CN103096945B - Mg螺钉上的磷灰石涂层 - Google Patents

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Abstract

本发明总的涉及具有降低的腐蚀速率的基于镁的可生物降解的植入物和制造该植入物的方法。其是一种用于处理可生物降解的金属植入物的表面的方法，包括以下步骤：提供包含胶体分散的磷灰石的分散体系和将磷灰石粉末加入分散体系，使植入物经受分散体系，使得待处理的植入物的表面浸渍在该分散体系中，其中植入物包含基于镁的合金，在作为第一电极的植入物与设置在分散体系中的第二电极之间施加AC电压差，以在该植入物的浸渍表面上产生等离子体电解氧化，使得浸渍的表面转化成氧化物膜，所述膜至少部分被由胶体分散的磷灰石和磷灰石粉末形成的磷灰石覆盖。腐蚀导致的氢气产生减少并且骨融合改进。

Description

MG螺钉上的磷灰石涂层
发明领域
本发明总的涉及具有降低的降解速率的基于镁的可生物降解的植入物和制造该植入物的方法。
发明背景
已知基于镁的合金具有许多优点，当考虑例如外科植入物时这些使得它们重要。这种镁基植入物特别重要的是使用它们充当在其上可以生长新的骨骼或者组织的支架结构和作为将骨骼或韧带固定在一起以允许进行自然愈合的足够长的夹具结构体的可能性。
在这类应用中镁及其合金特别重要，因为它们是生物相容的并且因为它们具有比现有使用的材料更接近于骨骼的弹性模量。使用镁及其合金作为植入物材料，例如用于制造外科植入物的另一个主要优点是它们原位生物降解的能力。这既而又意味着植入物不会留在体内。不需要取出植入物的进一步的外科手术。
然而，近年来动物植入研究似乎表明，在植入一段时间后，基于镁的合金有时仅有部分的直接骨接触。纤维质组织层将新生长的骨骼与植入物分开。另外，在植入6－12周后，氢气形成，有时甚至气泡会存在于植入物的表面上和周围的组织中。在生物降解期间发生氢气的产生或释放。产生或释放的氢气的体积与镁的溶解相关。不受理论的限制，据信所有这些问题主要或基本归因于镁植入物在体内过快的初始降解过程。基于镁的合金的降解速率似乎过快，特别是在植入后紧接着的开始阶段。产生的氢气超过了可以被周围的组织容易地再吸收或吸收的。这导致形成气泡或气袋，例如皮下气泡和/或软组织中的气泡，这可能破坏周围的组织。这是镁的主要缺陷并且实际上阻碍了镁基植入物的广泛应用。
近年来的方法基于具有适合的组成和形态的基于镁的合金。设计了一种特定的合金。配置或设计了组成和形态以使得避免了氢气产生(参见例如N.Hort等，ActaBiomaterialia，第6卷，第5期，1714-1725页，2010年5月：“Magnesium Alloys as ImplantMaterials－Principles of Property Design for Mg-RE Alloys”)。
一方面该合金的设计费时并且因此昂贵。另一方面该特定的合金仅具有一种特定的降解速率。然而，一般而言降解速率取决于体内植入的位置或者植入的目的。例如，充当夹具以将骨骼固定在一起足够长时间以允许进行自然愈合发生的植入物和将韧带固定在软骨的体现为螺钉的植入物的降解时间可以不同。
因此，本发明的目的是提供具有先进的性能，例如增强的生物相容性和/或用于提供改进的植入物-组织接触的优选可生物降解的植入物。
与未处理的植入物相比，可生物降解的植入物具有降低的降解速率。特别地，降解速率，特别是初始降解速率减少，使得组织中的气体累积至少减少或避免。
特别地，控制或者调节该植入物的降解速率或生物降解能力是可能的。
优选地，该植入物促进人体组织和/或骨骼的向内生长。
该植入物的制造将基于容易并且成本减少的理念。
发明概述
本发明的目的的解决方案令人惊奇地通过各所附的独立权利要求的每一个主题实现。
有利和/或优选的实施方案或者细化是各所附的从属权利要求的主题。
本发明的理念总的基于将涂层施涂于可生物降解材料的植入物，其中涂层由特别适配的等离子体电解氧化(PEO)，特别是具有特别适配的分散体系而形成。该PEO-涂层，尤其是与沉积或构成的磷灰石、优选羟基磷灰石的组合增强了生物相容性和/或降低了降解速率或者减缓了降解。涂层的形成使得该可生物降解的植入物的降解时间能够灵活的改变。氢气的产生或释放，特别是氢气的初始产生减少。该涂层，尤其是与磷灰石、优选羟基磷灰石的组合还改进了骨融合。
因此，本发明提出一种处理优选可生物降解的金属植入物的表面的方法，包括以下步骤：
－提供包含胶体分散的磷灰石的分散体系，和
－将磷灰石粉末加入分散体系或者将磷灰石粉末提供在分散体系中，
－使植入物，优选金属植入物受分散体系处理，使得待处理的植入物的表面浸渍在该分散体系中，优选地其中植入物包括或者是基于镁的合金，
－在作为第一电极的植入物与设置在分散体系中的第二电极之间施加AC电压差，以在该植入物的浸渍表面上产生等离子体电解氧化，
使得浸渍的表面转化成氧化物膜，特别是基于镁的合金的氧化物膜，所述膜至少部分被磷灰石覆盖，该磷灰石由磷灰石粉末和优选胶体分散的磷灰石形成或构成，尤其是至少部分地形成或构成。
本发明还提出一种处理金属植入物的表面的方法，包括以下步骤：
－提供包含胶体分散的磷灰石的分散体系，和
－将磷灰石粉末加入分散体系，
－使植入物受分散体系处理，使得待处理的植入物的表面浸渍在该分散体系中，优选地其中植入物包含选自钛、钛合金、铬合金、钴合金和不锈钢的至少一种材料，
