CN103130722A - 新型哒嗪类衍生物及其制备方法、抗hiv活性和抗tmv活性 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及新型哒嗪类化合物I以及它们的制备、抗HIV活性和抗TMV活性。通式I具有很好的抗艾滋病病毒活性和抗烟草花叶病毒活性，能很好地抑制艾滋病病毒(HIV)和烟草花叶病毒(TMV)。
Figure DSA00000619408700011
式中取代基R1、R2和R3具体所指代的内容见说明书。

Description

新型哒嗪类衍生物及其制备方法、抗HIV活性和抗TMV活性
技术领域
本发明涉及新型哒嗪类衍生物I及其制备方法、抗HIV活性和抗TMV活性。 
背景技术
艾滋病(acquired immunodeficiency syndrome，AIDS)是由人类免疫缺陷病毒(human immunodeficiency virus，HIV)引起的具有传染性的疾病。自1981年美国研究人员发现世界首例艾滋病病例以来，艾滋病已累计夺走了2700多万人的生命，逐渐成为人类的头号杀手。预计至2020年，将有2亿人感染HIV(2010，UNAIDS/10.11E|JC1958E.)。因此艾滋病被称为“世纪癌症”。HIV病毒是一个直径大约为10nm的圆球体，核心有两个单股正链RNA和由病毒编码的逆转录酶、整合酶和蛋白酶(J.Mol.Biol.，1999，285，1-32.)。 
1995年，美籍华裔科学家何大一教授发明了目前临床上常用的“鸡尾酒疗法”，即应用蛋白酶抑制剂和逆转录酶抑制剂组合，全面阻止病毒复制，降低HIV中单个点突变的可能性，从而延缓耐药性。尽管“鸡尾酒疗法”在诞生时给AIDS的治疗带来了一场革命，使得AIDS发病率和死亡率都有所下降，但仍有一部分病人对其中一种或多种药物产生抗药性，特别是这种疗法不能根除低水平状态下病毒持续进行的复制，HIV仍然存在于某些机体组织中，需要使用药物进行长期治疗；此外，组合使用治疗药物价格非常昂贵，限制了它们在不发达国家的应用(Science，2002，296，2320-2324.)。由于存在上述问题，人们希望通过对HIV的生命周期及其致病机制进行更为深入的研究，寻找作用于HIV生命周期中其他靶点的抗AIDS药物，从而在“鸡尾酒疗法”中添加一种具有新功能的药物，达到增加组合治疗的效果。 
HIV-1整合酶催化病毒cDNA与宿主细胞基因组的整合，是HIV病毒复制周期中必需的关键酶。人体内无整合酶功能类似物。因此，整合酶是抗艾滋病药物研发的理想靶点。2007年10月默克公司优化筛选出来的小分子药物雷特格韦(raltegravir)获得美国FDA批准，成为第一个也是目前唯一的整合酶抑制剂。针对整合酶的抗病毒研究成为了治疗AIDS的热点。2010年，Stephen Hare等人发表了一篇名为《Retroviral intasome assembly and inhibition of DNA strand transfer》的文章(Nature，2010，464，232-236)。研究人员培育出原型泡沫病毒(PFV)的整合酶晶体。他们通过对晶体的X射线衍射，得到其三维构型。这篇文章的意义在于PFV的整合酶与HIV整合酶是高度同源的，这相当于得到了非常近似于HIV整合酶的完整三维构型，而这一难题困扰了科学家20多年。通 过对该整合酶结构的研究，有望设计出更安全有效的HIV整合酶抑制剂，解决病毒耐药性问题，改善治疗AIDS的方法与效果。 
尽管雷特格韦的开发给艾滋病患者带来了福音，但随着艾滋病患者生存和用药时间不断延长，药物不良反应、患者依从性、病毒耐药性等问题逐渐出现。解决这一问题的最好办法就是新药的研发。 
烟草花叶病毒(tobacco mosaic virus，TMV)是一种植物正链RNA病毒。病毒粒体杆状，大小300×18nm(见附图)，有一中央空洞区，半径2nm。病
