CN103113368A - 六氢菲并四氢吲嗪类化合物及其制备方法和应用 - Google Patents
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Abstract
六氢菲并四氢吲嗪类化合物及其制备方法和应用，具有如下结构通式：，所述化合物可应用于抗肿瘤药物中，对人肝癌细胞、人肺癌细胞、前列腺癌细胞、卵巢癌细胞有非常好的毒杀作用。
Description
技术领域：
本发明属于有机化学和药物化学技术领域，特别是涉及一类六氢菲并四氢吲嗪类化合物及其制备方法和在抗肿瘤药物中的应用。
背景技术：
松香是一种可再生天然树脂,被誉为“长在树上的石油”,能广泛应用于涂料、油墨、橡胶、造纸、食品添加剂及生物制品等领域,从天然植物中提取的树脂酸种类多，各种树脂酸的结构差异是双键和烷基的取代不同位置的结果，具有一个三环二萜骨架的一元羧酸，作为抗菌、抗病毒、抗艾滋、抗动脉粥样硬化、抗癌药物的前体，显示出在新药物开发研究中的潜在价值，对该类化合物研究一致倍受关注。从日本柳杉的树皮中提取出一种二萜醌具有中等的抗真菌活性，从鼠尾草属植物的根中提取出二萜类化合物具有有效的抗菌活性。从美洲杉中分离出来的类似于枞酸型树脂酸的萜烯化合物，能优良地抑制肺和胸肿瘤致癌因子，从Salviabarrelieri中提取出一系列二萜化合物，具有抗氧化活性，从砂地柏果实中分离出二萜化合物对3龄粘虫具有生物活性。树脂酸衍生物具有较好的生物活性，对脱氢枞酸的化学修饰也取得很大进展，通过对该类环合C环合、B环及羧基的改造，合成很多具有良好生物活性的化合物。目前所存在的问题和缺点是在其母体的不同位置分别引进不同的取代基团，化合物的三环二萜的基本框架结构没有改变，化合物的结构新颖性没有实质性的突破。本发明利用Vilsmeier试剂在脱氢枞胺衍生物母体上一步反应稠合生成高取代六氢菲并四氢吲嗪，六氢菲并四氢吲嗪是一种未经报道的新颖化合物碳架结构，对肝癌细胞、肺癌细胞、前列腺癌细胞、卵巢癌细胞表现较好的抑制作用，为下一步新药开发提供一种新型小分子药物前体。
发明内容
解决的技术问题：
本发明提供一类六氢菲并四氢吲嗪类化合物及其制备方法和其在抗肿瘤药物中的应用。
技术方案：六氢菲并四氢吲嗪类化合物，具有如下结构通式：
其中：R1和R2代表-NO2、-NH2、-NHCOCH3、-NHCOCF3、-H、-F、-Cl、-Br、-I、-NO、-OCH3、-OH、-COR3、-COOH、-COOR4、-R5或-CONH2；R3、R4和R5为碳原子数为1～2的烷基。
优选的，上述R1为-H，R2为-H时，其结构式表示：
优选的，上述R1为-NH2、-NHCOCH3、-NHCOCF3、-H、-F、-Cl、-Br、-I、-NO、-OCH3、-OH、-COR3、-COOH、-COOR4、-R5、-CONH2，R2为-H；R3、R4和R5为碳原子数为1～2的烷基。
优选的，上述R1为-NH2、-NHCOCH3、-NHCOCF3、-H、-F、-Cl、-Br、-I、-NO、-OCH3、-OH、-COR3、-COOH、-COOR4、-R5、-CONH2，R2为-NO2；R3、R4和R5为碳原子数为1～2的烷基。
优选的，上述R1和R2相同，为-NH2、-NHCOCH3、-NHCOCF3、-H、-F、-Cl、-Br、-I、-NO、-OCH3、-OH、-COR3、-COOH、-COOR4、-R5、-CONH2；R3、R4和R5为碳原子数为1～2的烷基。
化合物3的合成方法，其特征在于步骤为：
