CN103080744B

CN103080744B - 用于测试分析物的装置和方法

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Publication number: CN103080744B
Application number: CN201180033551.2A
Authority: CN
Inventors: 迈克尔·诺布尔; 克雷格·纳尔逊; 马克·汉弗莱斯; 卡里斯·劳埃德; 戴维·埃丁顿; 约翰·里佩斯
Original assignee: Exacsys Ltd
Current assignee: PA Knowledge Ltd
Priority date: 2010-05-07
Filing date: 2011-05-06
Publication date: 2016-05-11
Anticipated expiration: 2031-05-06
Also published as: EP3002586B1; WO2011138592A3; WO2011138592A2; US10605758B2; CN103080744A; GB201007711D0; US20160252477A1; EP3002586A1; US20130112573A1; EP2567228A2

Abstract

提供了用于测量在流体（如血液）中的临床相关分析物（如葡萄糖）的水平的方法和装置。上述装置包括用于引导所述流体通过装置的流路；安排在所述流路上的检测室；和被安排用以检测在所述室中的流体中的分析物水平的检测器装置，其中：所述检测室包含预定量的分析物以致分析物与在检测室中的流体混合，以在检测器装置处并在流体到达所述检测室以后的时间形成流体的校准样品，以及所述检测器装置被安排用以在形成所述校准样品以前的第一时间检测流体的未掺杂样品的第一分析物水平以及在形成所述校准样品以后的第二时间检测所述校准样品的第二分析物水平。

Description

用于测试分析物的装置和方法

本发明涉及用于在生物来源的样品中测试临床相关分析物的装置和方法。本发明特别但不排他地涉及用于测试血糖水平的具有提高准确度的方法和装置。

临床相关分析物的实例是心血管、肝和肾功能的指示物（例如，胆固醇、血红蛋白、电解质、代谢物）、传染剂（例如，病毒、细菌）、疾病状态指示物（例如，C-反应蛋白、抗体、细胞信号因子、激素）、治疗剂（例如药物）以及尤其是葡萄糖。生物来源的样品的实例包括脑脊液、尿、精液、唾液以及尤其是全血和分级血（fractionatedblood）。

近年来，在传统的实验室设置以外，还进行数目和类型增长的临床诊断测试。已开发和销售许多测试系统，用于“护理点”（“POC”），包括用于医院床边、重症监护病房、医生或医师的办公室和患者家中或在需要或方便的其它地方的系统。

在一些情况下，可以由专业医护人员（虽然不一定是经过培训的实验室工作人员）来进行这些测试，但在其它情况下，患者本身进行测试以帮助监测和管理他们自己的病症。最常见的自我测试系统是用于糖尿病患者的血糖监测（“BGM”），但其它测试，如用于接受华法林治疗的患者的血凝固时间测试，也正变得越来越普遍。

尤其是，通过自我测试血糖监测（BGM）系统的可用性和使用，已显著改善糖尿病的管理。这些系统使糖尿病患者可以确定他们自己的血糖水平，并且，取决于结果，可以调节他们的治疗或改变他们的饮食，因而将他们的葡萄糖水平维持在被认为是健康水平的相对窄区间（narrowband）内。

糖尿病患者测试并因而控制他们自己的血糖水平的能力倾向于导致糖尿病相关并发症的较低的发病率，如由1993DiabetesControlandComplicationsTrial（DCCT，NewEnglandJournalofMedicine329（14）,Sept30,1993）所证实的。

除了进行临床诊断测试的人员（从训练有素的实验室技术人员到更广义的保健医生或患者）的培训和经验方面的差异以外，在POC测试和基于实验室的测试之间还存在若干其它关键差异。这些关键差异包括在POC设置中相对不受控制的（因而可变的）测试条件（例如，环境温度和湿度）、贮存条件的较低水平的控制、诊断化学品的相应老化、和用于待测试的分析物的生物样品基质的变化。当解释读数和提供结果时，大批量生产的POC测试系统通常并不考虑这些变动性。

此外，在POC设置中可以进行的很高数目的测试（每年使用数十亿BGM试验片）意味着必须很好地控制制造方法以保持在批次内和批次之间读数和结果的一致性。

每个这些因素可以单独导致POC测试系统的诊断性能的错误，从而削弱这种测试模式可以提供的优点。

例如，由现有的BGM系统（其通常使用酶电极，其中酶如葡糖氧化酶或葡糖脱氢酶催化葡萄糖的反应，从而产生电可测量信号，其中潜在地通过使用电化学氧化还原介质）产生的血糖读数的准确性可能受到若干因素的不利影响，如：

1.测试血液的血细胞比容水平（hematocritlevel）的可变性。因为BGM被通常设计成以有限扩散方式起作用，其中信号依赖于葡萄糖分子到传感器表面的通量，其相应地相关于体积浓度（bulkconcentration），所以样品基质的扩散性能的可变性可以导致测试不准确性。在血液中，在可变的血细胞比容水平的情况下，这种效应是最明显的，其中，例如，在高于正常水平的情况下，较大浓度的血红细胞的存在可以阻碍扩散，从而减缓分析物到电极表面的通量。