毒粒体主要由衣壳蛋白和RNA组成(Annu.Rev.Phytopathol.，2004，42，13-34)。 
图1TMV结构示意图1、RNA；2、衣壳体；3、衣壳。 
TMV生命力相当顽强，在钝化温度90-93℃条件下经10分钟，稀释限点1百万倍，体外保毒期可达72-96小时。在无菌条件下致病力达数年，在干燥病组织内存活30年以上。该病毒有不同株系，我国主要有普通株系、番茄株系、黄斑株系和珠斑等4个株系，因致病力差异及与其他病毒的复合侵染而造成症状的多样性。 
TMV可浸染38个科268种植物，该病毒病阻碍了烟草产量和品质的进一步提高，对烟草生产危害极大，一般年份发病率约为25％，严重的达50％以上，经济损失惨重。目前开发出的植物病毒防治剂在最佳施药浓度下防效一般都低于60％，其防治效果不理想，远远满足不了农业的需求。 
哒嗪酮类化合物是近些年被广泛研究的一类具有多种生物活性的化合物(有机化学，2003，23，62-65；有机化学，2000，20，758-763)，在天然产物中并不存在，1886年Fischer采用乙酰丙酸苯腙自身缩合的办法首次合成了哒嗪酮(Ann.Chem.，1886，236，147-160)。但哒嗪酮类化合物的研究一直发展缓慢，直到1976年Bachman等报道哒嗪酮类化合物具有降压等作用后，对其研究方才日益深入，合成了大量具有哒嗪酮环的化合物，并对其活性进行了深入的研究，有些已经开发成为新药进入临床。 
发明内容
本发明的目的是提供新型哒嗪类衍生物I(图2)以及它们的制备方法、抗HIV活性 和抗TMV活性。本发明提供了一种简易的制备哒嗪类衍生物I的方法。本发明发现哒嗪类衍生物I具有抗HIV活性和抗TMV活性。 
本发明的哒嗪类衍生物是具有如下通式I所示结构的化合物，R1代表H，CO2H，1-10碳的烷氧羰基、1-10碳的取代苄氧羰基、1-10碳的烷胺羰基、1-10碳的取代苄胺羰基、1-10碳的烷羰基；R2代表OH、F、1-10碳烷氧基、1-10碳烷胺基、1-10碳烷羰基；R3代表H，1-10碳的烷基，1-10碳的取代苄基、1-10碳的取代芳基、1-10碳的含杂环取代基。 
Figure BSA00000619408900031
结构式1 
本发明的哒嗪类衍生物I的制备(方程式1)如下： 
首先，丁炔二羧酸二甲酯(1)与异丙胺加成反应得2，再与三氟乙酐反应得中间体3，与取代肼环化重排得4a～k，酸化得I-1～3，再与对氟苄胺反应得脱羧产物I-4～6，化合物I-1～3与碘甲烷反应得到甲基化产物I-7～17，再与苄胺反应同时得到重排产物I-18～27和取代产物I-28～31。 
方程式1 
方程式1用来说明通式I所指化合物的合成，但不限制通式I中化合物的合成，R代表H，1-10碳的烷基，1-10碳的取代苄基、1-10碳的取代芳基、1-10碳的含杂环取代基。 
本发明提供的新型哒嗪类化合物I具有很好的抗病毒活性，能很好地抑制HIV和TMV的感染。 
附图说明：TMV结构示意图1、RNA；2、衣壳体；3、衣壳。 
具体实施方式
下述的实施例和生测试验结果可用来进一步说明本发明，但不意味着限制本发明。 
实施例1：哒嗪类化合物I-2，I-5，I-8，I-19，和I-28的合成(见方程式2) 
Figure BSA00000619408900041
方程式2 
化合物2的合成： 
100mL的反应瓶中，加入30mL二氯甲烷，5g(35.2mmol)丁炔二酸二甲酯，磁力搅拌下，加入2.1g(35.6mmol)异丙胺，反应6h，脱溶，柱层析得浅黄色油状液体产品6.8g，收率96％，1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ＝7.96(brs，1H，NH)，5.01(s，1H，CCH)，3.88-3.92(m，1H，NHCH)，3.84(s，3H，OMe)，3.67(s，3H，OMe)，1.21(s，3H，CH(CH3)2)，1.20(s，3H，CH(CH3)2)ppm. 
