CN103099859B - 一种抗肝纤维化的中药复方制剂及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明提供了一种抗肝纤维化的中药复方制剂，属于中药领域。本发明的中药复方制剂是以山茱萸、牡丹皮、醋鳖甲、水蛭、柴胡、黄芩、黄芪、丹参为原料药，采用药剂学的常规工艺和辅料制备成的内服制剂。本发明中药复方制剂具有育阴养肝，破血化瘀，疏肝理气，益气养血的功效；药效学实验结果显示，本发明中药复方制剂对肝损伤和肝纤维化动物模型具有明显的保护作用。

Description

一种抗肝纤维化的中药复方制剂及其制备方法

技术领域

本发明属于中药领域，涉及一种抗肝纤维化的中药复方制剂及其制备方法。

背景技术

肝纤维化是多种慢性肝病的重要病理特征和发展至肝硬化的必经阶段，肝脏中细胞外基质的合成与降解失衡是肝纤维化发生的主要机制。近年来，人们对肝纤维化、肝硬化发生的机制进行了广泛的探讨，证实肝纤维化可以逆转【贾克明.加强对乙型病毒性肝炎治疗的研究[J]中华内科杂志,2000,29(12):797-798.】，为肝纤维化的治疗带来了希望。

目前，临床上治疗慢性肝病、肝纤维化常见的西药有：抗病毒药拉米夫定、阿德福韦、恩替卡韦以及干扰素等，还原剂S-腺苷蛋氨酸、还原型谷胱甘肽，抑制胶原合成的秋水仙碱，糖类化合物如葡醛内酯、1、6-二磷酸果糖等，维生素类如维生素E、维生素A、维生素C等。但是，目前临床上仍缺乏高效、无明显不良反应的治疗肝纤维化的西药，因而中药成为国内防治肝纤维化研究的热点。

中医治病的基本特点是整体观念、辨证论治，在慢性肝病及肝纤维化过程中，常见的证型有肝郁气滞型、湿热蕴结型、肝郁脾虚型、瘀血阻络型、脾肾阳虚型、肝肾阴虚型等【席彪.肝炎后肝纤维化的中医研究现状及展望[J].长春中医学院学报,2005;21(2):52-55.】。常见的治法有疏肝健脾法、健脾软肝法、清热利湿法、活血化瘀法、益气养血化瘀法、滋养肝肾法等【唐阁,陈文慧.纤维的中医治法究近况[J].中华中医药杂志,2005;20(6):361-363.】。相关复方很多，临床应用有一定的抗纤维化作用。但是，临床上仍缺乏对多种肝病不同证型所引起的肝纤维化都有效的中药复方及其制剂。

发明内容

本发明的目的是提供一种能够安全、有效的抗肝纤维化的中药复方制剂。

本发明的另一目的是提供一种该抗肝纤维化的中药复方制剂的制备方法——颗粒剂、胶囊剂或丸剂的制备方法。

一、抗肝纤维化的中药复方制剂及其制备

本发明的抗肝纤维化的中药复方制剂，是由山茱萸、牡丹皮、醋鳖甲、水蛭、柴胡、黄芩、黄芪、丹参为原料药，并按药剂学的常规工艺和辅料制备成的内服制剂。

中医理论认为，在多种慢性肝病及与之并行发展的肝纤维化过程中，血瘀是肝纤维化形成的基本病机，也是各种肝病最重要的病理改变；肝（肾）阴虚是疾病潜在的病理基础，也是促进疾病发展的动因；气滞血瘀是临床症状的主要原因，而脾虚湿阻是由肝郁气滞引起的继发证候，因此，阴虚血瘀是肝纤维化的基本证型，而育阴化瘀法是治疗肝纤维化的基本治则。在育阴化瘀法的中医药理论指导下，由山茱萸、牡丹皮、醋鳖甲、水蛭、柴胡、黄芩、黄芪、丹参等药物组成的中药复方制剂具有育阴养肝，破血化瘀，疏肝理气，益气养血之功，临床用于治疗多种慢性肝病及肝纤维化。