－在作为第一电极的植入物与设置在分散体系中的第二电极之间施加AC电压差，以在该植入物的浸渍表面上产生等离子体电解氧化，
使得浸渍的表面转化成氧化物膜，所述膜至少部分被至少由胶体分散的磷灰石和磷灰石粉末形成的磷灰石覆盖。
本发明还提出一种处理基于金属镁的植入物的表面的方法，包括以下步骤：
－提供包含胶体分散的磷灰石和/或含有钙的胶体分散的磷酸盐和/或水玻璃的分散体系，
－将磷灰石粉末加入分散体系，
－和/或将至少一种含钙的化合物和/或至少一种含磷酸根的化合物加入分散体系，
－使植入物受分散体系处理，使得待处理的植入物的表面浸渍在该分散体系中，优选地其中植入物包括基于镁的合金，
－在作为第一电极的植入物与设置在分散体系中的第二电极之间施加AC电压差，以在该植入物的浸渍表面上产生等离子体电解氧化，
使得浸渍的表面转化成氧化物膜，所述膜至少部分被至少由胶体分散的磷灰石和磷灰石粉末形成的磷灰石覆盖。
上述处理可生物降解的金属植入物的表面的方法也可被称为用于适配或控制可生物降解的金属植入物的生物降解能力的方法或者增强或控制可生物降解的金属植入物的耐降解性的方法。
本发明还提出一种具有处理的表面的植入物，其包括金属，优选可生物降解的基于镁的合金，其中：
－处理的表面通过使用包含胶体分散的磷灰石和磷灰石粉末的分散体系的等离子体电解氧化被至少部分转化成氧化物膜，和其中
－转化的表面部分被来源于、尤其是至少来源于磷灰石粉末和优选地胶体分散的磷灰石的磷灰石覆盖。
胶体分散的磷灰石和磷灰石粉末的组分沉积在植入物的转化表面上和/或至少部分形成覆盖在植入物的转化表面上的磷灰石。植入物的转化表面可以通过磷灰石覆盖而完全被覆盖。取决于希望的植入物性能，磷灰石覆盖可以在植入物的转化表面上形成岛状和/或珊瑚状结构和/或簇(cluster)和/或连续或基本连续的层或涂层。根据本发明的植入物特征在于适配的或控制的或可控的降解或降解速率。
多孔氧化物膜或层通过等离子体电解氧化(PEO)工艺生长。通过PEO工艺，金属基材作为第一电极、优选阳极提供在“电解电池”中。它的表面在施加的电场下转化成相应的金属氧化物。氧化物膜由结晶相组成，并具有高度多孔的表面和得自于分散体系和作为基材的植入物的组分。通过原位沉积提供了金属-氧化物-磷灰石-纳米复合材料-涂层的合成。当植入物表面氧化时，磷灰石施涂于或沉积在和/或构成在植入物的表面。本发明使得涂层能够形成于任何类型的形状的植入物上。
胶体分散的体系也可称为分散体。它是含液体的分散颗粒，具体地在它的组分中分别包含胶体分散的磷灰石和磷灰石粉末。
由于胶体分散的磷灰石拥有nm量级的大小，因此这些尺度下的尺寸测量有挑战性。然而，一般而言胶体分散的磷灰石预期具有，特别地至少部分具有大约等于或小于100nm的平均尺寸。胶体分散的磷灰石通常具有细长结构(例如参见图1e)。在一个实施方案中，平均长度至多100nm。尺寸测量基于STEM(扫描透射电子显微镜)。着重强调的是胶体分散的磷灰石的尺寸或尺寸分布还主要取决于颗粒聚集。因此，为了获得非聚集状态的胶体分散的磷灰石，必须分离可能聚集的颗粒或者必须“破坏”聚集。因此，在尺寸测量前必须包括分离工艺或解聚集，例如通过超声波设备。
胶体分散的磷灰石和磷灰石粉末的组合对于在转化的植入物表面上形成磷灰石簇或者磷灰石覆盖是必要的。不受限于理论，推测以下解释：
胶体分散的磷灰石代表小的磷灰石颗粒，特别是相对于磷灰石粉末的平均尺寸而言。胶体分散的磷灰石看起来或者它的组分看起来对于磷灰石覆盖的形成过小。看起来更可能的是在有意产生的PEO的等离子体放电中胶体分散的磷灰石颗粒被破坏。
由于粉末通常拥有宽的尺寸分布，因此磷灰石粉末也包含大的磷灰石颗粒。磷灰石粉末的尺寸分布取决于它的制造工艺和/或可由它的制造工艺调节(如随后的说明书中解释)。可能的磷灰石粉末分布具有10μm－100μm的平均尺寸。尺寸测量基于LPS-分析(激光颗粒分光计)。这使得能够在转化的植入物表面的氧化物膜上形成磷灰石覆盖。然而，令人惊奇的是实验结果表明仅将磷灰石粉末施加于分散体系中得到具有明显减少或者甚至没有磷灰石覆盖的涂层。据信大颗粒单独不能粘结于或者沉积在转化的植入物表面的氧化物膜上。
胶体分散的磷灰石看起来充当一种粘结剂或牺牲的磷灰石，其促进较大尺寸的磷灰石粉末颗粒的沉积和/或粘结和/或在转化的表面的氧化物膜上构成磷灰石涂层。单独的磷灰石粉末看起来不包含足够量的小的磷灰石颗粒，即使看起来因此调节干燥工艺和/或研磨工艺。在进一步的选择性和/或补充性推测中，磷灰石粉末的颗粒看起来不在合适的状态。
胶体分散的磷灰石和磷灰石粉末(特别是各自具有上面所示的各自可能的尺寸分布的)的组合使得能够形成十分均匀和/或连续的磷灰石或者非连续的磷灰石分布和/或磷灰石覆盖或层。
胶体分散的磷灰石以分散态提供。在一个优选实施方案中，胶体分散的磷灰石通过沉淀方法提供或生产。胶体分散的磷灰石作为原料提供，尤其是直接或间接地取自生产。就胶体分散的磷灰石的生产而言，参考专利EP0938449B1。该专利申请的内容全部引入作为参考。
胶体分散的磷灰石的生产仅简要描述：提供溶解或分散在溶液或悬浮液中的形成磷灰石和/或磷灰石分子的组分。通过沉淀并且特别地通过依赖时间的聚集，形成或构成胶体分散的磷灰石。一般而言，这种沉淀并且优选聚集的胶体分散的磷灰石是结晶的或纳米结晶的颗粒。对于进一步的生产细节，参考上述引入的专利申请。