化合物3的合成： 
250mL的反应瓶中，加入6.3g(31.3mmol)原料2，63mL无水乙醚，磁力搅拌下加入6.71g三氟乙酐，反应5h，加水洗涤，无水硫酸钠干燥，抽滤，脱溶，柱层析得 浅黄色固体产品8.7g，收率94％，熔点55-57℃；1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ＝11.39(brs，0.7H，major isomer，NH)，10.21(brs，0.3H，minor isomer，NH)，3.96(s，2.1H，majorisomer，OMe)，3.95(s，0.9H，minor isomer，OMe)，3.80(s，0.8H，minor isomer，OMe)，3.74(s，2.2H，major isomer，OMe)，3.61-3.72(m，1H，NHCH)，1.31-1.34(t，6H，CH(CH3)2)ppm.化合物4b的合成： 
100mL的反应瓶中，加入3g(10.1mmol)原料3，50mL无水乙醚，1.3g(10.1mmol)对氟苯肼，磁力搅拌下反应10h，抽滤，乙醚洗涤，干燥得白色固体产品1.9g，收率47％，熔点182-184℃；1H NMR(400MHz，D2O)：δ＝7.49(dd，J＝4.7，8.8Hz，2H，ArH)，7.22(t，J＝8.6Hz，2H，ArH)，3.78(s，3H，CO2CH3)，3.35-3.42(m，1H，NCH(CH3)2)，1.19(d，J＝6.6Hz，6H，NCH(CH3)2)ppm. 
化合物I-2的合成： 
100mL的反应瓶中，加入2.2g(5.6mmol)原料4b，56mL水，磁力搅拌下，加入28mL 10％的稀盐酸，搅拌1h，抽滤，水洗得白色固体产品1.6g，收率88％，熔点129-131℃；1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ＝7.36(dd，J＝4.6，9.0Hz，2H，ArH)，7.19(t，J＝8.1Hz，2H，ArH)，4.11(s，3H，CO2CH3)ppm；Anal.Calcd.for C13H8F4N2O4：C，47.00；H，2.43；N，8.43.Found：C，47.11；H，2.47；N，8.37. 
化合物I-5的合成： 
100mL的反应瓶中，加入0.6g(1.8mmol)原料I-2，60mL无水甲醇，0.7g(5.4mmol)对氟苄胺，磁力搅拌下反应5h，脱溶，加30mL氢氧化钾溶液溶解，无水乙醚萃取(2×10mL)，水相以稀盐酸调酸性，抽滤水洗干燥得白色固体产品0.2g，收率41％，熔点193-194℃；1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ＝8.50(s，1H，NCCHC)，7.72(dd，J＝4.4，8.5Hz，2H，ArH)，7.23(t，J＝8.4Hz，2H，ArH)ppm；HRMS(ESI)calcd for C11H5F4N2O2(M-H)-：273.0293.found：273.0290. 
化合物I-8的合成： 
100mL的反应瓶中，加入0.2g(0.6mmol)原料I-2，40mL无水处理丙酮，0.44g(3.2mmol)无水碳酸钾，磁力搅拌30min，滴加0.18g(1.3mmol)碘甲烷，反应36h，脱溶，80mL乙酸乙酯溶解，分别用50mL饱和碳酸氢钠和50mL饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，抽滤，脱溶，柱层析得白色固体产品0.19g，收率90％，熔点99-100℃；1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ＝7.49(dd，J＝4.6，9.0Hz，2H，ArH)，7.19(t，J＝8.8Hz，2H，ArH)，3.92(s，3H，OMe)，3.87(s，3H，CO2CH3)ppm；Anal.Calcd.for C14H10F4N2O4：C，48.57；H，2.91；N，8.09.Found：C，48.62；H，2.92；N，8.09. 
