28]Exendin-4(1-39)-(Lys)6-NH2,
H-(Lys)6-des Pro36[Met(O)14,Asp28]Exendin-4(1-39)-Lys6-NH2,
des Met(O)14Asp28Pro36,Pro37,Pro38Exendin-4(1-39)-NH2,
H-(Lys)6-desPro36,Pro37,Pro38[Met(O)14,Asp28]Exendin-4(1-39)-NH2,
H-Asn-(Glu)5-des Pro36,Pro37,Pro38[Met(O)14,Asp28]Exendin-4(1-39)-NH2,
des Pro36,Pro37,Pro38[Met(O)14,Asp28]Exendin-4(1-39)-(Lys)6-NH2,
H-(Lys)6-des Pro36,Pro37,Pro38[Met(O)14,Asp28]Exendin-4(1-39)-(Lys)6-NH2,
H-Asn-(Glu)5des Pro36,Pro37,Pro38[Met(O)14,Asp28]Exendin-4(1-39)-(Lys)6-NH2,
H-Lys6-des Pro36[Met(O)14,Trp(O2)25,Asp28]Exendin-4(1-39)-Lys6-NH2,
H-des Asp28Pro36,Pro37,Pro38[Met(O)14,Trp(O2)25]Exendin-4(1-39)-NH2,H-(Lys)6-des Pro36,Pro37,Pro38[Met(O)14,Asp28]Exendin-4(1-39)-NH2,
H-Asn-(Glu)5-des Pro36,Pro37,Pro38[Met(O)14,Trp(O2)25,Asp28]Exendin-4(1-39)-NH2,
des Pro36,Pro37,Pro38[Met(O)14,Trp(O2)25,Asp28]Exendin-4(1-39)-(Lys)6-NH2,
H-(Lys)6-des Pro36,Pro37,Pro38[Met(O)14,Trp(O2)25,Asp28]Exendin-4(S1-39)-(Lys)6-NH2,
H-Asn-(Glu)5-des Pro36,Pro37,Pro38[Met(O)14,Trp(O2)25,Asp28]Exendin-4(1-39)-(Lys)6-NH2;或者上述Exendin-4衍生物中任一种的药学可接受的盐或溶剂合物。
激素例如是垂体激素或者丘脑激素或者调节活性肽和它们的拮抗剂，如2008版第50章Rote表中所列，比如是促性腺激素(Gonadotropine)（促卵泡激素(Follitropin)、促黄体素(Lutropin)、绒毛膜促性腺激素(Choriongonadotropin)、促配子成熟激素(Menotropin)）、生长激素(somatropine)（促生长素(Somatropin)）、去氨加压素(Desmopressin)、特利加压素(Terlipressin)、戈那瑞林(Gonadorelin)、曲普瑞林(Triptorelin)、亮丙瑞林(Leuprorelin)、布舍瑞林(Buserelin)、那法瑞林(Nafarelin)、戈舍瑞林(Goserelin)。
多糖例如是葡糖胺聚糖，比如透明质酸、肝素、低分子量肝素或超低分子量肝素或它们的衍生物、或者是上述多糖的硫酸化形式，例如是多聚硫酸化形式、和/或其药学上可接受的盐。多聚硫酸化低分子量肝素的药学可接受盐的实例是依诺肝素钠。
药学可接受盐例如是酸加成盐和碱式盐。酸加成盐例如是HCl或者HBr盐。碱式盐例如是具有从碱或碱性物质选择的阳离子的盐,例如Na+、或K+、或Ca2+，或者是铵离子，例如N+(R1)(R2)(R3)(R4)，其中R1至R4相互独立地指：氢，可选地替代的C1-C6-烷基基团、可选地替代的C2-C6-烯基基团、可选地替代的C6-C10-芳基基团、或可选地替代的C6-C10-杂芳基基团。药学可接受盐的另外的示例在1985年由Easton,Pa.,U.S.A的Mark PublishingCompany出版的由AlfonsoR.Gennaro主编的第17版《Remington'sPharmaceutical Sciences》及在《Encyclopedia of Pharmaceutical Technology（制药工艺学百科全书）》有说明。
