CN103127053A - 6-[2-(二甲氨基)乙氧基]黄酮的医药用途 - Google Patents

Abstract

本发明涉及医药技术领域，涉及6-[2-(二甲氨基)乙氧基]黄酮（黄酮类化合物WX-02）和药学上可接受的盐，或其立体异构体和前药，及其药学上配伍可接受的载体或稀释剂用于制备血管平滑肌痉挛性疾病药物应用,作为钙离子通道拮抗剂在心血管疾病中的应用。在动物离体实验中WX-02能够舒张去甲肾上腺素、氯化钾引起的血管平滑肌的收缩。另外在对其舒张机制的初步研究中发现WX-02能够抑制由去甲肾上腺素引起的内钙释放和外钙内流。因此，WX-02可以用于制备血管平滑肌痉挛性疾病药物及作为钙离子通道阻断剂。

Description

6-[2-(二甲氨基)乙氧基]黄酮的医药用途

技术领域：

   本发明涉及医药技术领域，涉及黄酮类化合物6-[2-(二甲氨基)乙氧基]黄酮（WX-02）用于舒张血管平滑肌的用途。

背景技术：

近年来. 抗高血压药物的研究发展迅速，特别是β受体阻滞剂、钙拮抗剂和血管紧张素转换酶抑制剂等新型降压药的问世，从根本上改变了高血压药物治疗的面貌，高血压发病率高，可以造成靶器官的损害，出现脑卒中、心绞痛、心肌梗死、心力衰竭、肾功能衰竭等严重合并症，目前各类降压药均有不同程度的不良反应，因此，如果能找到一种选择性比较强，不良反应较少的降压药物、应用前景会更好。

黄酮类化合物WX-02的化学名称是6-[2-(二甲氨基)乙氧基]黄酮，是由沈阳药科大学有机化学实验室胡春教授课题组首次合成的药物。但至今未见有关WX-02舒张血管平滑肌作用的报道，申请者经多方面实验筛选，首次发现该化合物具有舒张血管平滑肌作用。

发明内容：

     本发明所要解决的技术问题是提供黄酮类化合物6-[2-(二甲氨基)乙氧基]黄酮的用于舒张血管平滑肌的用途。

本发明中的黄酮类化合物WX-02的化学名称是6-[2-(二甲氨基)乙氧基]黄酮，具体合成方法如下：

将1.12 g（5 mmol）6-羟基黄酮、0.72 g（5 mmol）β-氯乙基二甲胺盐酸盐、0.83 g（5 mmol）碘化钾、6.66 g（50 mmol）无水碳酸钾、20 mL干燥丙酮，加热回流16 h，冷却，过滤，蒸除丙酮，硅胶柱层析分离得到白色固体，收率64.3%。

HR-MS(m/z)：310.1424([M+H]+)；

IR（KBr，cm-1）：3057, 2969, 2941, 1645, 1584, 1453, 1383, 1293, 1134, 843；

1H NMR（CDCl3）：δ2.39(6H, s), 2.81(2H, m), 4.19(2H, t), 6.83(1H, s), 7.36(1H, dd, J1=3.0Hz, J2=3.0Hz), 7.51-7.55(4H, m), 7.61 (1H, d, J=3Hz), 7.93(2H, m)。

本发明是关于黄酮类化合物WX-02舒张血管平滑肌的用途。血管平滑肌强烈收缩致痉挛可引起多种疾病. 如高血压及其带来的多种并发症，所以研究血管平滑肌舒张药有很大的现实意义. 对治疗高血压从而减少对靶器官的损害，降低脑卒中、心绞痛、心肌梗死、心力衰竭、肾功能衰竭等严重合并症等疾病的发病率均有指导意义和参考价值。

   我们的研究表明：WX-02 能够降低家兔离体血管平滑肌的张力，可舒张由致痉剂去甲肾上腺素、氯化钾引起的血管平滑肌收缩，WX-02舒张血管作用可能与ATP敏感性钾通道无关；WX-02舒张血管作用与抑制钙通有关。其最小起效浓度是3×10^-5 Mol/L。 

附图说明：

图 1 为 WX-02 对致痉剂诱导收缩的家兔离体血管平滑肌舒张作用的量效曲线(n=6)

   图 2 为格列苯脲孵育前后 WX-02 舒张由去甲肾上腺素诱导收缩的家兔离体血管平滑肌量效曲线 (n=6)

   图 3 为格列苯脲孵育前后 WX-02 舒张由高钾液诱导收缩的家兔离体血平滑肌量效曲线 (n=6)。

  

具体实施方式：

实验材料：

1.动物：

新西兰兔，雌雄兼用，体重2.0～2.5kg，沈阳药科大学实验动物中心提供，合格证号：scxk（辽）2009-0002。

2.仪器：

HSS-1(B)型恒温浴槽、RM6240B型多道生理信号采集处理系统、JZJ01型肌肉张力换能器、TG-328A电光分析天平、T-500型电子天平、医用供氧器(95%O₂+5%CO₂)、微量移液器ⅢWKY型50-250μl。