山茱萸是山茱萸科植物山茱萸（Cornus officinalis Sieb. et Zucc.）的干燥成熟果肉，具有补益肝肾，收敛固涩之功；山茱萸主要含有皂苷、多糖、有机酸等成分，具有调节免疫、抗炎、抗氧化等作用。牡丹皮是毛茛科植物牡丹（Paeonia suffruticosa Andr.）的干燥根皮，具有清热凉血、活血散瘀之功；牡丹皮主要含有黄酮、多糖以及芍药苷、丹皮酚等成分，具有抗炎、降脂、调节免疫、抗凝血等作用。柴胡是伞形科植物柴胡（北柴胡）（Bupleurum Chinense DC.）和狭叶柴胡（南柴胡）（B. scorzonerifolfium Wild ）的根或全草，具有和解退热、疏肝解郁、升举阳气之功；柴胡主要含有皂苷、挥发油、多糖等成分，具有抗病原微生物、抗炎、促进免疫、保肝、利胆、降血脂等作用。黄芩是唇形科植物黄芩（Scutellaria baicalensis Georgi）的干燥根，具有清热燥湿、泻火解毒、止血、安胎之功；黄芩主要含有黄酮类成分，具有抗病原体、抗炎、调节免疫、保肝、利胆等作用。鳖甲是鳖科动物鳖（Amyda sinensis （Wiegmann））的背甲，具有滋阴潜阳、软坚散结之功；鳖甲主要含有骨胶原、氨基酸、微量元素等成分，具有抑制结蹄组织的增生，增加血浆蛋白的作用。水蛭是水蛭科动的蚂蟥（Whitmania pigra （Whitman））和水蛭（Hirudo nipponica Whitman）及柳叶蚂蟥（Whitmania acranulata （Wiegmann））等的全体，具有破血逐瘀之功；水蛭主要含有蛋白质、肝素、抗凝血酶、水蛭素等成分，具有抗血栓、降血脂、改善血液流变学等作用。丹参是植物丹参（Salvia miltiorrhiza Bge）的根，具有活血祛瘀、凉血消痈、养血安神之功；丹参主要含有脂溶性的二萜类成分如丹参酮和水溶性的酚酸成分如丹参素等，具有抗血栓、改善微循环、调节组织的修复与再生等作用。黄芪是植物黄芪（Astragalus membranaceus （Fisch.））和蒙古黄芪（A. mongholicus Bge）的根，具有补气升阳、益卫固表、脱毒生肌、利水退肿之功；黄芪主要含有多糖、黄酮、三萜类化合物，具有增强免疫功能、促进物质代谢、增强造血功能、保肝等作用。

中医无“肝纤维化”病名，但根据其症状、体征及病理特征可归属于“臌胀”、“积聚”、“症瘕”等范畴；《丹溪心法·痛满》曰:“胁痛……右死血”，《张氏医通                                                积聚》云：“积之成也，正气不足，而后邪气踞之”，肝纤维化的病机特点为本虚标实、瘀虚并存、虚实交错，关键在“阴虚血瘀”。气有余便是火，肝病常可致肝气郁结，郁而化火，炙灼阴血，故肝（肾）阴虚是肝病初期的潜在趋势、中期的主要证候、晚期的阴阳俱损之一，本复方制剂中用山茱萸和牡丹皮，一补一泄，山茱萸补肝肾之阴，为本方君药，牡丹皮泄肝余之火，以助山茱萸补肝阴；山茱萸和牡丹皮与醋鳖甲配伍，补益肝肾，滋阴退热。水蛭与醋鳖甲，一破一软，水蛭破血逐瘀，醋鳖甲入肝软坚化癥，两药与丹参、牡丹皮配伍，丹参养血以助水蛭、牡丹皮活血散瘀，牡丹皮活血以助醋鳖甲、丹参软坚消痈，各药共奏活血散瘀、软坚消痈之功。少阳为三阳之枢，少阳经脉贯膈循胁，络肝属胆，故邪在少阳，经气不利，少阳相火郁而为热，所以口苦，咽干，目眩而胸胁苦满；胆热犯胃，胃失和降，故见不欲饮食。本方用柴胡和黄芩，一散一清，清少阳之火，散少阳之邪；柴胡疏肝解郁，黄芩清少阳相火，共奏疏肝理气，共解少阳之邪。理气必耗气、破血必伤血，黄芪益气健脾，丹参活血养血，两药配伍，气血双补，与柴胡、黄芩配伍，益气养血、健脾燥湿。总之，山茱萸、牡丹皮滋阴益肝，与醋鳖甲配伍，补益肝肾，滋阴退热。黄芪益气健脾，黄芩清少阳相火，柴胡散少阳之邪，相伍共奏舒肝理气、升阳补气、健脾燥湿，与养血活血的丹参共伍，调气活血、益气养血，以达补气生血、养血滋阴，使肝（肾）阴精有生化之源。醋鳖甲、水蛭，一软一破，醋鳖甲入肝软坚化癥，水蛭破血逐瘀；两药与丹参、牡丹皮配伍，丹参养血以助水蛭、牡丹皮活血散瘀，牡丹皮活血以助醋鳖甲、丹参软坚消痈，各药共奏活血散瘀、软坚消痈之功。