药学可接受的溶剂合物例如是水合物。
已经描述了该药物递送装置的示例性实施例。但是，本领域技术人员将理解，可对这些实施例进行变动和改动，而不背离该提出的药物递送装置的由权利要求所限定的真实的范围和精神。
表格1
表格2
表格3

Claims (13)

1.用于药物递送装置的剂量设定机构，所述机构包括：
药物递送装置壳体(220)；
剂量拨盘部件(222)，所述剂量拨盘部件至少部分地定位在所述壳体(220)中并且在剂量设定和剂量递送期间可旋转；和
有螺纹的插入件(201)，所述插入件通过螺纹(208)与所述剂量拨盘部件(222)螺纹接合，其特征在于
所述插入件(201)是拼合的有螺纹的插入件(201)，该插入件(201)被配置为在所述剂量拨盘部件(222)旋转时从第一构造变换到第二构造，
其中在所述第一构造中所述螺纹(208)或螺纹(208)的部分处在打开构造中，并且在所述第二构造中所述螺纹(208)或螺纹(208)的部分处在闭合构造中，
其中和所述拼合的有螺纹的插入件(201)的所述第二构造比较时，在所述拼合的有螺纹的插入件(201)的所述第一构造中，所述拼合的有螺纹的插入件(201)和所述剂量拨盘部件(222)在相对于彼此(222)移动时两者之间的摩擦力更高。
2.根据权利要求1所述的机构，其中所述拼合的有螺纹的插入件(201)包括近端螺纹部分(202)和远端螺纹部分(204)。
3.根据权利要求2所述的机构，其中所述拼合的有螺纹的插入件(201)的所述远端螺纹部分(204)被在轴向上和旋转上固定到所述药物递送装置壳体(220)。
4.根据权利要求2所述的机构，其中所述拼合的有螺纹的插入件(201)的所述近端螺纹部分(202)包括柔性指(210)，所述柔性指接合位于所述拼合的有螺纹的插入件的所述远端螺纹部分(204)上的止挡件。
5.根据权利要求1至4中任一项所述的机构，其中所述剂量拨盘部件(222)包括至少一个突起(230，240)。
6.根据权利要求4所述的机构，其中所述柔性指(210)接合第一突起(230)从而导致所述拼合的有螺纹的插入件(201)变换为所述第一构造和/或其中所述柔性指(210)接合第二突起(240)从而导致所述拼合的有螺纹的插入件(201)变换为所述第二构造。
7.根据权利要求2所述的机构，其中所述近端和远端螺纹部分(202，204)配合以形成螺纹(208)。
8.根据权利要求7所述的机构，其中所述螺纹(208)是阳螺纹，并且其中所述阳螺纹(208)在所述剂量拨盘部件(222)已经旋转到比预定最小设定剂量小的设定剂量时包括增大的阳螺纹和/或在所述剂量拨盘部件(222)已经旋转以设定等于或者大于预定最小剂量的剂量时包括减缩的阳螺纹。
9.根据权利要求1至4中任一项所述的机构，其中当所述螺纹(208)处于所述第一构造时，不能递送设定剂量。
10.根据权利要求4所述的机构，其中所述剂量拨盘部件(222)包括第一突起(230)和第二突起(240)，其中在所述第一突起和所述第二突起之间的距离与预定最小设定剂量成比例。
11.根据权利要求1至4中任一项所述的机构，其中所述拼合的有螺纹的插入件(201)的阳螺纹部分与设置在所述剂量拨盘部件(222)的外表面上的凹槽螺纹接合。
12.根据权利要求1至4中任一项所述的机构，其中所述剂量设定机构还包括可见指示，该可见指示告知用户已经拨转了比预定最小剂量小的剂量。
13.设定药剂的至少预定的可允许最小剂量的方法，其使用根据权利要求1至12中任一项所述的机构，包括如下步骤：
当通过药物递送装置(100；200)设定了比预定的最小容许剂量小的剂量时，在所述药物递送装置中引入高摩擦状态，以及当通过所述药物递送装置(100；200)至少设定了所述预定的最小容许剂量时，在所述递送装置中引入低摩擦状态。
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