2.在测试期间占优势的环境条件的变动。BGM系统对进行测试时的温度是敏感的，这是因为温度会影响酶动力学和扩散速率。另外，高度（海拔高度）可以产生影响，因为它可以影响在电极表面处的氧气供应：在某些电极配置中在GOD-催化反应中，需要氧气，但通过与在可替换配置中的氧化还原介质竞争还可以阻碍总反应速率。

3.反应成分的不稳定性，尤其是在检测器中使用的酶，由于在贮存期间的温度和/或湿度效应，其可以经受活性的变化。在一些系统中使用的电化学氧化还原介质可以具有类似的环境敏感性，因而对来自环境来源的误差提供另外的贡献。

4.缺乏酶的特异性：虽然GOD是高度特异性的酶并具有催化不是葡萄糖的分子物质的氧化的有限的能力，但基于其它酶的酶电极可以是较少特异性的。例如，已知基于葡糖脱氢酶（GDH）并具有氧化还原介质吡咯并喹啉奎宁（PQQ）的某些系统和其它糖如麦芽糖、半乳糖和木糖进行交叉反应，并且因为这些物质可以存在于某些药物和生物制剂中，所以这可以导致假性高‘葡萄糖’读数。

5.在患者血液中干扰物质的存在：一些物质如对乙酰氨基酚和抗坏血酸盐是电活性的并且在电极表面处被氧化以后它们本身可以产生电信号。

6.制造过程变动：以较大批次来制造条（条带，strip），并对每个批次确定校准以使得电信号能够转换成血糖读数。用于特定批次的校准集（calibrationset）反映了条的平均性能（就在临床上可行值范围内它们对血糖的电反应而言）。然而，对于任何一个特定条，很可能的是，它将偏离平均值，所以‘批次校准’适用于由将并不提供样品中的血糖浓度的准确读数的条产生的信号。

7.不适当的校准：通常校准条批次对血糖的反应并且每个制造的批次具有‘校准代码’，其使仪表（meter）能够将电化学读数转换成葡萄糖浓度。由于在批次之间存在变动，所以校准代码可以不同。因此，如果仪表正使用不适用于在测试中所使用的条的批次的校准代码，则可以产生不准确性。

8.不适当的测试程序：现代BGM系统被设计用来减小不适当的测试程序或‘用户错误’的可能性。然而，存在以下可能性：BGM系统将在例如温度或高度的规定条件以外加以使用。同样地，由于血液试验场地的不合适的准备，用户可以无意中影响他们的血糖读数的准确性，例如由于湿手的不充分干燥，从而导致稀释的血液样品。

虽然已相对于酶产生的电活性物质的电化学检测描述了这些误差源，但对于光学和光谱检测系统可以发生类似的误差。

由于这些和其它误差源，和参比实验室方法相比，商用BGM系统通常具有高达20%的系统准确性水平（还被称为总误差）。

自引入血糖的自我监测以后多年以来，团体如美国糖尿病协会（ADA）已经要求更严格的精度标准。例如在1993年发表了共识声明，其建议对于BGM系统，精度目标为±5%。最近，FDA已表示对目前的±20%精度标准（对于95%的读数）感到不满并且已表明可以考虑在未来承认更高性能标准。

在WO2005/080970的引言部分中讨论了已知的BGM装置的实例和与它们相关联的缺点，其内容以引用方式结合于本文。

虽然上述讨论已主要集中于BGM系统，但用于测量其它临床相关分析物的装置和方法也经历类似问题。

为了提高系统精度，目前的做法是专注于在POC测试中的认识到的误差源。

例如，可以通过改善制造过程控制以及，潜在地，投资于新的制造技术如先进的印刷或激光烧蚀技术，解决产生自制造不精确的误差。

最小化可变的环境条件如温度和高度的不利影响的尝试是专注于开发传感和信号处理机制，其按照算法来改变原始信号。

就干扰物的存在而言，努力集中于开发新的化学品或传感技术，其对这些干扰较不敏感，或使用选择性膜，其可以从传感电极特别排除某些干扰物。经常通过电化学系统，其测量这些效应的程度并相应地做出校正，来校正样品效应，如可变的血细胞比容。

最后，减小用户误差的可能性的尝试包括开发其中更多控制用户干预的系统，例如通过控制引入条的血液（通过使用毛细填充（capillaryfill）方法）。

就时间和金钱而言，每种这些方法都需要显著投资。另外，来自这些方法的系统精度的改善可能是有限的，这是因为每种方法通常仅解决有限数目的误差源。

AgaMatrix已开发了通过利用分析物独立的信号来校正分析物依赖性信号的方法（描述于US2009/166225）。这种方法可能需要复杂的传感器和相关的信号处理能力并且需要较长的测试时间来收集足够的数据特性以能够进行校正。

NovaBiomedical已开发了一种BGM系统，StatStrip，其采用一系列测量孔来测量独立于分析物葡萄糖之外的电活性干扰和血细胞比容（US6287451）。这种信息用来校正测得的葡萄糖信号并从而旨在提供更加准确的读数。

用于测量分析物独立的信号的上述方法可以具有相对较低的敏感性，这是由于在相同的测试条件下测量分析物独立的信号和分析物依赖性信号，其通常被优化用于分析物依赖性信号测量。因此，分析物独立的信号测量的低敏感性仅提供校正分析物依赖性信号的有限能力。