化合物I-19和I-28的合成： 
50mL的反应瓶中，加入0.6g(1.8mmol)原料I-8，2.5g(0.02mol)对氟苄胺，磁力搅拌室温反应10h，回流反应1h，冷至室温，加入60mL 5％的稀盐酸搅拌10min，用乙酸乙酯萃取(3×50mL)，合并有机相，分别用50mL水和50mL饱和食盐水洗涤，脱 溶，以180mL 10％的氢氧化钠溶液溶解，二氯甲烷萃取(3×50mL)，水相0℃调酸性，抽滤水洗干燥得白色固体产品I-190.3g，收率41％；二氯甲烷相干燥柱层析得白色固体产品I-280.3g，收率29％。I-19：熔点260-262℃；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝13.49(s，1H，OH)，9.50(s，1H，NH)，7.50-7.58(m，2H，ArH)，7.34-7.37(m，2H，ArH)，7.06-7.15(m，4H，ArH)，4.33(s，2H，ArCH2)ppm；13C NMR(100MHz，DMSO-d6)：δ＝163.8，163.5，162.4，161.0，160.6，160.0，159.5，158.3，157.8，156.0，144.0，134.1，134.0，129.3，129.2，127.1，127.0，116.5，116.3，115.0，114.8，41.7ppm；Anal.Calcd.forC19H12F5N3O3：C，53.66；H，2.84；N，9.88.Found：C，53.84；H，2.99；N，10.11；I-28：熔点245-247℃；1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ＝8.9(d，J＝0.9Hz，1H，NH)，7.37(dd，J＝4.7，7.9Hz，2H，ArH)，7.21-7.29(m，4H，ArH)，7.14(t，J＝8.1Hz，2H，ArH)，6.97-7.06(m，4H，ArH)，6.56(d，J＝0.9Hz，1H，NH)，4.55(d，J＝5.4Hz，2H，ArCH2)，4.45(d，J＝5.6Hz，2H，ArCH2)ppm；HRMS(ESI)calcd for C26H17F6N4O2(M-H)-：531.1261，found：531.1258. 
实施例2：部分哒嗪类化合物I的化学结构式和物理常数，见表1： 
表1.部分哒嗪类化合物I的化学结构式和物理常数 
Figure BSA00000619408900061
Figure BSA00000619408900071
Figure BSA00000619408900081
Figure BSA00000619408900091
实施例3：抗HIV活性的测定，测定程序如下： 
1测试材料： 
①TZM细胞：可响应HIV-1病毒感染的一种细胞系； 
②HIV-1假病毒：由HIV-1包膜缺失的质粒和提供VSVG包膜的质粒(Proc.Natl.Acad.Sci.USA 1993，90，8033-8037)转染后组装而成，实验中是制备成病毒储液备用； 
③检测药物：正对照药物AZT，正对照药物Raltegravir(NIH提供)，哒嗪类化合物I。 
2测试方法 
1、MTT法细胞毒测试(J.Immunol.Methods 1983，65，55-63)：接种TZM-BL细胞到96孔板中，每孔铺104个细胞，待细胞长到50％-60％汇合度时加入一定浓度的待测药物，48h后检测细胞存活率。本实验采用SRB(磺酰罗丹明)染色法检测细胞存活率。细胞培养48h后，用50％TCA(三氯乙酸)固定1h(4℃)，然后用水洗5次，室温晾干；加入0.4％SRB染色，室温0.5h，1％乙酸洗涤5次，室温晾干；加入未缓冲的10mM的Tris溶液溶解结合的染料，490nm-530nm下测光吸收值。 