所述沉淀和/或沉淀并且聚集的胶体分散的磷灰石代表上述的原料。胶体分散的磷灰石的溶液或者更合适的分散体可直接用于本发明中。胶体分散的磷灰石的分散体也可以稀释至所需的浓度。一般而言，对于分散体系必须设置所需的胶体分散的磷灰石浓度。
并且，磷灰石粉末及其组分分别分散并且不溶于分散体系中。磷灰石粉末可以作为被粉碎的或者作为另一种分散体系的一部分加入分散体系。粉末通过干燥上述生产的原料而制备。通过分别干燥分散体，沉淀的并且优选聚集的胶体分散的磷灰石、磷灰石固体物质或者一类磷灰石固体物质构成或形成。磷灰石粉末可以通过仅干燥，优选通过喷雾干燥沉淀的和/或沉淀并且聚集的胶体分散的磷灰石而提供。因为例如喷雾干燥已经得到粉碎或粉末状的状态。因此在该变型中根据本发明的磷灰石粉末仅通过干燥的材料提供。
在进一步的实施方案中并且取决于干燥工艺，通过任选或者必要的随后研磨工艺和/或粉碎工艺，制得根据本发明的磷灰石粉末。粉末颗粒尺寸分布可由使用的研磨和/或粉碎工艺调节。优选地，将粉末颗粒尺寸分布制成上述的粉末颗粒尺寸分布。因此在该实施方案中，磷灰石粉末由干燥和磨碎的和/或粉碎的材料提供。
对于实现磷灰石覆盖在转化的表面上沉积和/或形成，大量或高浓度的胶体分散的磷灰石看起来是必要的。优选地，胶体分散的磷灰石以比磷灰石粉末更高的浓度提供在分散体系中。优选地，胶体分散的磷灰石以0.01mg/l－300g/l，优选10mg/l－200g/l，最优选0.1g/l－100g/l的浓度提供在分散体系中。特别地，磷灰石粉末以0.01mg/l－200g/l，优选10mg/l－100g/l，最优选0.1g/l－50g/l的浓度提供在分散体系中。
胶体分散的磷灰石和/或磷灰石粉末各自是选自羟基磷灰石、岩粉-磷灰石和碳酸盐-磷灰石的至少一种磷灰石。羟基磷灰石(HA)是磷灰石的优选实施方案。HA改进了骨传导。这使得插入人体或动物体的植入物能够牢固的固定。推测磷灰石，特别是HA另外地阻碍或抑制了降解。另外，磷灰石，特别是HA增加了植入物的生物相容性。此外，磷灰石，特别是HA的应用使得植入物与成骨细胞直接细胞接触。
纯的HA的表示法如下：Ca10(PO4)6(OH)2。HA可以是取代的HA，特别地还是多取代的HA。取代的例子如下：
－磷灰石的Ca2+-位可以至少部分被另一种组分取代。Ca2+-组分的可能例子是Sr2 +、Cd2+、Mg2+、Ba2+、Pb2+、Cu2+、Zn2+、Na+、K+和/或Eu3+，
－磷灰石的OH--位可以至少部分被另一种组分取代。OH--组分的可能例子是F-、Cl-、Br-、I-、S2-、O2-和/或CO3 2-，和/或
－磷灰石的PO4 3--位可以至少部分被另一种组分取代。PO4 3--组分的可能例子是SiO4 3-、AsO4 3-、SO4 3-、MnO4 3-、VO4 3-、CrO4 3-、CO3 2-和/或HPO4 2-。
例如，HA-Si-复合物是所谓的Si取代的羟基磷灰石，其中至少一个PO4 3-基团被SiO4 3-基团代替。该HA-Si-复合物特征在于增强的生物相容性。
分散体系可以基于任何类型的液体。在一个实施方案中，分散体系作为水基分散液提供。优选地，分散体是指纯水或离子交换水。使用的水的pH值为小于或等于7.4。一个例子代表用于冲洗的无菌水。
由于使用的胶体分散的磷灰石和磷灰石粉末均不溶解或者包含导电颗粒，因此有必要或者可能有必要在分散体系中提供导电方式。用于在分散体系中提供导电性的一些可能的例子提供了分散的金属纳米颗粒和/或溶解的电解质。导电方式也可以由需要用于提供稳定的分散体系的乳化剂提供。并且，例如浸渍的植入物的溶解材料可以有助于分散体系中的导电性。
在本发明的另一个实施方案中，至少一种添加剂加入或提供在分散体系中。取决于它的性质，添加剂溶解或分散在分散体系中。因此添加剂作为电解质或作为分散颗粒提供。
在一个实施方案中，加入的分散颗粒作为纳米颗粒提供。所述纳米颗粒通常具有小于或等于100nm，优选小于或等于50nm，最优选小于或等于30nm的平均直径。优选地纳米颗粒，特别是金属纳米颗粒以小于或等于100mg/l的浓度提供。
在本发明的一个实施方案中，添加剂有助于分散体系中的导电性。一般而言，添加剂被选择为对人体无害但有助于减缓降解和/或避免氢气释放和/或积聚。
用于分散体系的一种可能的添加剂是水玻璃，其加入或提供在分散体系中。水玻璃的可能例子是钠水玻璃(Na2SiO3)和/或钾水玻璃。水玻璃减少了降解并且有效于骨骼矿化。另外，水玻璃增强或促进了添加剂和/或胶体分散的磷灰石和/或磷灰石粉末在金属表面上的附着。此外，水玻璃促进了不同的矿物、加入的电解质和/或胶体分散的磷灰石和/或磷灰石粉末之间的接合。水玻璃可以提供在液体中或者作为液体并且因此以溶解状态提供。水玻璃也可以作为粉末或者以固态提供。特别地，水玻璃以0.01g/l－400g/l，优选0.01g/l－200g/l并且最优选0.01g/l－50g/l的浓度提供在分散体系中。最优选的范围是0.01g/l－15.0g/l。
作为选择或作为补充，至少一种含钙的化合物和/或至少一种含磷酸根的化合物加入或提供在分散体系中。这些化合物促进磷灰石在转化的植入物表面上形成和/或磷灰石对转化的植入物表面的接合。
作为进一步的选择或补充，至少一种金属和/或至少一种金属氧化物和/或至少一种金属氢氧化物和/或至少一种含金属磷酸盐的化合物提供在分散体系中。所述化合物和/或化合物的组分嵌入或可以嵌入转化的表面和/或沉积在转化的表面上和/或有助于磷灰石的构成。