尽管许多方法用来减少BGM系统误差，但在当今销售的BGM系统中仍然存在显著的不准确性。由样品的血细胞比容水平和测试温度的可变性引起的误差目前属于还未适当解决的最显著的剩余来源。

上文提到的WO2005/080970披露了用于改善POC测试装置（包括BGM装置）的准确性的方法，其中通过将预定量的待测试的分析物加入样品并比较得到的信号和来自未掺杂样品的信号。这种方法使得能够基于添加分析物的样品的读数来对未掺杂样品读数进行校正。结果，这使得能够进行‘实时’、（或‘条上’）校准并且旨在尽量减少或消除来自许多误差源的测试误差，上述误差源包括酶电极不稳定性、样品效应（如血细胞比容水平）、不适当的测试程序（如不适当的温度）、不适当的校准代码和制造不精确。

在WO2005/080970中描述的装置和方法通常依赖于通过空间上分离未掺杂和校准样品（使用分开的检测器或到共同的检测器的分开的流路）来进行校准。

本发明寻求提供装置和方法，其具有提高的准确度并且其制造仍然是简单和廉价的。

本发明的另一目的是提供相容于现有的装置而没有显著变更那些装置的校准方法，以及可以利用基本上现有的生产过程来制造的装置。

在它的最广泛的意义上，本发明提供了方法和装置，其用于测量在流体中的临床相关分析物如葡萄糖的水平以及在相同装置内按照校准样品的测量结果来校准测量。

在它的最广泛的意义上，本发明的第一方面提供了方法，该方法用于测量在流体中临床相关分析物如葡萄糖的水平以及通过相同检测器并按照校准样品的随后测量结果来校准测量。

本发明的第一方面提供了用便携式装置来测试流体中的临床相关分析物的水平的方法，该方法包括以下步骤：将流体的样品引导到包含预定量的分析物的检测室；在流体到达所述检测室以后的第一预定时间测量在流体的未掺杂样品（unadulteratedsample）中的分析物水平；在流体到达所述检测室以后的第二预定时间测量在流体的校准样品（其已（完全或部分）与所述预定量的所述分析物混合）中的分析物水平，其中上述第二预定时间晚于所述第一预定时间；以及利用在所述校准样品中测得的分析物水平来调节在所述未掺杂样品中测得的分析物水平。

上述第一方面的方法可以包括任何以下可选特征（包括一些或所有这样的特征的组合）。

检测室可以形成流路的一部分或是连接于流路的分开的室。

在一种实施方式中，在所述预定量的分析物中的所述分析物是相同于所述临床相关分析物。由于用于未掺杂样品和校准样品的测量方式可以是相同的，所以可以检测和调节影响测量方式的误差。

由于未掺杂样品和校准样品均存在于或形成在检测室中，所以可以通过单个检测器来测量它们两者。因而在未掺杂样品的测量和校准样品的测量之间存在时间分离，从而可以避免起因于用于测量在校准和未掺杂样品中的水平的检测器的变动的任何误差。

此外，由于未掺杂样品和校准样品均形成自相同容积的流体，所以不需要为分析提供另外量的流体。

在可替换的实施方式中，校准分析物可以是和临床相关（目标）分析物不同的化学物质。在一种这样的实施方式中，可以通过用于目标分析物的总测量方式的一部分来测量校准分析物。例如，可以在和用于目标分析物的那些条件相同或不同的条件下通过电化学氧化在电极处直接检测校准分析物。这种安排使得可以对目标分析物测量的子成分（例如，影响校准分析物扩散速率和电极尺寸的测试温度）进行推断，并因此便于校正目标分析物浓度。在某些配置中，使用不同化学物质的校准分析物可以是有利的，因为不同物质将不干扰目标分析物测量，或和如果临床相关分析物也用作校准分析物相比将在较小程度上发生干扰。可替换地，校准分析物可以对已知引起错误读数的测试样品的成分或变量具有特殊敏感性。

在某些实施方式中，形成的校准样品的测量对于存在的所述预定分析物的量是基本上不敏感的。例如，调节步骤可以利用扩散速率或检测预定量的分析物的混合的影响（effect）所需要的时间、或它们的组合，来调节在所述未掺杂样品中测得的分析物水平。

在另外的可替代的实施方式中，可以在不同的方案下进行分析物和校准测量。在一种这样的实施方式中，可以存在分开的检测器装置，其中，相比于被优化用于测量目标分析物的水平的主要检测器，第二（或另外的）校准测量被优化用于测量分析物独立的信号（analyteindependentsignal）。例如，分开的检测器装置可以覆盖有和用于主要检测器装置相同的试剂，不同之处在于没有添加电化学介质（介体）。上述介质（介体，mediator）可以有利于目标分析物的测量，但可以干扰分析物独立的信号的测量，如由改变血细胞比容水平所引起的电阻变化。在其它安排中，可以在相同检测器中，建立两种测量方案，其中反应条件随着时间的推移而改变。例如，可以在检测器中在电化学氧化还原介质（介体）扩散到检测器以前进行血细胞比容的第一次测量，其后，检测器装置被优化并用于目标分析物测量。