a．50mmol脱氢枞胺，用30mL乙酸溶解，搅拌下滴加25mL乙酸酐，室温反应3h得反应物乙酰脱氢枞胺，将120mmol铬酸溶解在60mL80%(v:v，体积比)的乙酸中，在0℃下滴加到上述乙酰脱氢枞胺乙酸的溶液中，其间不断搅拌，滴加完毕，在室温下搅拌4h，然后用100mL蒸馏水稀释；加入Na2CO3固体中和乙酸，产物用3×100mL的乙醚萃取；乙醚层分别用NaHCO3溶液和水洗涤，再无水Na2SO4干燥，减压蒸馏除溶剂；残余物以石油醚:乙酸乙酯(v:v)=1:l为淋洗剂，通过硅胶柱层析分离得乙酰脱氢枞胺-7-酮。
b．向反应容器中，加入10mmol DMF的50mL1,2-二氯乙烷溶液，冰浴降温至0℃，滴加7.5mmol POCl3，滴加完在0℃下搅拌30min；然后，将5mmol乙酰脱氢枞胺-7-酮溶于50mL1,2-二氯乙烷，滴加到四口烧瓶中，滴加完再在0℃下搅拌30min；移去冰浴，将反应物加热至回流，在此温度下反应8h；将反应物倒入冰水中，搅拌30min，用饱和NaHCO3溶液洗涤至pH=8，搅拌4h，确保溶液仍为pH=8；分去有机层，水层用氯仿萃取，直至氯仿层为无色；合并有机相，用蒸馏水洗涤至中性，再用无水硫酸镁干燥过夜；除去硫酸镁固体，液体旋蒸后，以石油醚:乙酸乙酯(v:v)=10:1作为洗脱剂进行柱层析，最后得到目标化合物。
上述任一六氢菲并四氢吲嗪类化合物在制备抗肿瘤药物中的应用。
有益效果：
以上所述化合物可应用于抗肿瘤药物中，对人肝癌细胞、人肺癌细胞、前列腺癌细胞、卵巢癌细胞有非常好的毒杀作用。
附图说明：
图1为化合物3的单晶X一衍射结构图。
具体实施方式：
以下的具体实施例是对本发明的进一步说明，而不意味本发明的内容仅限于所举实例的范围。
实施例1
乙酰脱氢枞胺-7-酮(化合物2)的合成方法：
化学反应式为：
在装有温度计和电磁搅拌250mL三口瓶中，加入14.30g(50mmol)脱氢枞胺，用30mL乙酸溶解，搅拌下滴加25mL乙酸酐，室温反应3h得乙酰脱氢枞胺，将12g(120mmol)铬酸溶解在60mL80%(v:v)的乙酸中，在0℃下滴加到上述乙酰脱氢枞胺的乙酸溶液中，其间不断搅拌，滴加完毕，在室温下搅拌4h，然后用100mL蒸馏水稀释；加入Na2CO3固体中和乙酸，产物用3×100mL的乙醚萃取；乙醚层分别用NaHCO3溶液和水洗涤，再无水Na2SO4干燥，减压蒸馏除溶剂；残余物以石油醚:乙酸乙酯(v:v)=1:l为淋洗剂，通过硅胶(200-300目)柱层析分离得淡黄色固体12.61g，收率88.2%，m.p.65-66℃;IR(KBr):3379,2928,1726,1693,1280,747;1H NMR(δH,CDCl3,300MHz):0.79-1.05(3H,s),1.11-1.27(6H,m)1.24-1.29(3H,s),1.30-1.41(2H,m),1.51-1.58(2H,S,H-2),1.80-1.85(1H,s,H-5),1.90-2.00(2H,m),2.00(3H,s,-COCH3),2.30-2.35(1H,m),2.65-2.70(1H,m),2.92-2.98(1H,m),2.99-3.02(1H,m),3.26-3.32(1H,m),5.30(1H,br,-CONH),7.29(1H,s),7.37(1H,s),7.80(1H,s);13C NMR(δc,CDCl3,75MHz):18.1,18.5,23.4,23.7123.77,23.79,23.9,33.4,35.6,35.9,37.4,37.7,44.2,49.0,123.6,124.8,130.5,132.6,146.8,153.4,170.4,199.1;HR-TOF-MS:m/z342.2436(calcd for C22H32NO2342.2433).