所述金属、金属氧化物的金属、金属氢氧化物的金属和/或含金属磷酸盐的化合物的金属是选自以下的至少一种金属：钠、钾、镁、钙、锌、铜、银、锆、铝、硅和植入物材料的至少一种组分。
就植入物材料的至少一种组分而言：如果植入物金属包括镁，则添加剂由镁提供。金属添加剂适应于基材材料(代表植入物)。可以避免污染。
预期钙和磷酸钙化合物阻碍或抑制了降解，增加了生物相容性并且有助于磷灰石覆盖的形成。典型的例子表现为磷酸二氢钙、磷酸氢二钙、无定形磷酸钙和/或β-TCP(磷酸三钙)。
一些选择的添加剂，特别是通常为金属氧化物或氧化物，被认为是一类清除剂。它们适合于捕获来自镁植入物的降解的释放或产生的氢气。因此，可以至少减少或避免组织中的气泡形成。氢气产生减少可以使得一定量的氢气被周围的组织再吸收或吸收。例如钙代表了用于形成或粘结磷灰石的钙源。银、锌和/或铜表现出抗菌效果。
优选地，加入的金属氧化物和/或加入的金属氢氧化物和/或加入的含金属磷酸盐的化合物以小于或等于20g/l但大于0g/l的浓度提供在分散体系中。着重强调的是上述添加剂是例举的并且不限于该列举。上述浓度与准备用于PEO涂层的分散体系中的浓度相关。
在进一步的实施方案中，气体提供在分散体系中。气体例如由一类起泡提供。特别地提供气体以使得影响PEO和/或参与在PEO中。气体包括选自N2、Ar、Kr和Xe的至少一种气体。所述稀有气体特别适合于实现转化的层增强的致密化。
转化的植入物表面均匀地被氧化物层覆盖。优选地，转化的表面被氧化物层连续覆盖。氧化物层的厚度适应于植入物的应用。一般而言，氧化物膜具有0.1μm－100μm，优选1μm－100μm的厚度。根据一个实施方案的PEO转化表面可以特征在于与“简单的”阳极氧化工艺相比增强的粗糙度。该表面结构得到大比表面积的植入物表面。例如对于组织的向内生长和植入物在体内的牢固固定来说，粗糙表面特别有利。
正如已经在前面的说明书中所述的，当氧化植入物表面时，将胶体分散的磷灰石和/或磷灰石粉末施涂于植入物的表面。小比例的磷灰石或它的组分也可以嵌入氧化物层。主要比例的磷灰石沉积在氧化物层的表面并且形成连续或非连续的层。
在氧化物层与沉积或粘结的磷灰石颗粒层之间不存在明显的界面。随着增加的深度，转化的植入物表面中的磷灰石颗粒浓度将减少，优选连续减少。
磷灰石覆盖在转化的表面上形成珊瑚状结构。取决于植入物的应用，磷灰石覆盖可以作为部分覆盖物提供在转化的植入物表面或者作为完整的覆盖提供在转化的植入物表面。磷灰石覆盖的平均厚度为1nm－1000nm。磷灰石覆盖在PEO工艺中通过微电弧，例如通过磷灰石粉末并且优选以及胶体分散的磷灰石的植入和/或沉积和/或聚集和/或构成而提供。
在一个实施方案中，磷灰石覆盖物在转化的表面上形成岛状结构，其中岛具有小于3000nm的平均面积尺寸。岛被氧化物层包围。一些岛还可以彼此相连。岛状结构代表氧化物膜上的非连续层或膜。因此，组分Mg、MgO和磷灰石的组分分别在表面上可直接“可见的”检测。
磷灰石覆盖量的控制可用于调节或控制它的“效果”。例如可以调节转化表面的氧化物膜的自由或可见面积。可以因此调节降解速率(对应于植入物的生物降解能力)和骨传导性。
用于降解速率的一个参数表现为氢气释放或产生的量。优选基于W4镁合金的根据本发明的植入物特征在于小于或等于1ml/cm-2天-1的氢气产生率。着重强调的是氢气产生只代表一种降解过程。
降解速率通过电化学阻抗光谱(EIS)测量。例如，由W4-合金组成的一种涂覆的植入物特征在于就腐蚀速率而言小于或等于100mpy，优选小于或等于60mpy，最优选小于或等于20mpy(密耳/年)的降解速率。该列出的降解速率代表初始降解速率。
将AC电压或交替电压施加于第一电极和/或第二电极。AC电压具有0.01Hz－1200Hz的频率。
在优选的实施方案中，AC电压作为不对称的AC电压提供。不对称的AC电压差或不对称的AC电压代表不平衡的AC电压。它是具有不同的负分量和正分量幅度的交替电压。着重强调的是脉冲DC电压也可以解释为AC电压。负分量具有-1200V至-0.1V的幅度。优选地，负分量具有-350V至-0.1V的幅度。在一个实施方案中，负分量具有低于-180V或者-350V至-180V的幅度。正分量具有0.1V－4800V的幅度。优选地，正分量具有0.1V－1400V的幅度。在一个实施方案中，正分量具有高于+250V或者+250V至1400V的幅度。特别地，需要调节正幅度除以负幅度的商。商的绝对值为大于1至4。
在另一个实施方案中，AC电压作为对称的AC电压提供。AC电压的负分量具有-2400V至-0.1V的幅度。优选地，负分量具有-1200V至-0.1V的幅度。AC电压的正分量具有+0.1V至+2400V的幅度。优选地，正分量具有0.1V－1200V的幅度。
不对称和对称的AC电压的组合也是可行的。这种电压分布例如适合于用于制造一个涂层的逐步工艺或多步工艺。在第一步骤中，施加不对称电压或对称电压以形成涂层。在进一步的或第二步骤中，特别地在中断后，通过分别施加对称电压或不对称电压继续涂层的形成。
电压差的幅度足以进行PEO。在等离子体电解条件下建立了电位差。电压高于在植入物的表面上生长的氧化物膜的击穿电压。优选地，AC电压差的最大值提供在0.1V－4800V的范围内。最优选地，AC电压差的最大值提供在100V－1400V的范围内。取决于分散体系的导电性，施加的电压差得到0.00001－500A/dm2，优选0.00001－100A/dm2的电流密度。优选地，施加的电压或电压分布基本恒定或不变，并且电流密度在PEO工艺期间调节。