药理实验表明，本发明的复方制剂的各原料药在以下重量范围内配比，均具有育阴养肝，破血化瘀，疏肝理气，益气养血的功效，对肝损伤和肝纤维化动物模型具有明显的保护作用。

山茱萸2~8份、牡丹皮3~12份、醋鳖甲3~12份、水蛭0.2~0.8份、柴胡2~8份、黄芩2~8份、黄芪4~16份、丹参5~20份。

优选配比：山茱萸5~7份、牡丹皮7.5~10.5份、醋鳖甲7.5~10.5份、水蛭0.5~0.7份、柴胡5~7份、黄芩5~7份、黄芪10~14份、丹参12.5~17.5份。

最佳配比：山茱萸6份、牡丹皮9份、醋鳖甲9份、水蛭0.6份、柴胡6份、黄芩6份、黄芪12份、丹参15份。

本发明的中药复方制剂可按药剂学的常规工艺和辅料制备成各种内服制剂，如颗粒剂、胶囊剂、丸剂等。

本发明的复方颗粒剂、胶囊剂、丸剂的制备方法，包括以下步骤：

（1）将山茱萸、水蛭在80~90℃焙干，研成细粉，备用；

（2）将牡丹皮、丹参加到其总量4~8倍量的85~95%乙醇中，浸泡24~36h；再于35~50℃下回流提取1~2次，每次1~2.5h；趁热过滤提取液，滤液在0.06~0.08MPa、40~50℃条件下减压浓缩至相对密度在45℃下为1.05~1.25，醇提浓缩液与药渣另置，备用；

（3）先将醋鳖甲加水煎煮1~1.5h后，再加入黄芪、黄芩、柴胡以及步骤（2）中的牡丹皮、丹参药渣，然后加药材总量6~8倍量的水煎煮2~3次，每次1.5~3h；合并煎液，趁热滤过，滤液浓缩至相对密度在20℃下为1.15~1.35；水提浓缩液备用；

4）将步骤（3）的水提浓缩液与步骤（2）的醇提浓缩液混合，加入步骤（1）的山茱萸、水蛭粉及辅料，按制备颗粒剂、胶囊剂或丸剂的常规工艺制成相应的制剂。 

二、中药复方制剂的主要药效学实验

1 中药复方制剂对D-GalN致小鼠实验性肝损伤的保护作用

本次实验设计了中药复方制剂对小鼠急性肝损伤模型的血清肝功能与肝组织抗氧化系统的影响，探讨中药复方制剂的保肝作用及其作用机制。

1.1 实验材料

1.1.1 试药与试剂：受试药：采用实施例2制备的胶囊剂（简称“复方胶囊剂”），实验前取出囊心，用蒸馏水配置成适当的浓度，冷藏备用。D-半乳糖胺(D-GalN)，Sigma试剂公司，CAS：157297-00-6。丙氨酸氨基转移酶（ALT）、天冬氨酸氨基转移酶（AST）、丙二醛（MDA）、超氧化物歧化酶（SOD）试剂盒均为南京建成生物工程研究所产品。其余试剂均为分析纯。

1.1.2 仪器：722型分光光度计，上海第三分析仪器厂产品；BS1103型Sartorius电子天平，北京赛多利斯天平有限公司；HH-S型恒温水浴锅，金坛市正基仪器有限公司；TGL-16G高速冷冻离心机，上海安亭科学仪器厂。