实施例2
13-氯-9,10-双-二甲氨基-1-甲酰基-11-异丙基-5a,8a-二甲基-5a,6,7,8,8a,13c-六氢菲并[5a,13c-f：13c,13a-g]-5,5a,13a,13c-四氢吲嗪(化合物3)的合成方法：
化学反应式为：
在干燥的250mL的四口烧瓶中，加入0.77mL(10mmol)DMF的50mL1,2-二氯乙烷溶液，冰浴降温至0℃，缓慢滴加0.7mL(7.5mmol)POCl3，滴加完在0℃下搅拌30min。然后，将1.945g(5mmol)化合物2溶于50mL1,2-二氯乙烷，缓慢滴加到四口烧瓶中，滴加完再在0℃下搅拌30min；移去冰浴，将反应物加热至回流，在此温度下反应8h；将反应物倒入冰水中，搅拌至冰完全融化，用饱和NaHCO3溶液洗涤至弱碱性（pH=8-9），搅拌4h，确保溶液仍为弱碱性；分去有机层，水层用氯仿萃取，直至氯仿层为无色；合并有机相，用蒸馏水洗涤至中性，再用无水硫酸镁干燥过夜。除去硫酸镁固体，液体旋蒸后，以石油醚:乙酸乙酯=10:1（体积比）作为洗脱剂进行柱层析，最后得到0.2509g终产物，得率60.2%，m.p.128-129°C;FT-IR(KBr)v/cm-1:3425,2959,2924,2860,1666,1561,1491,1443,1397,1367,1322,1196,1154,1046,943,870,822,748;1H NMR(δH,CDCl3,300MHz)δ:0.67(s,3H),1.13(s,3H),1.26-1.29(m,6H),1.62-1.74(m,3H),1.87-1.97(m,3H),2.31-2.35(d,J=12Hz,1H),2.78(s,6H),2.82(s,6H),2.91-3.01(m,2H),3.80-3.85(d,J=15Hz,1H),7.18(s,2H),7.73(s,1H),10.10(s,1H);13C NMR(δc,CDCl3,75MHz)δ:18.3,19.2,20.3,23.7,23.89,23.90,33.8,35.2,36.4,36.9,37.3,44.21,44.24,44.4,54.6,57.5,117.9,122.1,122.9,123.8,124.0,127.3,127.5,130.0,130.5,139.9,145.8,146.9,185.9;HR-TOF-MS:m/z479.2691(calcdfor C29H38N3OCl479.2703).
化合物3的X一射线单晶衍射分析
将纯品化合物3加热溶于甲醇中，使用溶剂挥发法培养得到单晶。化合物3为黄色晶体，从中选取大小约为0.20x0.20x0.10mm的单晶用于衍射实验，在Bruker SMART APEX CCD衍射仪上，采用经石墨单色器单色化的MoKα射线(λ=0.71073nm)作为入射辐射，在2.10≤θ≤25.02°范围内，以ω-2θ扫描方式，在296(2)K温度下共收集19851个衍射点，其中独立衍射点数为5162(Rint=0.070),2862个可观察衍射点(I>2σ(I))用于结构测定和修正。衍射强度数据经助因子和经验吸收校正。晶体结构以直接法解出，以差值傅立叶合成法定出非氢原子坐标，并以各向异性热参数用全矩阵最小二乘法对其进行修正。氢原子坐标由理论方法获得，并参与结构因子计算所有的计算均用SHELXL97[G.M.Sheldrick，SHELXTL Version 5.10(Bruker AXS Inc.,Madsion,1997)]程序完成。主要的晶体参数列于表1，主要键长和键角数据分别列于表2和表3，化合物3的单晶X一衍射结构见图1.