实现了0.01μm/s－1μm/s的沉积速率。因此就氧化物层和/或磷灰石岛的有利厚度而言，可实现1s－1500s，优选1s－500s，最优选20s－350s的沉积时间。
为了使得能够稳定的分散，胶体分散的体系具有-20℃至+150℃，优选-20℃至+100℃，最优选0℃至75℃的温度。胶体分散的体系用0－5000升/min，优选0.01－500升/min的循环速率循环。这例如通过混合机或混合装置或搅拌装置实现。作为任选的补充，将乳化剂提供在分散体系中，特别地以避免或减少分散颗粒的聚集。胶体分散的体系的典型体积为0.001升－500升，优选0.1升－500升，最优选3－20升的数量级。该体积支撑了分散体系中改进的电场分布。
在优选实施方案中，植入物受分散体系处理1－10000次，优选重复受分散体系处理1－1000次。
一般而言，当植入物受分散体系处理时分散体系的组分变化或可以变化。
此外，当植入物受分散体系处理时分散体系的组分变化或可以变化。
根据本发明的植入物可用于创伤学、整形外科、脊柱外科手术和/或上颌面外科手术的领域。通过优选外科手术操作，植入物至少部分插入或放置在人体和/或动物体中。植入物可以是任何类型的植入物，优选外科手术植入物，其将不在进一步的外科手术操作中取出。植入物也可以优选地充当骨骼替代物。
根据本发明的该植入物的例举实施方案是板、螺钉、钉子、销和/或至少部分内部的固定体系、环、导线、夹具、块、圆柱体和/或固定物。着重强调的是这些应用是例举的并且不限于该列举。
植入物由金属组成或包含金属。根据第一实施方案，植入物由金属提供或者由金属合金提供。根据第二实施方案，植入物由包含金属或金属合金的复合物或复合材料提供。该复合物或复合材料包含数量至少70重量%的金属或金属合金。
根据本发明的表面转化的植入物在优选实施方案中基于生物相容的材料，优选是可生物相容的。可生物相容的植入物的材料是镁或基于镁的合金。基于镁的合金包含至少50重量%的镁，优选至少80重量%的镁，最优选至少90重量%的镁。实际使用的合金是W4镁合金(96%镁，4%钇)。镁合金被开发用于整形外科应用。它们具有非常接近于天然骨骼的杨氏模量并且表现出优良的生物相容性和生物再吸收性。基于镁的合金作为机械加工的材料、压力浇铸的材料和/或模具浇铸的材料提供。预期本发明还适合于另外的材料，特别地适合于优选非生物降解的金属，例如以增强生物相容性。在该实施方案中，植入物包括选自钛、钛合金、铬合金、钴合金和不锈钢的至少一种材料。合金包含至少50重量%的所述主要元素。着重强调的是上述合金和/或制造方法是例举的并且不限于该列举。
在优选实施方案中，植入物包括具有处理的表面的金属，选自钛、钛合金、铬合金、钴合金和不锈钢的至少一种材料，其中使用包含胶体分散的磷灰石和磷灰石粉末的分散体系通过等离子体电解氧化，处理的表面至少部分转化成氧化物膜，和其中转化的表面被至少来源于胶体分散的磷灰石和磷灰石粉末的磷灰石部分覆盖。
特别地，根据本发明的植入物可用根据本发明的方法，优选用根据本发明的方法制造。植入物包含由氧化物膜组成的表面，所述膜部分或全部被磷灰石覆盖物覆盖。
随后基于优选实施方案并且相对于附图更详细地解释本发明。不同实施方案的特征能够彼此组合。附图中相同的参考数字表示相同或类似的部分。
附图简述
在以下图中示出：
图1a示意性表示用于制造根据本发明的涂层的设备，
图1b示意性表示不对称的AC电压分布的第一实施方案，
图1c示意性表示对称的AC电压分布的第二实施方案，
图1d示意性表示不对称的AC电压分布与对称的AC电压分布组合的第三实施方案，和
图1e表示纳米HA的STEM图像，
图2a－5b表示施涂于基于镁合金的螺钉上的根据本发明的HA-MgO涂层的结果。
详细地，在以下图中示出：
图2a－2c：使用普通摄影的根据本发明的HA涂层的图像(a)、形貌对比模式的SEM(b)和转化的表面的示意性横截面图(c)，
图3a-b：化学对比模式的不含纳米HA的HA涂层的SEM图像(a)、由箭头尖端表示的明亮区域的EDX光谱(b)，
图4a-b：化学对比模式的含纳米HA的HA涂层的SEM图像(a)、由箭头尖端表示的明亮区域的EDX光谱(b)，
图5a-b：对于未涂覆的样品、用纳米HA涂覆的样品和不用纳米HA涂覆的样品，浸渍试验的实验结果(a)和电化学阻抗光谱的实验结果(b)。
随后，本发明的优选但例举的实施方案相对于附图更详细地描述。
发明详述
图1说明了用于制造根据本发明的涂层的设备。随后的详述涉及植入物。例如为了涂覆可生物降解的外科手术植入物，已经开发了基于等离子体电解氧化(PEO)的本创新的技术。PEO是一种用于在金属上产生氧化物涂层的电化学表面处理工艺。当具有高电压的脉冲交流电流通过分散体系4或者电解质浴4时，形成受控制的等离子体放电并且在基材表面产生火花。该等离子体放电将金属的表面转化成氧化物涂层。涂层实际上是基材的化学转化并且从原来的金属表面向内和向外生长。由于它是转化的涂层，而不是沉积的涂层(例如通过等离子体喷射形成的涂层)，因此其对于基材金属具有优良的粘合性。
分散体系4提供在浴5中。作为第一电极1的植入物20提供在分散体系4中。在说明的实施方案中，植入物20分别完全分散在液体4和分散体系4中。第二电极2作为杯子提供，其也浸渍或提供在胶体分散的体系4中。第二电极2围绕第一电极1。