在使用时，通过提供每个测试样品的‘实时’校准，可以确定产生自样品效应（如干扰的存在、血细胞比容水平差异等）、环境因素和制造不精确的测试结果的潜在变动，并相应调整测试结果。因此可以显著减小或甚至有效地消除测试结果的误差。

校准可以适用于在未掺杂样品中分析物水平的未经处理的测量和产生自经调节的分析物水平的分析物水平读数。

可替换地，内部校准可以适用于产生自在未掺杂样品中测得的分析物水平的分析物水平读数，从而校正它。

优选地，临床相关分析物是葡萄糖。

通常，流体是全血或分级血（fractionatedblood）。

当增加‘实时校准（livecalibration）’权重时，在分析物水平（例如血糖浓度）的计算中，本发明的方法可以允许降低给予传感条（感测器条，sensorstrip）的‘批次校准’的权重。批次校准程序通常是漫长和高成本的过程。因此，按照本发明的实时校准的使用可以降低进行的批次测试的量，从而节约制造成本。

可以通过将校准曲线应用于分析物水平来产生分析物水平读数。例如，在本发明的方法中，分析物水平（如血糖浓度）可以源自电信号，该电信号是通过参照将分析物浓度关联于信号幅度的校准曲线并通过感测化学（sensingchemistry）来产生。上述‘批次校准’曲线的产生可以基于条的批次的平均性能而不考虑与所进行的个别测量相关的任何特定误差。通过考虑到计算的分析物浓度或在校准样品中分析物水平的变化的动力学，本方面的方法可以允许调节未掺杂样品的计算的分析物浓度。通过这样的校准方法，可以最大限度地减小与进行的个别测量有关的误差。

在本发明的方法的特定的实施方式中，可以通过将校准曲线应用于未经处理的测得的分析物水平或应用于经调节的分析物水平来产生分析物水平读数。

适用于未掺杂读数的校准曲线可以不同于适用于掺杂读数的校准曲线，这反映了例如随着时间的推移在信号响应方面的差异。另外，掺杂样品读数的多次测量可以用来建立添加的分析物到检测器的溶解和扩散的动力学。与样品基质（samplematrix）有关的信息（例如它的温度或流变特性）可以推断自动力学曲线，并且此信息可以用来调节未掺杂读数，其中通过参考在样品基质性能和分析准确度效应之间的已知关系。这可以通过测量动力学曲线的单参数来实现以调节所有误差源；或其中整合多个曲线参数以调节所有误差源；或其中不同的曲线特征为不同的误差源提供不同的调节。

优选地，上述方法进一步包括以下步骤：在晚于所述第二预定时间的进一步的预定时间，测量在所述流体的一个或多个另外的校准样品中的分析物水平；以及调节步骤使用所有测得的分析物水平以校准来自未掺杂样品的读数。可以以规则时间系列（regulartimeseries）（即，在测量之间具有标准间隔）来进行进一步的测量。

通过在多于一个的时间点获取校准样品读数，可以进一步增强校准的读数的准确性。

除通过调节错误测量来改善准确性以外，添加的分析物响应可以用来确定，测量是如此不准确以致不应进行调节，并产生误差读数，而不是调节的读数。

此方面的进一步的潜在应用是确定诊断测试消耗品（diagnostictestconsumable）的条件，上述诊断测试消耗品可以受制于制造可变性或起因于老化的变动。在此应用中，将包含已知量（其可以是零）的分析物的样品引入检测室。

这可以通过有效地“测试”包含已知量的在很好表征的样品基质中的目标分析物的标准化样品（‘标准’或‘对照溶液’）来实现，其中利用此方面的方法（可选地用以下第三或第四方面的装置）并获得两种信号：一种来自未掺杂标准以及另一种来自包含添加的分析物的掺杂标准样品。此测试产生来自一系列预测的分析物浓度的至少两种信号读数并允许在样品分析物浓度和信号之间建立关系。这样的关系将揭示诊断系统对样品分析物的敏感性以及在零分析物浓度下系统的预测的响应。后者读数可以用作诊断测试质量的度量，因为它表示与非分析物特定响应有关的背景读数。在使用氧化还原介质的电化学酶电极的情况下，高背景读数可能来自介质不稳定性。在实际情况中，这可以是有用的方式来测试一套诊断测试消耗品的状态。

在从校准样品获取多个读数的情况下，调节步骤可以包括计算测得的信号或计算的分析物浓度的一个或多个变化率。尤其是，可以推断或测量在检测室中在流体中的所述分析物的浓度的变化速率来进行调节步骤。

上述方法可以进一步包括以下步骤：释放所述分析物，用于在所述室中与所述流体混合。可以控制分析物的释放的方式的实例更详细地讨论于以下的第三或第四方面。释放步骤可以包括以下一种或多种：将电场施加于在检测室中的分析物；将辐射（如红外辐射）施加于在检测室中的分析物；将热量施加于在检测室中的分析物；阻挡层的受控溶解；自基质的受控释放；自表面的受控释放。