表1.化合物3的晶体学数据及结构精炼
表2.部分键长[A]
| Bond | Dist. | Bond | Dist. | Bond | Dist. |
| Cl1C10 | 1.746(3) | N1C19 | 1.373(4). | N1C18 | 1.454(4) |
| C18C17 | 1.532(4) | C8C9 | 1.382(5) | C3C1 | 1.401(7) |
| C22C21 | 1.353(5) | C22N2 | 1.422(4) | C17C16 | 1.524(4) |
| C17C12 | 1.534(4) | C17C28 | 1.542(5) | C6C5 | 1.389(5) |
| C6C7 | 1.415(4) | C6C10 | 1.463(5) | C13C7 | 1.521(5) |
| C13C29 | 1.540(5) | C13C14 | 1.548(4) | C13C12 | 1.552(4) |
| C12C11 | 1.537(4) | C3C2 | 1.442(7) | N3C21 | 1.429(4) |
| N3C23 | 1.460(6) | N3C24 | 1.473(5) | N2C25 | 1.437(5) |
| N2C26 | 1.443(5) | O1C27 | 1.210(4) | C11C10 | 1.347(4) |
| C11C19 | 1.455(5) | C7C8 | 1.390(5) | C21C20 | 1.435(5) |
| C19C20 | 1.388(5) | C16C15 | 1.512(5) | C14C15 | 1.519(5) |
| C5C4 | 1.375(5) | C27C20 | 1.452(5) | C4C3 | 1.508(5) |
| C4C9 | 1.376(6) |
表3.部分键角[o]
| Bond | [°] | Bond | [°] | Bond | [°] |
| C22N1C19 | 109.6(3) | C5C6C7 | 119.1(3) | C12C17C28 | 115.5(3) |
| C22N1C18 | 127.0(3) | C5C6C10 | 122.5(3) | C18C17C28 | 107.1(3) |
| C19N1C18 | 122.4(3) | C7C6C10 | 118.5(3) | C11C12C13 | 112.9(2) |
| N1C18C17 | 108.3(3) | C7C13C29 | 106.2(3) | C16C17C28 | 111.1(3) |
| C21C22N1 | 108.7(3) | C7C13C14 | 111.3(3) | C17C12C13 | 116.8(3) |
| C21C22N2 | 133.1(3) | C29C13C14 | 111.0(3) | C18C17C12 | 105.3(3) |
| N1C22N2 | 118.2(3) | C7C13C12 | 107.3(3) | C17C12C11 | 113.9(3) |
| C16C17C18 | 110.1(3) | C29C13C12 | 115.1(3) | C16C17C12 | 107.7(3) |
| C14C13C12 | 105.9(3) | C21N3C23 | 114.8(3) | C25N2C26 | 112.5(3) |
| C17C12C11 | 113.9(3) | C21N3C24 | 113.8(3) | C10C11C19 | 127.5(3) |
| C17C12C13 | 116.8(3) | C23N3C24 | 112.6(3) | C10C11C12 | 115.4(3) |
| C11C12C13 | 112.9(2) | C22N2C25 | 114.2(3) | C19C11C12 | 116.5(3) |
| C11C10Cl1 | 121.6(3) | C22N2C26 | 114.0(3) | C11C10C6 | 123.2(3) |
| C6C10Cl1 | 115.0(2) | C20C19C11 | 134.5(3) | C5C4C9 | 117.3(4) |
| C8C7C6 | 117.2(3) | C15C16C17 | 112.3(3) | C5C4C3 | 120.2(4) |
| C8C7C13 | 121.3(3) | O1C27C20 | 126.7(4) | C9C4C3 | 122.4(4) |
| C6C7C13 | 121.3(3) | C19C20C21 | 106.8(3) | C9C8C7 | 121.9(4) |
| C22C21N3 | 121.8(3) | C19C20C27 | 125.1(3) | C4C9C8 | 121.2(4) |
| C22C21C20 | 107.5(3) | C21C20C27 | 127.4(3) | C1C3C2 | 121.7(5) |
| N3C21C20 | 130.7(3) | C4C5C6 | 123.2(4) | C1C3C4 | 115.8(5) |
| N1C19C20 | 107.4(3) | C15C14C13 | 114.6(3) | C2C3C4 | 113.1(4) |
| N1C19C11 | 118.0(3) | C16C15C14 | 112.4(3) |
实施例3