1.1.3 动物：KM小鼠，SPF级，雌雄兼用，体质量(20±2)g，由甘肃中医学院实验动物中心提供，实验动物质量合格证号SCXK(甘)2011-0001。

1.2 实验方法

1.2.1 复方胶囊剂对D-GalN所致小鼠急性肝损伤的影响：取健康KM小鼠55只，按性别体重分层随机分为5组，各给药组动物ig复方胶囊剂36g/kg、18g/kg、9g/kg（按原生药计算），正常对照组和模型对照组ig 20mL/kg蒸馏水，每日1次，连续7d。末次给药1h后，模型对照组及各给药组ip D-GalN 0.6g/kg，正常对照组ip生理盐水10mL/kg。造模后小鼠禁食12h、禁食禁水6h后，眼眶采血，取血清测定ALT、AST；脱颈椎处死小鼠，在肝脏相同位置取肝组织适量制成10%匀浆液，按试剂盒说明书测定肝组织SOD活性及MDA含量。

1.2.2 数据处理：实验数据以的形式表示，组间比较采用单因素方差分析（One-way ANOVA），应用SPSS11.5统计软件进行统计学处理。

1.3 实验结果

模型对照组与正常对照组比较，血清ALT、AST含量以及肝组织MDA的含量明显升高，肝组织SOD的活性明显降低（P＜0.01），显示D-GalN致小鼠急性肝损伤模型复制成功。与模型对照组比较，复方胶囊剂对实验各项指标有不同程度的改善作用，即复方胶囊剂可降低ALT、AST水平以及肝组织MDA的含量，提高肝组织SOD的活性；同时复方胶囊剂的抗肝损伤作用有一定的量效关系。结果见表1和表2。

表1  复方胶囊剂对D-GalN所致急性肝损伤小鼠血清肝功能的影响 

注：与模型对照组比较：；与复方胶囊剂低剂量组比较：。

 表2  复方胶囊剂对D-GalN所致急性肝损伤小鼠肝组织抗氧化系统的影响

注：与模型对照组比较：；与复方胶囊剂低剂量组比较：。

1968年Keppler应用D-GalN复制肝损伤模型，其肝脏组织病理和生物化学变化均与人类病毒性肝炎极为相似，且有极好的重现性和一定的可逆性。D-GalN进入体内主要损害肝脏细胞质内细胞器，引起肝脏代谢紊乱，从而引起细胞中毒；同时D-GalN进入体内可产生自由基，启动脂质过氧化反应，加重肝细胞和线粒体的损伤。本次研究利用D-GalN复制肝损伤模型，实验结果显示，原生药9g/kg~36g/kg剂量范围内的中药复方制剂能降低D-GalN诱发肝损伤小鼠血清中的ALT与AST(P＜0.01)；在肝组织抗氧化酶及氧化产物的研究中，原生药18g/kg~36g/kg剂量范围内的中药复方制剂能明显降低受损肝组织MDA的含量，提高SOD的活性(P＜0.05, 0.01)。研究结果提示本发明中药复方制剂具有一定的保肝降酶活性，而提高肝细胞抗氧化能力是其作用机制之一。

2 中药复方制剂对复合因素致肝纤维化模型的保护作用

肝纤维化是多种慢性肝病的重要病理特征和发展至肝硬化的必经阶段，肝脏中细胞外基质的合成与降解失衡是肝纤维化发生的主要机制，本次实验研究中药复方制剂对复合因素致小鼠肝纤维化模型的影响。

2.1 实验材料

2.1.1 动物：KM小鼠，SPF级，体质量(20±2)g，由甘肃中医学院实验动物中心提供，实验动物质量合格证号SCXK(甘)2011-0001。甘肃中医学院实验动物中心饲养，普通饮食及饮水。

2.1.2 药物：受试药：采用实施例2制备的中药复方胶囊剂（简称“复方胶囊剂”），实验前取出囊心，用蒸馏水配置成适当的浓度，冷藏备用。秋水仙碱（对照药），50mg/片，西双版纳版纳药业责任有限公司生产，批号：20110711。

2.1.3 试剂：四氯化碳（CCl₄)，广东汕头市西陇化工厂；丙氨酸氨基转移酶（ALT）、天冬氨酸氨基转移酶（AST）与羟脯氨酸(Hpro)试剂盒均为南京建成生物工程研究所产品；其余试剂均为分析纯。

2.1.4 仪器：TGL-16G高速冷冻离心机，上海安亭科学仪器厂；722型分光光度计，上海第三分析仪器厂产品；BS1103型Sartorius电子分析天平，北京赛多利斯仪器有限公司；HH-S型恒温水浴锅，金坛市正基仪器有限公司。