上述方法可以进一步包括以下步骤：存储来自所进行的测量的非分析物特定信息（non-analytespecificinformation）。

尤其是，上述方法可以进一步包括以下步骤：存储记录，如所述非分析物特定信息的平均数据或历史数据；在随后的测量以后更新所述记录；以及在随后测量中确定与所述记录的偏差。

上述方法可以进一步包括以下步骤：如果所述偏差大于预定量，则提醒用户。

因此，可以清楚地识别来自非分析物特定信息的错误测量，因而提醒用户以下事实：甚至经调节的分析物水平也不是正确读数。这可以起因于在装置使用前在贮存期间的极端的暴露温度、或测试样品的污染。在其它情况下，偏差的上述确定可以识别，何时不同的用户正使用装置，因而应当使用或应用不同的校准关系。

上述方法可以进一步包括以下步骤：记录所述测得的分析物水平达预定的时间段；分析在所述预定的时间段期间的测得的分析物水平的形状（shape）；基于所述分析，从多个这样的算法选择校正算法以用于所述调节步骤。

尤其是，分析测得的分析物水平的形状的步骤可以分析测得的分析物水平的一种或多种以下特征：峰高、到峰高的时间（timetopeakheight）、测得参数的绝对值、和对于不同的误差源瞬变（transient）的最大梯度。

已经发现，不同的误差源可以以不同的方式影响测得的分析物水平的时间依赖性变动。通过分析在预定的时间段期间测得的分析物水平的形状，因而可以确定误差的最可能的或主要的来源并在调节步骤中运用适当的校正。

本发明的方法优选还包括将所述流体引入流路的步骤，其中所述流体沿着流路流动，同时进行所述测量和混合步骤。

可以用来计算经调节的分析物浓度的可能的算法是：

Gl_adj=（Gl_unxQ）/（Gl_cal-Gl_un）

其中Gl_adj、Gl_un和Gl_cal分别是经调节的分析物浓度、在流体的未掺杂样品中测得的分析物浓度、和在校准样品中测得的分析物浓度，以及Q是在校准样品中分析物浓度的已知增加，其来自已知量的分析物加入已知容积的样品。

调节步骤可以包括依据由添加的分析物引起的观测到的信号、或依据在不同的测量方案下进行的分析物独立的测量来推断样品基质的性能，以及利用这种推断来调节未掺杂样品读数。可以特别推导上述推断，其中已进行一系列测量，其可以基于在上述系列期间测得的水平的变化来推断样品基质的性能。

测得的水平可以是分析物的浓度，并且与预定量的分析物混合的流体样品可以具有已知容积。

在本发明的方法中，调节步骤还可以包括基于一种或多种外部因素如环境温度或高度来进行校正。在此方面，‘外部’用来指校正，其源于使用与分析物依赖的测量方法或系统（例如由相关仪表内的热敏电阻提供的温度读数）分开的分析物独立的测量方法或系统。通过结合来自上述来源的信息和源自校准分析物或不同的测量方案读数的信息，则可以补偿外部条件（如环境条件）对测量的影响。

可以利用按照下述本发明的第三或第四方面的装置来进行上述方法，包括上述方面的一些、任何或所有优选或可选特征。然而，应当明了，其它装置也可以用于按照本发明的方法。

本发明的第二方面提供了在便携式装置中用于测试在流体中的临床相关分析物的水平的方法，该方法包括以下步骤：将流体样品引导到包含预定量的分析物的检测室；测量在流体的未掺杂样品中的分析物水平；测量在流体（其已（完全或部分）与所述预定量的所述分析物混合）的校准样品中的分析物水平；以及利用在所述校准样品中测得的分析物水平来调节在所述未掺杂样品中测得的分析物水平。

此方面的方法可以包括上文相对于第一方面讨论的任何个别可选特征、或一些或所有上述特征的任何组合，而不限于第一方面的并不是第二方面的一部分的基本特征。

例如，第二方面的方法可以包括存储来自所进行的测量的非分析物特定信息的步骤，或可以包括以下步骤：记录所述测得的分析物水平达预定的时间段；分析在所述预定的时间段期间测得的分析物水平的形状；以及基于所述分析，从多个这样的算法选择校正算法，以用于所述调节步骤。

在它的最广泛的意义上，本发明的第三方面提供了一种装置，该装置用于测量在流体中临床相关分析物如葡萄糖的水平，以及用于校准上述测量，这是由于通过相同检测器对校准样品的随后测量。

本发明的第三方面提供了一种装置，该装置用于测量在流体中临床相关分析物的水平，包括：用于将所述流体引导通过装置的流路；安排在所述流路上的检测室；以及检测器装置，其被安排用以检测在所述室的流体中的分析物水平，其中：所述检测室包含预定量的分析物以致上述分析物与在检测室中的流体混合，以在检测器装置处在流体到达所述检测室后的时间（或一系列的时间）形成流体的校准样品，以及所述检测器装置被安排用以在形成所述校准样品以前的第一时间检测流体的未掺杂样品的第一分析物水平，以及在形成所述校准样品以后的第二时间检测所述校准样品的第二分析物水平。