3.药品与试剂：

氯化钠（NaCl）、氯化钾(KCl)、硫酸镁(MgSO₄·7H₂O)、磷酸二氢钠(NaH₂PO₄)、无水氯化钙(CaCl₂)、碳酸氢钠(NaHCO₃)、葡萄糖(Glucose)、磷酸二氢钾(KH₂PO₄)、去甲肾上腺素（Norepinephrine）、WX-02，纯度>99%，以蒸馏水为溶剂配置成相应浓度。 

实施例 1：离体实验

1.1  WX-02对致痉剂引起的家兔离体血管平滑肌张力的影响

待标本张力稳定后，将基线调节到零，记录一段波形后，向浴管内加

入致痉剂去甲肾上腺素 （1×10^-6 mol/L），氯化钾 （60 mmol/L)诱导收缩，当达到最大收缩后，充分洗净标本.待标本恢复稳定后.再次用同浓度致痉剂诱导二次收缩，当与前一次收缩基本一致时分别累积加入WX-02(3×10^-5 mol/L～1×10^-3 mol/L)。记录数据，以致痉剂的最大收缩幅度为100%，舒张百分数为纵坐标，WX-02 的负对数浓度为横坐标绘制舒张量效曲线，数据以平均值土标准误表示，并求EC₅₀值。 

   图 1 可知 WX-02 能够降低家兔离体血管平滑肌的张力，舒张由去甲肾上腺素、氯化钾收缩的家兔离体血管平滑肌。 

1.2  WX-02舒张家兔离体血管平滑肌机制初探

1.2.1  WX-02舒张家兔离体血管平滑肌与钾通道的关系

待标本张力稳定后，将基线调节到零，记录一段波形后，向浴管内加入去甲肾上腺素（10^-6 mol/L）或高钾液（60 mmol/L)诱导收缩，当达到最大收缩后，充分洗净标本，待标本恢复稳定后，再次用同浓度致痉剂诱导二次收缩，当与前一次收缩基本一致时分别累积加入WX-02(3×10^-5 mol/L～1×10^-3 mol/L)。记录数据，以去甲肾上腺素或高钾液的最大收缩幅度为 100%，WX-02的负对数浓度为横坐标绘制舒张量效曲线，并求EC₅₀值。

   待标本张力稳定后，向浴管内分别加入格列苯脲(10^-5 mol/L)孵育l0min，再加入去甲肾上腺素 （10^-6 mol/L）或高钾液（60 mmol/L)诱导收缩，当达到最大收缩后，分别累积加入WX-02(3×10^-5 mol/L～1×10^-3 mol/L)。记录数据. 以去甲肾上腺素（10^-6 mol/L）或高钾液（60 mmol/L)的最大收缩幅度为100%，WX-02的负对数浓度为横坐标绘制舒张量效曲线，并求EC₅₀值。比较两次获得的量效曲线图形，对EC₅₀值进行统计学检验。

图2、图 3 可知格列苯脲孵育前后，黄酮类化合物WX-02(3×10^-5 mol/L～1×10^-3 mol/L)舒张由致痉剂去甲肾上腺素 （10^-6 mol/L），氯化钾 （60 mmol/L)引起的血管收缩量效曲线均未发生显著性改变，格列苯脲不影响 WX-02对血管的舒张作用。 

1.2.2  WX-02舒张家兔离体血管平滑肌与钙通道的关系

待标本张力稳定后，用无钙克氏液换洗平衡30分钟，然后换加入去甲肾上腺素（10^-6 mol/L），血管平滑肌出现快速收缩反应，此时引起的收缩为去甲肾上腺素在无钙液中促使细胞内钙释放所致；待收缩幅度稳定后再加入CaCl₂，以恢复克氏液中的Ca²⁺（2.5 mmol/l）浓度，此时血管平滑肌进一步收缩，这是去甲肾上腺素作用下促使细胞外钙进入细胞内所致。待反应达到最大值，再用无钙克氏液反复冲洗血管平滑肌，待其收缩张力恢复正常后，加入WX-02，对照组给等容量的生理盐水(100%)，给药20分钟后重复上述实验，比较给药张力前后肌张力的变化。

结果表明，WX-02能拮抗去甲肾上腺素诱发的内钙收缩反应，而且也能抑制外钙内流引起的收缩。结果见表1 

  表1.  WX-02对去甲肾上腺素引起的依赖内钙和外钙收缩的影响(                                                 ±S n=6) 

**p<0.01同未加WX-02孵育相比， Student’s t-test

小结：黄酮类化合物WX-02有明显的舒张血管作用，WX-02舒张平滑肌

的作用可能同 ATP 敏感钾通道无关，可能通过抑制外钙内流与抑制细胞内钙释放有关。

Claims (3)

1.6-[2-(二甲氨基)乙氧基]黄酮在制备治疗血管平滑肌痉挛性疾病药物中的应用。

2.根据权利要求1所述的用途，其特征在于：所述的血管平滑肌痉挛性疾病包括高血压及高血压带来的脑卒中、心绞痛、心肌梗死、心力衰竭、肾功能衰竭等合并症;由血管痉挛引起的脑缺血性疾病，心肌缺血性疾病;肾血管痉挛引起的肾功能低下和外周血管痉挛性疾病。

3.根据权利要求1或2所述的用途，其特征在于：其最小有效剂量为3×10^-5 mol/L。

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