2.2 实验方法

2.2.1 分组、造模与给药：　取♂小鼠78只，按体重分层随机分为6组，每组13只，即正常对照组，模型对照组，秋水仙碱组（0.1mg/kg），复方胶囊剂高、中、低剂量组（36g/kg、18g/kg、9g/kg）。除正常对照组外，其余各组ig 5%(v/v) CCl₄橄榄油（将CCl₄与橄榄油混合并用磁力搅拌器搅拌2.5h以上）10mL/kg，1次/2d，共6kw；6kw造模期间用15%乙醇自来水作为唯一饮水。造模次日给药：正常对照组与模型对照组ig蒸馏水20mL/kg，各给药组按上述剂量ig复方胶囊剂或秋水仙碱，1次/d。

2.2.2 指标观测与方法：实验过程中，每周称取体重3次；同时观察实验动物精神状态、毛色、活动等情况。实验第6kw，小鼠末次给药24h，在禁食6h、禁食禁水6h后，用2%戊巴比妥钠麻醉、称重，股静脉采血，分离血清，测定ALT、AST；处死动物，摘取肝脏，观察外形、色泽、质地，称重并计算脏器指数；在肝右叶固定位置取肝组织两份，一份用10%多聚甲醛固定、石蜡包埋、切片、HE染色，做病理组织学观察，并进行半定量分析；另一份制成肝干粉，参照试剂盒说明书测定肝组织羟脯氨酸含量，并按下列公式计算肝胶原蛋白含量。

2.2.3 统计分析：验数据采用(±s)的形式表示，组间比较采用单因素方差分析（One-way ANOVA），应用SPSS11.5统计软件进行统计描述与分析，P＜0.05，0.01有统计学意义。

2.3 实验结果

2.3.1 复方胶囊剂对肝纤维化小鼠体重、肝指数的影响：除正常对照组外，实验过程中各组动物均有死亡，69只小鼠完成实验。实验开始时，各组小鼠的体重没有明显差异，随着实验的进行，小鼠体重出现差异并逐渐扩大；实验结束时，与正常对照组比较，模型对照组小鼠的体重增加明显减缓、肝脏指数显著升高（P＜0.01），与模型对照组比较，复方胶囊剂各剂量组小鼠的体重有所增加，肝脏指数不同程度地降低（P＜0.05, 0.01）。结果见表3。

表3　复方胶囊剂对肝纤维化小鼠体重、肝指数的影响 

注：与模型对照组比较：。

2.3.2 复方胶囊剂对肝纤维化小鼠血清肝功能的影响：与正常对照组比较，模型对照组小鼠血清ALT与AST含量明显升高（P＜0.01）；与模型对照组比较，复方胶囊剂三个剂量组血清ALT与AST不同程度降低（P＜0.05, 0.01）。结果见表4。

表4　复方胶囊剂对肝纤维化小鼠血清肝功能的影响 

注：与模型对照组比较：。

2.3.3 复方胶囊剂对肝纤维化小鼠肝组织Hyp含量的影响：与正常对照组比较，模型对照组小鼠肝组织羟脯氨酸及胶原蛋白含量显著增加（P＜0.01）；与模型对照组比较，9g/kg~36g/kg剂量范围内的复方胶囊剂能明显降低肝组织羟脯氨酸及胶原蛋白的含量（P＜0.05, 0.01）。结果见表5。

表5　复方胶囊剂对肝纤维化小鼠肝组织Hyp含量的影响 

注：与模型对照组比较：。

3.3.4 复方胶囊剂对肝纤维化小鼠肝组织病理变化的影响：随着造模时间的延长，造模小鼠逐渐出现弓背喜卧，委靡不振，毛发干枯，进食渐差，其中模型对照组动物的表现更为明显。实验动物解剖后肝脏表面颜色、质地出现明显区别：空白对照组动物肝脏呈紫红色，表面光滑匀质；模型组肝脏表面粗糙，颜色发暗，边缘变钝，质地硬脆；复方胶囊剂各给药组动物肝脏较光滑，色泽较模型组光亮，弹性较好。肝组织HE染色结果显示，正常对照组肝小叶结构完整，肝细胞排列规则，无肝纤维化病理结构（见图1）；模型对照组肝小叶结构紊乱，可见明显纤维间隔形成，出现大量的胶原沉积，汇管区增粗，脂肪细胞多见（见图2）；秋水仙碱组（见图3）与复方胶囊剂各剂量组（见图4、图5、图6）虽仍可见肝胶原沉积、纤维组织形成的现象，但范围较小，程度较轻。对肝病理组织进行半定量分析，结果显示复方胶囊剂各剂量能明显减轻小鼠肝纤维变（P＜0.05, 0.01）。结果见表6。