任何以下可选特征（包括一些或所有这样的特征的组合）可以包括在第三方面的装置中。

优选地，所述预定量的分析物相同于所述临床相关分析物。由于可以通过相同方法来进行未掺杂样品和校准样品的测量，所以可以检测和调节上述方法的误差。可替换地，如相对于上述第一方面的方法所描述的，可以使用不同的校准分析物。

由于在检测室中测量未掺杂样品和校准样品，所以可以通过单个检测器来测量上述两者。因此，在未掺杂样品的测量和校准样品的测量之间存在时间分离，因而可以避免任何误差，其起因于在用于测量校准和未掺杂样品中的水平的检测器的变动。

此外，因为未掺杂样品和校准样品均形成自相同容积的流体，所以不需要为分析提供另外量的流体。

为了简化装置并保持较低的制造成本，优选的是，装置具有单个检测器装置、单个流路或两者。

单个检测器和流路的使用具有许多优点，包括实现实时校准的增强的准确性而不需要增加所需要的样品容积和装置的尺寸的能力，以及消耗品元件（consumableelement）与已存在的仪表或读取装置的相容性。另外，单个检测器和样品室的使用可以消除可能产生自在检测器和/或样品室的尺寸之间的差异的任何误差。

通常，以固体形式提供预定量的分析物，并且当分析物溶解于流体中时则发生混合以形成校准样品。

优选地，临床相关分析物是葡萄糖。

通常，流体是血液。

可以以若干方式来安排在检测室中的预定量的分析物，其可以改善校准的准确性。

在一种安排中，将预定量的分析物定位于在检测室内远离检测器装置位置的位置处。

例如，可以将预定量的分析物定位于相对于检测器装置位置的所述室的内部的相对表面。

在一种配置中，检测器包括工作电极而所述预定量的分析物和检测器的工作电极定位于检测室的相对表面。

在这种配置的一种安排中，至少部分的所述预定量的分析物的位置直接相对于（directlyopposite）至少部分的所述工作电极。换句话说，当沿着垂直于表面的轴观测时，包含预定量的分析物的区域和工作电极的遮盖区（footprint）重叠。

在这种配置的另一种安排中，存在两个检测器装置并且在所述相对表面之间的距离在各个所述检测器装置的区域中是不同的。由于不同的分离，这种安排可以使分析物到达各自的检测器装置的速率或时间是不同的。

在这种安排中，预定量的分析物从其位置通过流体到检测器装置的扩散为在校准样品中的分析物水平的随后检测以前在未掺杂样品中的分析物水平的检测提供足够的时间分离（timeseparation）。通常，这种时间分离是至少0.1秒，优选至少0.5秒，更优选至少1秒。已借助于在检测器装置和分析物之间的至少100μm的距离来实现上述时间分离，但可以借助于至少40μm的距离来实现。

在一种可替换或另外的安排中，室具有连接于所述流路的进口以及所述预定量的分析物位于在所述室中的位置，其比在所述室中的所述检测器装置的位置进一步远离所述进口。在这种安排中，在已达到检测器装置以后，流体达到预定量的分析物所需要的另外的时间便于测量之间的时间分离。

另外，可以存在一系列添加的分析物位置或制剂（formulation），并且在所观测的和期望的添加的分析物信号之间的差异可以用来推断关于测试样品基质的信息，其可以用来对分析物测量进行校正。

在进一步可替换或另外的安排中，以控释制剂包含预定量的分析物。许多形式的控释制剂是已知的并且可以用于确保分析物，包括（但不限于）控释基质；多层制剂；胶囊化（encapsulation，包封）；晶体结构；或薄膜包覆制剂（filmcoatedformulation）。

控释制剂的使用可以和将预定量的分析物定位于在检测室内的特定位置具有相同效应，因为它便于控制预定量的分析物的影响达到检测器装置所需要的时间。当然，可以连同分析物的具体位置一起来使用控释制剂。

可以以各种方式来操作控释制剂。在一些控释制剂中，直到在接触于流体以后一定时间，制剂才释放它的内含物（content）。这可以在未掺杂和校准样品中的分析物水平的检测之间提供所期望的时间分离。

在其它控释制剂中，直到已被激活，制剂才进行释放。上述激活通常用来改变制剂的结构，从而允许释放。这可以是通过施加能源，以改变制剂的温度或促进混合。

在一种具体安排中，控释制剂被构造为包含在若干胶束中的分析物。对制剂施加电场会引起胶束被破坏，从而释放它们的分析物的有效载荷（payload）。为了实现此目的，检测室可以包括一个或多个电气元件。

用于控释制剂的其它激活方法包括照射（例如用红外光）和加热。

在一种安排中，将所述预定量的分析物定位于基质（substrate）上并在相对于检测器装置的位置的预定位置。

可以通过多个结构组件来形成流路和检测室，并且所述基质可以形成所述结构组件的至少之一的一部分。

这种安排使得可以将预定量的分析物定位于基质，其然后被加入装置。

在特定的安排中，可以安排或制造基质以控制分析物在基质上的位置。例如，分析物的预定位置可以是在所述基质上的区域内，其具有和在相同基质上的其它区域不同的表面能。

存在若干种方式来在基质上提供具有不同表面能的区域。例如，分析物的预定位置可以是在由疏水性区域包围的亲水性孔中。在许多情况下，将分析物沉积于在溶液中的基质上，在这种情况下，在基质的否则疏水性区域内提供亲水性孔将使得能够精确定位分析物溶液，从而避免上述溶液穿过亲水区域的扩散。