分散体系4的温度通过热交换器6和/或泵压系统7和/或混合用装置8保持或控制。分散体系4的循环和/或混合通过混合用装置8实现。混合用装置8例如由声学水力发生器提供。作为可能并且示出的补充，也可以将例如用于空气的气体供给9提供到混合用装置8。可以避免液体的循环或者减少分散颗粒的聚集和/或可以引起分散体系4中包含的聚集颗粒的分离。
在进一步的未示出的实施方案中，第二电极2由浴5或者容器5本身提供。这例如适合于由导电材料提供的容器5。在该实施方案中，浴5和第二电极2作为一件物品(onepiece)提供。在优选实施方案中，第一电极1大致设置在第二电极2的中心以实现基本均匀的电场分布。
AC电压由电源10提供(参见图1a)。施加不对称的脉冲AC电压得到致密的涂层。脉冲的正部分能够使转化的表面生长。在氧化物层生长过程的开始阶段，转化的表面特征在于致密的结构。随着氧化物层涂层厚度增加，涂层变得越来越多孔性。涂层的颗粒变得越来越松散。这些松散颗粒在脉冲的负部分被除去。因此，脉冲的负部分是所谓的蚀刻部分。不对称的AC电压是具有不同的正分量和负分量幅度的电压。特别地，需要调节正幅度除以负幅度的商。商的绝对值为>1至4。为了说明的目的，图1b示意性示出了对于+200V和-50V的幅度U1的不对称AC电压分布。这些电压例如施加于作为第一电极1的植入物20(参见图1a)。在该实施方案中，第二电极2的电压例如为接地电位。形状被描述为大致矩形。形状也可以为，尤其是部分地，类似于正弦或正弦。
对于一些应用，对称的AC电压分布也是合适的。一种例举的应用是得到具有非常高的表面粗糙度的涂层以改进植入物-骨骼接合。为了说明的目的，图1c示意性示出了对于-200V和+200V的幅度U1的对称AC电压分布。
图1d示出了不对称和对称的AC电压的组合。所示的电压对应于图1b和1c中所示的电压。只有对称电压的时间例举性地减少。该电压分布例如适合于用于制造一种涂层的多步工艺。在第一步骤中，施加不对称电压形成具有十分致密结构的涂层。在第二步骤中，特别地在中断后，通过对称电压继续形成涂层，得到具有改善的表面粗糙度的表面。
图1e示出了对于HA的实施方案的胶体分散的磷灰石的STEM图像。该胶体分散的磷灰石也称为纳米HA。所示的纳米HA代表用于本发明的一个实施方案。可以看出，纳米HA具有细长结构。所示的纳米HA部分为聚集状态并且部分为非聚集状态。纳米HA的尺寸分布基本取决于时间。纳米HA作为非聚集颗粒30、作为小尺寸的聚集颗粒或簇31，和作为较大尺寸的聚集颗粒或簇32存在。非聚集的纳米HA的平均长度为至多100nm。本聚集和非聚集的纳米HA代表原料。
图2a－5b示出了根据本发明的HA-MgO涂层的实验结果。在模铸的W4镁干涉螺钉(8.2x25mm)上进行涂层实验。将相同材料的压铸和机械加工的圆盘(18mm，厚度3mm)用于电化学阻抗光谱(参见图5b)和用于浸渍试验(参见图5a)。
首先，图2a示出了使用普通摄影的根据本发明的HA涂层的图像。作为例子，示出了具有根据本发明的涂层的螺钉。涂层表面形貌通过立体扫描电子显微镜(SEM)以形貌对比模式研究(图2b：根据ISO/TS10993-19:2006的形貌表征)。图像表明表面被HA均匀且均一的涂覆。
为了说明的目的，图2c以横截面视图示意性示出了转化的表面。转化的表面被氧化物层连续覆盖并且在该例子中仅部分被HA覆盖。在该例子中，氧化物膜特征在于由凹槽和/或沟槽和/或脊隔开的丘陵和/或高原和/或火山口。然而，氧化物膜也可以是平面的。分散体系的颗粒也全部或部分包括或者嵌入在HA涂层中。优选地，HA涂层由珊瑚状结构形成或者构造为珊瑚状结构。作为一个例子，包括或嵌入水玻璃和/或它的组分。在该例子中在氧化物层的顶上，显现出一种磷灰石岛，其形成非连续的磷灰石层。岛可以在高原上和在凹槽中形成。
图3a－4b示出了物化表征的结果(根据ISO/TS10993-19:2006)。在这些图中，胶体分散的磷灰石被称为纳米HA。详细地，图3a-b示出了在没有或仅有少量纳米HA的情况下化学对比模式的HA涂层的SEM图像(3a)，和由箭头尖端表示的明亮区域的EDX光谱(3b)。图4a-b示出了具有纳米HA的根据本发明的HA涂层的相应的图。
化学对比模式的SEM图像清楚地表明在仅有HA粉末但没有纳米HA的分散体系中处理的样品表面上，没有磷灰石或仅有少量磷灰石或者至少没有可检测的磷灰石(参见图3a)。组合物中的施加浓度对应于如下面对于根据本发明但没有纳米HA的涂层所述的浓度(参见图4a和4b)。相应的EDX光谱证明在转化表面的PEO形成的氧化物膜上似乎没有或者仅有少量的元素钙和磷，这些是磷灰石的主要组成元素。氧化物膜由元素镁和氧提供。
这与表示根据本发明的涂层的结果的图4a和4b有强烈的对比。化学对比模式的SEM图像清楚地表明在转化表面的氧化物膜上存在覆盖。该覆盖由珊瑚状结构或层提供(参见图4a)。该覆盖也可以描述为一种固化泡沫。假想该珊瑚状结构由HA构成或形成或者代表部分或全部的HA覆盖。珊瑚状结构与一起粘结在涂层表面上的HA晶体相关。相应的EDX光谱证实了该推测(参见图4b)。作为磷灰石的主要组成元素的元素钙和磷存在于转化表面的PEO形成的氧化物膜上。另外，作为水玻璃的一种组分的元素硅存在于光谱中。因此，发现含Ca-P-Si的颗粒。氧化物膜由元素镁和氧提供。一般而言，磷灰石或珊瑚状结构拥有基本细长的结构，例如圆柱状或棒状结构。对于在转化表面上HA的形成和/或对于HA沉积在转化表面上和/或HA粘结在转化表面上，分散体系中纳米HA的存在似乎是必要的。