细胞毒＝(只加药物的OD490/不加药的细胞本底的OD490)×100％。 
2、病毒抑制实验：将TZM指示细胞系接种96孔细胞培养板；24h后加入待测药物；药物孵育4h后加入HIV-1假病毒感染；感染48h后检测报告基因表达，指示病毒感染情况(如果药物对病毒有抑制作用，病毒感染下降，报告基因活性则降低)。 
注：每次每孔中接种的细胞量相同(104个)，待测药物设3孔重复，假病毒每孔加入15个TCID50的量。 
抑制率＝(只加病毒的荧光素酶活性-加病毒加药物荧光素酶活性)/(只加病毒的荧光素酶活性-本底荧光素酶活性)×100％。 
首先对哒嗪类化合物进行细胞毒性测试，在10μM浓度下，均未表现出细胞毒性。 
表2为部分化合物的抑制活性测试结果。 
表2部分哒嗪类化合物I的抗HIV活性测试结果 
Figure BSA00000619408900101
Figure BSA00000619408900111
Figure BSA00000619408900121
从表2中数据可见，大部分化合物表现出很好的抗HIV活性，充分说明新型哒嗪类化合物I能够与HIV发生作用，尤其化合物I-30和I-31可以作为新的先导进行进一步的优化。 
实施例4：抗TMV活性的测定，测定程序如下： 
1、病毒提纯及浓度测定： 
病毒提纯及浓度测定参照南开大学元素所生测室编制烟草花叶病毒SOP规范执行。病毒粗提液经2次聚乙二醇离心处理后，测定浓度，4℃冷藏备用。 
2、化合物溶液配制： 
称量后，原药加入DMF溶解，制得1×105μg/mL母液，后用含1‰吐温80水溶 液稀释至所需浓度；宁南霉素制剂直接兑水稀释。 
3、离体治疗作用： 
摩擦接种珊西烟适龄叶片，用流水冲洗，病毒浓度10μg/mL。收干后剪下，沿叶中脉对剖，左右半叶分别浸于1‰吐温水及药剂中，30min后取出，于适宜光照温度下保湿培养，每3片叶为1次重复，重复3次。3d后记录病斑数，计算防效。 
4、活体保护作用： 
选长势均匀一致的3-5叶期珊西烟，全株喷雾施药，每处理3次重复，并设1‰吐温80水溶液对照。24h后，叶面撒布金刚砂(500目)，用毛笔蘸取病毒液，在全叶面沿支脉方向轻擦2次，叶片下方用手掌支撑，病毒浓度10μg/mL，接种后用流水冲洗。3d后记录病斑数，计算防效。 
5、活体治疗作用： 
选长势均匀一致的3-5叶期珊西烟，用毛笔全叶接种病毒，病毒浓度为10μg/mL，接种后用流水冲洗。叶面收干后，全株喷雾施药，每处理3次重复，并设1‰吐温80水溶液对照。3d后记录病斑数，计算防效。 
6、活体钝化作用： 
选长势均匀一致的3-5叶期珊西烟，将药剂与等体积的病毒汁液混合钝化30min后，摩擦接种，病毒浓度20μg/mL，接种后即用流水冲洗，重复3次，设1‰吐温80水溶液对照。3d后数病斑数，计算结果。 
抑制率(％)＝[(对照枯斑数-处理枯斑数)/对照枯斑数]×100％ 
表3为部分化合物的抑制活性测试结果。 
表3部分哒嗪类化合物I的抗TMV活性测试结果 
Figure BSA00000619408900131
Figure BSA00000619408900141
Figure BSA00000619408900151
Figure BSA00000619408900161
从表3中数据可见，大部分化合物表现出了很好的抗TMV活性，与商品化品种病毒唑活性相当，且活体钝化活性和活体治疗活性优于病毒唑。充分说明新型哒嗪类化合物I能够与TMV发生作用，可以作为新的先导进行进一步的优化。 

Claims (7)