可替换地，其上定位有预定量的分析物的基质可以总体上（通常、基本上，generally）是疏水性的，并且包含预定量的分析物的制剂可以提供亲水性表面，其便于流路和检测室的毛细填充（capillaryfill）。

在另一种安排中，其上定位有预定量的分析物的基质通常是疏水性的并且覆盖有一层亲水性材料，其形成流路的壁。这种亲水性覆盖材料可以被安排用以在接触于样品以后发生溶解，从而暴露添加的分析物并允许它与样品混合。

在某些实施方式中，在包含增稠剂如PVP、PVA、藻酸盐、CMC、HPMC、支链淀粉（普鲁兰糖，pullulan）等的制剂内包含预定量的分析物。

在一种实施方式中，将预定量的分析物定位于管路（线路、边界，line），其在垂直于流过流路或进入检测室方向的方向上，穿过流路或检测室的宽度。

分析物的这种安排使得装置可以考虑到流路或检测室的宽度的制造公差（manufacturingtolerance）。由于检测室的流路的宽度的增大或减小将导致在流路或检测室中的流体容积的增大或减小，所以以这种方式来定位分析物会导致在所述预定量中分析物的量的相应的优选成比例的增大或减小。

在其它安排中，流路和检测室形成自多个结构组件并且所述预定量的分析物被包含在在基质上的装置内，上述基质是与所述结构组件分开的。

添加的分析物的制剂的变动和因素如样品室的空间几何形状、流动模式、表面能改性（modification）可以一起用来调节未掺杂和掺杂样品的测量的时间分离，以致在最短的总测量时间内优化在测量之间的区别。以这种方式，可以实现上文所述的时间分离。

在一种安排中，检测室包含2个或更多分离的（discrete，离散的）预定量的分析物。每个这些分离量的分析物可以被安排用以以不同速率溶解于在检测室中的流体，从而在它以已知方式进入室以后影响流体相对于时间的浓度分布。可替换地或另外地，每个分离量的分析物可以被安排用以在不同的时间溶解于在检测室中的流体，从而在它以已知方式进入室以后影响流体相对于时间的浓度分布。在这种安排中，每个分离量的分析物可以是不同的化学物质，例如一种可以是目标分析物以及另一种可以是校准分析物。

上述装置可以进一步包括用于将可变电场施加于流路或检测室的装置。电场的变动可以用来影响在校准样品内成分的混合速率。

可以配制预定量的分析物，以致当溶解于流体时它经历放热反应以形成校准样品。这种安排可以加快在校准样品内的混合速率。

装置的流路优选被安排用以当所述流体被加入装置时降低悬滴（pendantdrop）形成的倾向。这使得可以精确控制加入装置的流体量。

在某些实施方式中，装置被安排用以在检测室中接收精确容积并具有溢流室以容纳大于检测室容量的流体量。这使得可以控制在检测室中的流体的量而不考虑引入装置的流体的量。

在某些实施方式中，所述预定量的分析物形成在检测室的表面上并覆盖有另一层，该另一层防止在分析物和流体之间的相互作用，以及其中通过在所述另一层中的孔，分析物的预定区域暴露于检测室的内部。这种安排具有以下优点：暴露于样品流体（与它混合）的定量给予的分析物的量与孔尺寸而不与沉积的分析物的总量有关。这可以提供待与样品流体混合的更精确量的分析物。另外，在这种安排中，分析物并不直接暴露于流体通过流路的流动，因而当流体沿着它移动时不太可能沿着流路被移位。上述另一层可以形成自这样的材料，其被优化用于引起流路的毛细填充。

在某些安排中，装置包括至少2个检测器装置，其中第一检测器装置被优化用于测量临床相关分析物，以及第二检测器装置被优化用于测量非分析物依赖性信号（non-analyte-dependentsignal），以致非分析物依赖性信号可以用来获得关于通过第一所述检测器装置测得的分析物水平的信息。

尤其是，第二检测器装置可以被安排用以检测与临床相关分析物的扩散系数有关的量。

在一种安排中，第一检测器装置包括氧化还原介质而第二检测器装置并不包括所述氧化还原介质，以及检测器装置被加以安排，以致在所述氧化还原介质能够扩散到第二检测器装置以前进行非分析物依赖性信号的测量。

装置的检测器装置可以被安排用以在进一步的预定时间检测流体的另外校准样品的第三（和可选地随后）分析物水平。这使得可以记录随着时间的推移分析物水平的变化曲线并可以有助于进一步改善分析物水平的调节的读数的准确性。

此方面的检测器装置可以包括至少一个酶电极或其它检测器装置如光学装置（基于吸光度或光散射）或光谱装置（基于固定或多个波长）。

此方面的装置可以进一步包括变换器（transducer）或处理器，用于处理来自所述检测器装置的信号以产生分析物水平读数。可以在应用实时添加校准过程（liveadditioncalibrationprocess）以前或以后确定分析物水平读数，如相对于上述第一方面所描述的。