表6　复方胶囊剂对肝纤维化小鼠肝脏胶原纤维增生的影响 

注：与模型对照组比较：。

复方胶囊剂对复合因素致肝纤维化模型的影响实验显示，复方胶囊剂对复合因素致亚急性肝纤维化小鼠有明显的保护作用：复方胶囊剂可明显促进小鼠体重的增长，保护肝细胞，降低血清ALT与AST的水平；肝组织病理HE染色显示，复方胶囊剂可抑制肝组织胶原沉积和纤维组织形成，降低肝组织羟脯氨酸的含量，在一定程度上可以减轻肝脏的纤维化。

通过上述中药复方制剂对小鼠实验性肝损伤与复合因素致肝纤维化模型的影响的实验研究表明，原生药18g/kg~36g/kg剂量范围内的中药复方制剂能明显改善肝损伤小鼠血清肝功能，提高肝组织抗氧化酶而降低氧化代谢产物；原生药9g/kg~36g/kg剂量范围内的中药复方制剂可明显促进小鼠体重的增长，保护肝细胞而改善肝功能，降低肝组织羟脯氨酸的含量，抑制肝组织胶原沉积和纤维组织形成，减轻肝脏组织的纤维化。

实验证明，本发明复方颗粒剂、丸剂及其他剂型与复方胶囊剂一样，对肝损伤和肝纤维化动物模型具有明显的保护作用。

附图说明

图1为正常对照组的肝组织HE染色；

图2为模型对照组的肝组织HE染色；

图3为秋水仙碱组的肝组织HE染色；

图4为复方胶囊剂高剂量组的肝组织HE染色；

图5为复方胶囊剂中剂量组的肝组织HE染色；

图6为复方胶囊剂低剂量组的肝组织HE染色。

具体实施方式

下面通过具体实施例对本发明抗肝纤维化的中药复方制剂的配方及制备进行详细说明。

实施例1、中药复方制剂颗粒剂的制备

配方：山茱萸144g、牡丹皮216g、醋鳖甲216g、水蛭14.4g、柴胡144g、黄芩144g、黄芪288g、丹参360g。

制备工艺：

（1）将山茱萸、水蛭在80℃左右焙干，研成细粉，备用。

（2）将牡丹皮和丹参加到4.6kg 的85%乙醇中，浸泡24小时；然后在50℃下回流提取2小时，趁热过滤提取液，滤液在0.08MPa、50℃条件下减压浓缩至相对密度为1.05（45℃），醇提浓缩液与药渣另置，备用。

（3）将醋鳖甲加到2kg水中煎煮1.5小时，再加入黄芪、黄芩、柴胡以及牡丹皮、丹参药渣，分别加入10kg、8 kg、8 kg水，依次煎煮2小时、1.5小时、1.5小时，过滤，中药滤渣用挤压机以10kg/cm²压力进行挤压得到挤压液与三次煎液合并，趁热滤过，滤液浓缩至相对密度为1.15（20℃），水提浓缩液备用；

（4）将步骤（3）的水提浓缩液与步骤（2）的醇提浓缩液混合搅匀，喷雾干燥；加入步骤（1）的山茱萸、水蛭粉及微晶纤维素、糊精和蔗糖粉适量，混匀，干式制粒，以铝塑复合膜分装，每袋5g，即得。

实施例2、中药复方制剂胶囊剂的制备

配方：山茱萸288g、牡丹皮432g、醋鳖甲432g、水蛭28.8g、柴胡288g、黄芩288g、黄芪576g、丹参720g。

制备工艺：

（1）将山茱萸、水蛭在90℃左右焙干，研成细粉，备用。

（2）将牡丹皮和丹参加到7kg 90%的乙醇中浸泡36小时，在45℃下回流提取2小时，趁热过滤提取液；之后加90%乙醇5kg，在45℃下回流提取1小时，过滤；合并滤液，在0.07MPa、45℃条件下减压浓缩至相对密度为1.20（45℃），醇提浓缩液与药渣另置，备用。