对化合物2及化合物3进行体外抗癌活性测试，肝癌细胞、肺癌细胞作为被筛选的癌细胞，具体实验方法如下：采用MTT方法进行化合物的体外抗肿瘤活性研究。分别将人正常肝细胞(L02)、肝癌细胞(HepG2)和肺癌细胞(H292)接种于96孔板中，细胞密度为5×104个/mL；次日加入化合物，浓度为10μg/mL，同时设DMSO对照组，每组设3复孔；细胞在含5%CO2的37℃培养箱继续培养44h后，每孔加20μLMTT(5mg/mL)，继续培养4h；吸弃上清，每孔加入100μLDMSO，在酶标仪上，振动600s，检测570nm处的OD值，最后取平均值。
表4.化合物2、3体外抗肿瘤活性
采用MTT法对合成的化合物2和3进行细胞毒性评价，化合物2对被测试的肿瘤细胞没有活性；化合物3显示明显活性，对肿瘤细胞H292和HepG2的IC50值分别为20.7和8.9μg/mL（表4）。数据表明，化合物3比底物2显示更强的抗癌活性。
Claims (7)
1.六氢菲并四氢吲嗪类化合物，其特征在于具有如下结构通式：
其中：R1和R2代表-NO2、-NH2、-NHCOCH3、-NHCOCF3、-H、-F、-Cl、-Br、-I、-NO、-OCH3、-OH、-COR3、-COOH、-COOR4、-R5或-CONH2；R3、R4和R5为碳原子数为1～2的烷基。
2.根据权利要求1所述六氢菲并四氢吲嗪类化合物，其特征在于：R1为-H，R2为-H时，其结构式表示：
3.根据权利要求1所述六氢菲并四氢吲嗪类化合物，其特征在于：R1为-NH2、-NHCOCH3、-NHCOCF3、-H、-F、-Cl、-Br、-I、-NO、-OCH3、-OH、-COR3、-COOH、-COOR4、-R5、-CONH2，R2为-H；R3、R4和R5为碳原子数为1～2的烷基。
4.根据权利要求1所述六氢菲并四氢吲嗪类化合物，其特征在于：R1为-NH2、-NHCOCH3、-NHCOCF3、-H、-F、-Cl、-Br、-I、-NO、-OCH3、-OH、-COR3、-COOH、-COOR4、-R5、-CONH2，R2为-NO2；R3、R4和R5为碳原子数为1～2的烷基。
5.根据权利要求1所述六氢菲并四氢吲嗪类化合物，其特征在于：R1和R2相同，为-NH2、-NHCOCH3、-NHCOCF3、-H、-F、-Cl、-Br、-I、-NO、-OCH3、-OH、-COR3、-COOH、-COOR4、-R5、-CONH2；R3、R4和R5为碳原子数为1～2的烷基。
6.权利要求2所述六氢菲并四氢吲嗪类化合物的合成方法，其特征在于步骤为：
a．50mmol脱氢枞胺，用30mL乙酸溶解，搅拌下滴加25mL乙酸酐，室温反应3h得反应物乙酰脱氢枞胺，将120mmol铬酸溶解在60mL80%(v:v)的乙酸中，在0℃下滴加到上述乙酰脱氢枞胺乙酸的溶液中，其间不断搅拌，滴加完毕，在室温下搅拌4h，然后用100mL蒸馏水稀释；加入Na2CO3固体中和乙酸，产物用3×100mL的乙醚萃取；乙醚层分别用NaHCO3溶液和水洗涤，再无水Na2SO4干燥，减压蒸馏除溶剂；残余物以石油醚:乙酸乙酯(v:v)=1∶l为淋洗剂，通过硅胶柱层析分离得乙酰脱氢枞胺-7-酮。
b．向反应容器中，加入10mmol DMF的50mL1,2-二氯乙烷溶液，冰浴降温至0℃，滴加7.5mmol POCl3，滴加完在0℃下搅拌30min；然后，将5mmol乙酰脱氢枞胺-7-酮溶于50mL1,2-二氯乙烷，滴加到四口烧瓶中，滴加完再在0℃下搅拌30min；移去冰浴，将反应物加热至回流，在此温度下反应8h；将反应物倒入冰水中，搅拌30min，用饱和NaHCO3溶液洗涤至pH=8，搅拌4h，确保溶液仍为pH=8；分去有机层，水层用氯仿萃取，直至氯仿层为无色；合并有机相，用蒸馏水洗涤至中性，再用无水硫酸镁干燥过夜；除去硫酸镁固体，液体旋蒸后，以石油醚:乙酸乙酯(v:v)=10:1作为洗脱剂进行柱层析，最后得到目标化合物。
7.权利要求1～5任一所述的六氢菲并四氢吲嗪类化合物在制备抗肿瘤药物中的应用。
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2013
- 2013-02-04 CN CN2013100465220A patent/CN103113368A/zh active Pending
Patent Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN101580477A (zh) * | 2009-06-18 | 2009-11-18 | 南京林业大学 | 脱氢枞胺衍生物及其在杀菌抗肿瘤药物中的应用 |
| CN102603561A (zh) * | 2009-06-18 | 2012-07-25 | 南京林业大学 | 脱氢枞胺衍生物及其在制备抗肿瘤药物中的应用 |
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| 胡军强: "C60与甲酰基脱氢枞胺衍生物1,3-偶极环加成反应及其水溶性产物抗HIV活性研究", 《中国优秀硕士学位论文全文数据库，工程科技I辑》 * |
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| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| C06 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| C10 | Entry into substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| C05 | Deemed withdrawal (patent law before 1993) | ||
| WD01 | Invention patent application deemed withdrawn after publication |
Application publication date: 20130522 |