HA粉末的施加浓度为1.4g/l。纳米HA的施加浓度为1.6g/l。具有约15nm－60nm的颗粒尺寸的胶体分散的磷灰石颗粒和具有10μm－100μm的尺寸分布的磷灰石粉末是非常合适的。另外，使用的分散体系包含1.1g/l浓度的水玻璃。
磷灰石涂层的目的是调节和/或阻止降解，特别是初始降解。初始降解代表了在植入后立即或直接出现可生物降解的植入物生物降解。
为了说明本发明的优点，图5a和5b示出了浸渍试验的实验结果(a)和电化学阻抗光谱的实验结果(b)。同样在这些图中，胶体分散的磷灰石被称为纳米HA。示出了用于未涂覆的镁W4样品、不用纳米HA涂覆的镁W4样品，和具有根据本发明的涂层、其中涂层由纳米HA和HA粉末形成或建立的镁W4样品的结果。
图5a示出了作为浸渍时间函数的分别在样品-溶液相互作用中制得的样品中产生的整个获得的氢气体积。镁的氢气产生测量根据DIN38414进行。如预期的，未涂覆的样品表现出最高的氢气产生，因为镁完全暴露于试验溶液。
与未涂覆的样品相比，不用纳米HA涂覆的样品的降解已经减少。该增强的耐降解性基本来源于充当保护层的PEO形成的氧化物层。保护的氧化物层逐渐被试验溶液降解。因此，随着增加的浸渍时间降解增加。
发明人惊奇地发现通过分散体系中纳米HA和HA粉末的组合，耐降解性可以极大地增强。在测量时间范围期间，分别检测到基本没有产生或形成的氢气。该结果证明了分散体系中纳米HA和HA粉末的组合的功效。预期组成的磷灰石覆盖或层和氧化物涂层也将在最后被试验溶液逐渐降解。在特定的时间间隔后，插入身体的样品或植入物将开始如所需的那样降解。因此，在较大的时间量程中，这将导致随着增加的时间出现并且增加氢气产生。通过控制磷灰石覆盖量和/或氧化物膜的厚度和/或磷灰石涂层的孔隙度和/或氧化物层的孔隙度，基于镁的可生物降解的植入物的降解特征可以适应于所希望的或所需的性能，例如作为时间函数的植入物稳定性。
图5b示出了电化学阻抗光谱(EIS)测量的结果(根据ASTMG-106)。在EIS中，可以将腐蚀金属模型化成由双层电容(Cd1)、溶液电阻和电荷转移电阻(通常与极化电阻Rp同步)组成的电化学体系。该体系可以通过使用AC信号研究，所述AC信号可以提供比DC极化更多的信息。因此，施加5mV正弦曲线电位通过恒电位的电路，电位-电流响应图提供了阻抗值。在稳态电位稳定(浸渍后约5－20分钟)后，立即在时间的初始时刻(t＝0h)记录阻抗图。
在开电路下镁合金的奈奎斯特图展现出两个电容回路，一个用于高和中等频率，另一个，即较小的一个，用于低频率。第一个电容回路归因于电荷转移过程。因此，对于高于1Hz的频率，平行的电阻器Rp和电容器Cd1可以模拟电极/电解质界面。在一些情形中，第二个小的电容回路通常归因于由氧化物/氢氧化物层组成的固相的质量转移。
在模拟身体环境的溶液(用NaOH稳定的0.9%NaCl溶液)中未涂覆的W4的性能通过电化学阻抗光谱(EIS)研究。该实验的目的是根据降解速率比较不同的组成。对于所有组成，涂覆时间相同：150秒。在实验过程期间，使用体温的0.9%NaCl溶液以及外部pH控制。参数如下调节：溶液温度：36.5-38.5℃，pH：7.35-7.45，反应器(500ml)与电化学电池(500ml)之间的溶液流动速率：100ml/min，电化学电池内溶液的循环速度：300ml/min。使用与PC相连的恒电位器PARSTAT2263设备(EG&G Princeton Applied Research)进行测量。实际上，例举地在初始时间(t＝0h)记录阻抗图。每一时间点下的降解速率可从阻抗图导出。
图5b示出了对于初始时间的就腐蚀速率而言的降解速率和因此的初始降解速率。伴随着磷灰石涂覆的样品的两个降解速率全部差于未涂覆样品的降解速率。因此，两种形成的涂层对于Mg-螺钉降解具有有益的效果。
然而，相对于未涂覆的样品和不使用纳米HA的涂覆样品而言，其中涂层由纳米HA和HA粉末形成的涂覆样品表现出明显减少的降解速率。降解速率，特别是初始降解速率小于或等于20mpy(密耳/年)。
本发明还包括一种处理金属植入物的表面的方法，包括以下步骤：提供包含胶体分散的磷灰石的分散体系，和将磷灰石粉末加入分散体系，使植入物受分散体系处理，使得待处理的植入物的表面浸渍在该分散体系中，优选地其中植入物包含至少一种选自钛、钛合金、铬合金、钴合金和不锈钢的材料，在作为第一电极的植入物与设置在分散体系中的第二电极之间施加AC电压差，以在该植入物的浸渍表面上产生等离子体电解氧化，使得浸渍的表面转化成氧化物膜，所述膜至少部分被至少由胶体分散的磷灰石和磷灰石粉末形成的磷灰石覆盖。
本发明还公开了处理基于金属镁的植入物的表面的方法，包括以下步骤：提供包含胶体分散的磷灰石和/或胶体分散的含钙的磷酸盐和/或水玻璃的分散体系，将磷灰石粉末加入分散体系，和/或将至少一种含钙的化合物和/或至少一种含磷酸根的化合物加入分散体系，使植入物受分散体系处理，使得待处理的植入物的表面浸渍在该分散体系中，优选地其中植入物包含基于镁的合金，在作为第一电极的植入物与设置在分散体系中的第二电极之间施加AC电压差，以在该植入物的浸渍表面上产生等离子体电解氧化，使得浸渍的表面转化成氧化物膜，所述膜至少部分被至少由胶体分散的磷灰石和磷灰石粉末形成的磷灰石覆盖。