（3）将醋鳖甲加入到4kg水中煎煮1小时后，再加入黄芪、黄芩、柴胡以及牡丹皮、丹参药渣，并分别加入21kg、17kg水，依次煎煮2.5小时、1.5小时，过滤，中药滤渣用挤压机以10kg/cm²压力进行挤压得到挤压液与二次煎液合并，趁热滤过，滤液浓缩至相对密度为1.30（20℃），水提浓缩液备用。

（4）将步骤（3）的水提浓缩液与步骤（2）的醇提浓缩液混合搅匀，低温干燥；加入步骤（1）的茱萸与水蛭粉，粉碎；加入微晶纤维素与糊精适量，制软材，制颗粒，低温干燥，装入胶囊，每粒0.35g，即得。

实施例3、中药复方制剂丸剂的制备

配方：山茱萸432g、牡丹皮648g、醋鳖甲648g、水蛭43.2g、柴胡432g、黄芩432g、黄芪864g、丹参1080g。

制备工艺：

（1）将山茱萸、水蛭在85℃左右焙干，研成细粉，备用。

（2）将牡丹皮和丹参加到10kg的95%乙醇中浸泡30小时后，在35℃下回流提取2.5小时，趁热过滤提取液；加95%乙醇7kg，在35℃下回流提取1小时，过滤；合并滤液，在0.06MPa、40℃条件下减压浓缩至相对密度为1.25（45℃）；醇提浓缩液与药渣另置，备用。

（3）将醋鳖甲加到6kg水中煎煮1小时后，再加入黄芪、黄芩、柴胡以及牡丹皮、丹参药渣，并分别加入33kg、25 kg水，依次煎煮3小时、1.5小时，过滤，中药滤渣用挤压机以10kg/cm²压力进行挤压得到挤压液与二次煎液合并，趁热滤过，滤液浓缩至相对密度为1.35（20℃）；水提浓缩液备用。

（4）将步骤（3）的水提浓缩液与步骤（2）的醇提浓缩液混合搅匀，加山茱萸与水蛭粉以及适量的微晶纤维素，混合、制丸，低温干燥，每15丸重2g，即得。

Claims (5)

1.一种抗肝纤维化的中药复方制剂，是由以下重量份的原料药按药剂学的常规工艺和辅料制备成的内服制剂：

山茱萸2～8份、牡丹皮3～12份、醋鳖甲3～12份、水蛭0.2～0.8份、柴胡2～8份、黄芩2～8份、黄芪4～16份、丹参5～20份。

2.根据权利要求1所述抗肝纤维化的中药复方制剂，其特征在于：所述各原料药按以下重量份进行配比：

山茱萸5～7份、牡丹皮7.5～10.5份、醋鳖甲7.5～10.5份、水蛭0.5～0.7份、柴胡5～7份、黄芩5～7份、黄芪10～14份、丹参12.5～17.5份。

3.根据权利要求1所述抗肝纤维化的中药复方制剂，其特征在于：所述各原料药按以下重量份进行配比：

山茱萸6份、牡丹皮9份、醋鳖甲9份、水蛭0.6份、柴胡6份、黄芩6份、黄芪12份、丹参15份。

4.根据权利要求1所述抗肝纤维化的中药复方制剂，其特征在于：所述内服制剂为颗粒剂、胶囊剂或丸剂。

5.根据权利要求4所述抗肝纤维化的中药复方制剂的制备方法，包括以下步骤：

（1）将山茱萸、水蛭在80～90℃焙干，研成细粉，备用；

（2）将牡丹皮、丹参加到其总量4～8倍量的85～95%乙醇中，浸泡24～36h；再于35～50℃下回流提取1～2次，每次1～2.5h；趁热过滤提取液，滤液在0.06～0.08MPa、40～50℃条件下减压浓缩至相对密度在45℃下为1.05～1.25，醇提浓缩液与药渣另置，备用；

（3）先将醋鳖甲加水煎煮1～1.5h后，再加入黄芪、黄芩、柴胡以及步骤（2）中的牡丹皮、丹参药渣，然后加药材总量6～8倍量的水煎煮2～3次，每次1.5～3h；合并煎液，趁热滤过，滤液浓缩至相对密度在20℃下为1.15～1.35；水提浓缩液备用；

（4）将步骤（3）的水提浓缩液与步骤（2）的醇提浓缩液混合，加入步骤（1）的山茱萸、水蛭粉及辅料，按制备颗粒剂、胶囊剂或丸剂的常规工艺制成相应的制剂。