1.如下通式所示结构的新型哒嗪类化合物I(图1)，式中，R1代表H，CO2H，1-10碳的烷氧羰基、1-10碳的取代苄氧羰基、1-10碳的烷胺羰基、1-10碳的取代苄胺羰基、1-10碳的烷羰基；R2代表OH、F、1-10碳烷氧基、1-10碳烷胺基、1-10碳烷羰基；R3代表H，1-10碳的烷基，1-10碳的取代苄基、1-10碳的取代芳基、1-10碳的含杂环取代基。
Figure FSA00000619408800011
图1
其特征在于优选的通式I所示的化合物是：
1-苯基-3-三氟甲基-5-羟基-6-氧代-1，6-二氢哒嗪-4-甲酸甲酯I-1；
1-(4-氟苯基)-3-三氟甲基-5-羟基-6-氧代-1，6-二氢哒嗪-4-甲酸甲酯I-2；
1-(2-吡啶甲基)-3-三氟甲基-5-羟基-6-氧代-1，6-二氢哒嗪-4-甲酸甲酯I-3；
2-苯基-6-三氟甲基-4-羟基哒嗪-3(2H)-酮I-4；
2-(4-氟苯基)-6-三氟甲基-4-羟基哒嗪-3(2H)-酮I-5；
2-叔丁基-6-三氟甲基-4-羟基哒嗪-3(2H)-酮I-6；
1-苯基-3-三氟甲基-5-甲氧基-6-氧代-1，6-二氢哒嗪-4-甲酸甲酯I-7；
1-(4-氟苯基)-3-三氟甲基-5-甲氧基-6-氧代-1，6-二氢哒嗪-4-甲酸甲酯I-8；
1-(4-氟苄基)-3-三氟甲基-5-甲氧基-6-氧代-1，6-二氢哒嗪-4-甲酸甲酯I-9；
1-(2-吡啶甲基)-3-三氟甲基-5-甲氧基-6-氧代-1，6-二氢哒嗪-4-甲酸甲酯I-10；
1-(3-吡啶甲基)-3-三氟甲基-5-甲氧基-6-氧代-1，6-二氢哒嗪-4-甲酸甲酯I-11；
1-(2-四氢呋喃甲基)-3-三氟甲基-5-甲氧基-6-氧代-1，6-二氢哒嗪-4-甲酸甲酯I-12；
1-(2-呋喃甲基)-3-三氟甲基-5-甲氧基-6-氧代-1，6-二氢哒嗪-4-甲酸甲酯I-13；
1-(2-噻吩甲基)-3-三氟甲基-5-甲氧基-6-氧代-1，6-二氢哒嗪-4-甲酸甲酯I-14；
1-甲基-3-三氟甲基-5-甲氧基-6-氧代-1，6-二氢哒嗪-4-甲酸甲酯I-15；
1-(Z-苯烯丙基)-3-三氟甲基-5-甲氧基-6-氧代-1，6-二氢哒嗪-4-甲酸甲酯I-16；
1-叔丁基-3-三氟甲基-5-甲氧基-6-氧代-1，6-二氢哒嗪-4-甲酸甲酯I-17；
N-(4-氟苄基)-1-苯基-3-三氟甲基-5-羟基-6-氧代-1，6-二氢哒嗪-4-甲酰胺I-18；
N-(4-氟苄基)-1-(4-氟苯基)-3-三氟甲基-5-羟基-6-氧代-1，6-二氢哒嗪-4-甲酰胺I-19；
N-(4-氟苄基)-1-(4-氟苄基)-3-三氟甲基-5-羟基-6-氧代-1，6-二氢哒嗪-4-甲酰胺I-20；
N-(4-氟苄基)-1-(2-吡啶甲基)-3-三氟甲基-5-羟基-6-氧代-1，6-二氢哒嗪-4-甲酰胺I-21；
N-(4-氟苄基)-1-(3-吡啶甲基)-3-三氟甲基-5-羟基-6-氧代-1，6-二氢哒嗪-4-甲酰胺I-22；
N-(4-氟苄基)-1-(2-四氢呋喃甲基)-3-三氟甲基-5-羟基-6-氧代-1，6-二氢哒嗪-4-甲酰胺I-23；
N-(4-氟苄基)-1-(2-呋喃甲基)-3-三氟甲基-5-羟基-6-氧代-1，6-二氢哒嗪-4-甲酰胺I-24；
N-(4-氟苄基)-1-(2-噻吩甲基)-3-三氟甲基-5-羟基-6-氧代-1，6-二氢哒嗪-4-甲酰胺I-25；
N-(4-氟苄基)-1-甲基-3-三氟甲基-5-羟基-6-氧代-1，6-二氢哒嗪-4-甲酰胺I-26；
N-(4-氟苄基)-1-(Z-苯烯丙基)-3-三氟甲基-5-羟基-6-氧代-1，6-二氢哒嗪-4-甲酰胺I-27；
N-(4-氟苄基)-1-(4-氟苯基)-3-三氟甲基-5-(4-氟苄基)-6-氧代-1，6-二氢哒嗪-4-甲酰胺I-28；
N-(4-氟苄基)-1-(2-噻吩甲基)-3-三氟甲基-5-(4-氟苄基)-6-氧代-1，6-二氢哒嗪-4-甲酰胺I-29；