此外，在进一步优选的实施方案中，植入物受分散体系处理1－10000次，优选地重复受上述分散体系处理1－1000次。
分散体系的组分在上面详述的处理过程中可以保持不变，或者在进一步的实施方案中当植入物受分散体系处理时改变。
另外或作为选择，当植入物受分散体系处理时，上述分散体系的组分浓度改变。
总的来说，这表明，就减少氢气产生，特别是减少初始氢气产生和耐降解性而言，根据本发明的HA-MgO涂层表现出改进的性能。
本发明还公开一种包含金属、至少一种选自钛、钛合金、铬合金、钴合金和不锈钢的材料，具有处理的表面的植入物，其中：使用包含胶体分散的磷灰石和磷灰石粉末的分散体系通过等离子体电解氧化，处理的表面至少部分转化成氧化物膜，和其中转化的表面部分被至少来源于胶体分散的磷灰石和磷灰石粉末的磷灰石覆盖。
将理解本发明可以包括在其他特定的形式中，只要不偏离本发明的精神或中心特征。因此，本实施例和实施方案将在所有方面被看作是说明性的而非限制的，并且本发明不限于本文给出的细节。因此，上述特定实施方案的特征可以彼此组合。另外，在发明概述中描述的特征可以彼此组合。此外，上述特定实施方案的特征和在发明概述中描述的特征可以彼此组合。

Claims (26)

1.一种处理可生物降解的金属植入物的表面的方法，包括以下步骤：
－提供包含具有小于或等于100nm的平均尺寸的胶体分散的磷灰石的分散体系，和
－将具有10μm－100μm的平均尺寸的磷灰石粉末加入该分散体系，
－使植入物受该分散体系处理，使得待处理的植入物的表面浸渍在该分散体系中，其中该植入物包括基于镁的合金、钛、钛合金、铬合金、钴合金或不锈钢，
－在作为第一电极的该植入物与设置在该分散体系中的第二电极之间施加AC电压差，以在该植入物的浸渍表面上产生等离子体电解氧化，
使得该浸渍表面转化成氧化物膜，所述膜至少部分被至少由所述胶体分散的磷灰石和所述磷灰石粉末形成的磷灰石覆盖。
2.根据权利要求1的方法，包括以下步骤：
－提供包含胶体分散的磷灰石或胶体分散的含钙的磷酸盐或水玻璃的分散体系。
3.根据权利要求1的方法，其中植入物重复受分散体系处理1－1000次。
4.根据权利要求1的方法，其中当植入物受分散体系处理时，分散体系的组分改变。
5.根据权利要求1的方法，其中当植入物受分散体系处理时，分散体系的组分浓度改变。
6.根据权利要求5的方法，其中胶体分散的磷灰石以高于磷灰石粉末的浓度提供在分散体系中。
7.根据权利要求1的方法，其中磷灰石粉末以0.01mg/l－200g/l的浓度提供在分散体系中。
8.根据权利要求1的方法，其中胶体分散的磷灰石以0.01mg/l－300g/l的浓度提供在分散体系中。
9.根据权利要求1的方法，其中胶体分散的磷灰石通过沉淀提供。
10.根据权利要求1的方法，其中磷灰石粉末通过使沉淀的胶体分散的磷灰石干燥而提供。
11.根据前述权利要求任一项的方法，其中磷灰石粉末通过干燥和通过研磨或通过粉碎沉淀的胶体分散的磷灰石而提供。
12.根据权利要求1的方法，其中胶体分散的磷灰石或磷灰石粉末包括羟基磷灰石。
13.根据权利要求1的方法，其中胶体分散的磷灰石或磷灰石粉末包括取代的羟基磷灰石。
14.根据权利要求1的方法，其中将水玻璃加入分散体系。
15.根据权利要求14的方法，其中水玻璃以0.01g/l－400g/l的浓度提供在分散体系中。
16.根据权利要求1的方法，其中将至少一种含钙的化合物或至少一种含磷酸根的化合物加入分散体系。
17.根据权利要求1的方法，其中将至少一种金属或至少一种金属氧化物或至少一种金属氢氧化物或至少一种含金属磷酸盐的化合物加入分散体系。
18.根据权利要求17的方法，其中所述金属、金属氧化物的金属、金属氢氧化物的金属或含金属磷酸盐的化合物的金属是选自以下的至少一种金属：钠、钾、镁、钙、锌、铜、银、锆、铝、硅和植入物材料的至少一种成分。
19.根据权利要求1的方法，其中金属以小于或等于100mg/l的浓度提供在分散体系中，或金属氧化物或金属氢氧化物或含金属磷酸盐的化合物以小于或等于20g/l的浓度提供在分散体系中。
20.一种用根据前述权利要求任一项的方法制造的植入物。
21.一种包含基于镁的合金、钛、钛合金、铬合金、钴合金或不锈钢的具有处理的表面的植入物，其中：
－处理的表面通过使用包含具有小于或等于100nm的平均尺寸的胶体分散的磷灰石和具有10μm－100μm的平均尺寸的磷灰石粉末的分散体系的等离子体电解氧化被至少部分转化成氧化物膜，和其中
－转化的表面被至少来源于所述胶体分散的磷灰石和所述磷灰石粉末的磷灰石部分地覆盖。
22.根据权利要求21的植入物，其中胶体分散的磷灰石或磷灰石粉末包括羟基磷灰石或取代的羟基磷灰石。
23.根据权利要求21的植入物，其中至少一种金属或至少一种金属氧化物或至少一种金属氢氧化物或至少一种含金属磷酸盐的化合物至少部分地沉积在转化的表面上或嵌入转化的表面中。
24.根据权利要求23的植入物，其中所述金属、金属氧化物的金属、金属氢氧化物的金属或含金属磷酸盐的化合物的金属是选自以下的至少一种金属：钠、钾、镁、钙、锌、铜、银、锆、铝、硅和植入物材料的至少一种成分。
25.根据权利要求21的植入物，特征在于控制的降解。
26.根据权利要求21的植入物，特征在于小于或等于1ml/cm-2天-1的氢气产生速率或小于或等于100mpy的降解速率。
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