N-(4-氟苄基)-1-甲基-3-三氟甲基-5-(4-氟苄基)-6-氧代-1，6-二氢哒嗪-4-甲酰胺I-30；
2-叔丁基-6-三氟甲基-4-(4-氟苄基)哒嗪-3(2H)-酮I-31。
2.一种简易的制备哒嗪类化合物I的方法，发展了方程式1所示的合成方法：首先，丁炔二羧酸二甲酯(1)与异丙胺加成反应得2，再与三氟乙酐反应得中间体3，与取代肼环化重排得4a～k，酸化得I-1～3，再与对氟苄胺反应得脱羧产物I-4～6，化合物I-1～3与碘甲烷反应得到甲基化产物I-7～17，再与苄胺反应同时得到重排产物I-18～27和I-28～31。方程式1仅用来说明通式I所指化合物的合成，但不限制通式I中化合物的合成，R代表H，1-10碳的烷基，1-10碳的取代苄基、1-10碳的取代芳基、1-10碳的含杂环取代基。
Figure FSA00000619408800031
方程式1
3.按照权利要求2所述的哒嗪类化合物I的制备方法，其特征在于：按照方程式1的操作可以由丁炔二羧酸二甲酯(1)方便的制备出新型哒嗪类化合物I-1～31。
4.权利要求1所述的哒嗪类化合物I的应用，其特征在于它们的抗HIV活性，能很好地抑制艾滋病病毒(HIV)。
5.按照权利要求4所述的哒嗪类化合物I的应用，其特征在于1-(4-氟苯基)-3-三氟甲基-5-羟基-6-氧代-1，6-二氢哒嗪-4-甲酸甲酯I-2，1-(2-吡啶甲基)-3-三氟甲基-5-羟基-6-氧代-1，6-二氢哒嗪-4-甲酸甲酯I-3，2-苯基-6-三氟甲基-4-羟基哒嗪-3(2H)-酮I-4，1-苯基-3-三氟甲基-5-甲氧基-6-氧代-1，6-二氢哒嗪-4-甲酸甲酯I-7，1-(4-氟苯基)-3-三氟甲基-5-甲氧基-6-氧代-1，6-二氢哒嗪-4-甲酸甲酯I-8，1-(4-氟苄基)-3-三氟甲基-5-甲氧基-6-氧代-1，6-二氢哒嗪-4-甲酸甲酯I-9，1-(2-吡啶甲基)-3-三氟甲基-5-甲氧基-6-氧代-1，6-二氢哒嗪-4-甲酸甲酯I-10，1-(3-吡啶甲基)-3-三氟甲基-5-甲氧基-6-氧代-1，6-二氢哒嗪-4-甲酸甲酯I-11，1-(2-四氢呋喃甲基)-3-三氟甲基-5-甲氧基-6-氧代-1，6-二氢哒嗪-4-甲酸甲酯I-12，1-(2-噻吩甲基)-3-三氟甲基-5-甲氧基-6-氧代-1，6-二氢哒嗪-4-甲酸甲酯I-14，N-(4-氟苄基)-1-苯基-3-三氟甲基-5-羟基-6-氧代-1，6-二氢哒嗪-4-甲酰胺I-18，N-(4-氟苄基)-1-(4-氟苯基)-3-三氟甲基-5-羟基-6-氧代-1，6-二氢哒嗪-4-甲酰胺I-19，N-(4-氟苄基)-1-(4-氟苄基)-3-三氟甲基-5-羟基-6-氧代-1，6-二氢哒嗪-4-甲酰胺I-20，N-(4-氟苄基)-1-(2-吡啶甲基)-3-三氟甲基-5-羟基-6-氧代-1，6-二氢哒嗪-4-甲酰胺I-21，N-(4-氟苄基)-1-(3-吡啶甲基)-3-三氟甲基-5-羟基-6-氧代-1，6-二氢哒嗪-4-甲酰胺I-22，N-(4-氟苄基)-1-(2-呋喃甲基)-3-三氟甲基-5-羟基-6-氧代-1，6-二氢哒嗪-4-甲酰胺I-24，N-(4-氟苄基)-1-(Z-苯烯丙基)-3-三氟甲基-5-羟基-6-氧代-1，6-二氢哒嗪-4-甲酰胺I-27，N-(4-氟苄基)-1-(4-氟苯基)-3-三氟甲基-5-(4-氟苄基)-6-氧代-1，6-二氢哒嗪-4-甲酰胺I-28，N-(4-氟苄基)-1-(2-噻吩甲基)-3-三氟甲基-5-(4-氟苄基)-6-氧代-1，6-二氢哒嗪-4-甲酰胺I-29，N-(4-氟苄基)-1-甲基-3-三氟甲基-5-(4-氟苄基)-6-氧代-1，6-二氢哒嗪-4-甲酰胺I-30具有很好的HIV抑制活性。
6.权利要求1所述的哒嗪类化合物I的应用，其特征在于它们的抗TMV活性，能很好地抑制烟草花叶病毒(TMV)。
7.按照权利要求6所述的哒嗪类化合物I的应用，其特征在于1-苯基-3-三氟甲基-5-羟基-6-氧代-1，6-二氢哒嗪-4-甲酸甲酯I-1，1-(4-氟苯基)-3-三氟甲基-5-羟基-6-氧代-1，6-二氢哒嗪-4-甲酸甲酯I-2，1-(2-吡啶甲基)-3-三氟甲基-5-羟基-6-氧代-1，6-二氢哒嗪-4-甲酸甲酯I-3，2-苯基-6-三氟甲基-4-羟基哒嗪-3(2H)-酮I-4，2-(4-氟苯基)-6-三氟甲基-4-羟基哒嗪-3(2H)-酮I-5，2-叔丁基-6-三氟甲基-4-羟基哒嗪-3(2H)-酮I-6，1-苯基-3-三氟甲基-5-甲氧基-6-氧代-1，6-二氢哒嗪-4-甲酸甲酯I-7，1-(4-氟苯基)-3-三氟甲基-5-甲氧基-6-氧代-1，6-二氢哒嗪-4-甲酸甲酯I-8，1-(4-氟苄基)-3-三氟甲基-5-甲氧基-6-氧代-1，6-二氢哒嗪-4-甲酸甲酯I-9，1-(2-吡啶甲基)-3-三氟甲基-5-甲氧基-6-氧代-1，6-二氢哒嗪-4-甲酸甲酯I-10，1-(2-四氢呋喃甲基)-3-三氟甲基-5-甲氧基-6-氧代-1，6-二氢哒嗪-4-甲酸甲酯I-12，1-(2-呋喃甲基)-3-三氟甲基-5-甲氧基-6-氧代-1，6-二氢哒嗪-4-甲酸甲酯I-13，1-(2-噻吩甲基)-3-三氟甲基-5-甲氧基-6-氧代-1，6-二氢哒嗪-4-甲酸甲酯I-14，1-甲基-3-三氟甲基-5-甲氧基-6-氧代-1，6-二氢哒嗪-4-甲酸甲酯I-15，1-(Z-苯烯丙基)-3-三氟甲基-5-甲氧基-6-氧代-1，6-二氢哒嗪-4-甲酸甲酯I-16，1-叔丁基-3-三氟甲基-5-甲氧基-6-氧代-1，6-二氢哒嗪-4-甲酸甲酯I-17，N-(4-氟苄基)-1-苯基-3-三氟甲基-5-羟基-6-氧代-1，6-二氢哒嗪-4-甲酰胺I-18，N-(4-氟苄基)-1-(4-氟苯基)-3-三氟甲基-5-羟基-6-氧代-1，6-二氢哒嗪-4-甲酰胺I-19，N-(4-氟苄基)-1-(4-氟苄基)-3-三氟甲基-5-羟基-6-氧代-1，6-二氢哒嗪-4-甲酰胺I-20，N-(4-氟苄基)-1-(2-吡啶甲基)-3-三氟甲基-5-羟基-6-氧代-1，6-二氢哒嗪-4-甲酰胺I-21，N-(4-氟苄基)-1-(3-吡啶甲基)-3-三氟甲基-5-羟基-6-氧代-1，6-二氢哒嗪-4-甲酰胺I-22，N-(4-氟苄基)-1-(2-四氢呋喃甲基)-3-三氟甲基-5-羟基-6-氧代-1，6-二氢哒嗪-4-甲酰胺I-23，N-(4-氟苄基)-1-(2-噻吩甲基)-3-三氟甲基-5-羟基-6-氧代-1，6-二氢哒嗪-4-甲酰胺I-25，N-(4-氟苄基)-1-甲基-3-三氟甲基-5-羟基-6-氧代-1，6-二氢哒嗪-4-甲酰胺I-26，N-(4-氟苄基)-1-(Z-苯烯丙基)-3-三氟甲基-5-羟基-6-氧代-1，6-二氢哒嗪-4-甲酰胺I-27，N-(4-氟苄基)-1-(4-氟苯基)-3-三氟甲基-5-(4-氟苄基)-6-氧代-1，6-二氢哒嗪-4-甲酰胺I-28，N-(4-氟苄基)-1-(2-噻吩甲基)-3-三氟甲基-5-(4-氟苄基)-6-氧代-1，6-二氢哒嗪-4-甲酰胺I-29，N-(4-氟苄基)-1-甲基-3-三氟甲基-5-(4-氟苄基)-6-氧代-1，6-二氢哒嗪-4-甲酰胺I-30，2-叔丁基-6-三氟甲基-4-(4-氟苄基)哒嗪-3(2H)-酮I-31具有很好的抗TMV活性，大部分与商品化品种病毒唑活性相当，且活体钝化活性和活体治疗活性优于病毒唑。
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