优选地，按照在所述校准样品中检测的分析物水平，并通过调节在未掺杂样品中检测的分析物水平，变换器或处理器适应于产生分析物水平读数。

优选地，通过毛细管作用，流路用来迫使流体通过装置。这使得可以已知流动通过装置的流体的量，从而使得能够确定在产生自与已知量的分析物混合的校准样品中分析物的增加的浓度，或使得可以很好地限定流体路径，以致可以很好表征添加的分析物的扩散时间。这种安排还可以降低有助于检测的分析物水平的误差的用户误差的可能性。

本发明的第四方面提供了用于测量在流体中临床相关分析物的水平的装置，包括：用于引导所述流体通过装置的流路；安排在所述流路上的检测室；以及检测器装置，其被安排用以检测在所述室的流体中的分析物水平，其中：所述检测室包含预定量的分析物，以致分析物与在检测室中的流体混合以在检测器装置处形成流体的校准样品，以及所述检测器装置被安排用以检测流体的未掺杂样品的第一分析物水平和检测所述校准样品的第二分析物水平。

此方面的装置可以包括上文相对于第三方面讨论的任何个别可选特征，或一些或所有这样的特征的任何组合，而不限于第一方面的基本特征，其不是第四方面的一部分。

例如，第二方面的装置可以包括至少2个检测器装置，其中第一检测器装置被优化用于测量临床相关分析物，以及第二检测器装置被优化用于测量非分析物依赖性信号，以致非分析物依赖性信号可以用来获得关于通过第一所述检测器装置测得的分析物水平的信息。可替换地或另外地，第二方面的装置的室可以具有连接于所述流路的进口，以及所述预定量的分析物定位于在所述室中的位置，其比在所述室中的所述检测器装置的位置进一步远离所述进口。

本发明的装置可以进一步包括一个或多个传感器，其可以连接于变换器或处理器。装置，例如在变换器或处理器中，可以处理来自传感器的信号（当产生分析物水平读数时）。传感器可以是，例如，温度传感器。

本发明的装置优选为便携式的，所以可以由用户携带并可容易地用于各种各样的情况。

现将参照附图来描述本发明的实施方式，其中：

图1A和1B是按照本发明的第一实施方式的血糖监测装置的一部分的示意图：在血液流入检测室以前以及在已溶解和扩散另外的葡萄糖以后；

图2A和2B是按照本发明的第二实施方式的血糖监测装置的一部分的示意图：在血液流入检测室以前以及在已溶解和扩散另外的葡萄糖以后；以及

图3A和3B是按照本发明的第三实施方式的血糖监测装置的一部分的示意图：在血液流入检测室以前以及在另外的葡萄糖已被溶解和扩散到最近的检测器以后。

图1A和1B示意性地示出本发明的第一实施方式。图1A和1B示出检测室2，该检测室连接于流路（未示出），其被安排用以经由进入口10将待分析的流体引导到检测室2。图1A示出在流体进入以前的室2（如箭头F所示）。图1B示出在流体8已充满室2和分析物4已溶解于流体8以后的室2。

在图1A所示的实施方式中，将预定量的分析物4提供在检测室2中，并空间上远离检测器6移动。

检测器6是酶电极如基于葡糖氧化酶或葡糖脱氢酶的电极。酶电极的标准形式由若干层构成。第一层是导电轨道，在其顶部是包含酶（例如葡糖氧化酶）的层，并且，潜在地，氧化还原介质（例如铁氰化物或二茂铁）。其上可以存在网格，其用来铺展待测试的血液或其它流体。在电极表面上还可以提供膜，物理上、化学上或电学上防止干扰物达到酶电极。检测器可以包括对电极和/或参比电极。然而，在存在多于一个检测器的情况下，对电极和/或参比电极可以是在检测器之间的共电极。

在这种实施方式中，分析物4通过待分析的流体8扩散到检测器6所需的时间提供时间窗口，其中可以进行未掺杂样品的测量。在已知分析物4到检测器6的扩散将已发生的时间以后可以进行校准样品的第二测量。

如图1A所示，添加的分析物4位于室2的盖的下表面上以及检测器6位于流路的底部表面上。通过安排添加的分析物4相对于进入口10的位置、因而流体到达室，可以调节在检测器6正测量流体8的未掺杂样品和流体8的校准样品之间的时间窗口。例如，将添加的分析物4定位于检测器6的“下游”（即，比检测器6的位置进一步远离进入口10，如图1A所示）使得可以在由进入室2的流体已接触添加的分析物4以前就开始第一读数。

在此实施方式的发展中，检测室2可以包括若干元件，其一起或独立地调节在未掺杂测量和其中混合有添加的分析物4的校准样品的测量之间的时间窗口。例如，检测室2可以包括一个或多个微结构元件（未示出），其促进在未溶解的另外的分析物4的区域中的样品流体的湍流（turbulentflow）。这些元件的存在将会增强混合并减少添加的分析物达到检测器6所需要的时间。可替换地，通过改进室2的不同部分的表面能，可以实现湍流或特定流动模式。

已经发现，对于血液中葡萄糖的测量，在如在以上第一实施方式中描述的安排中，可以在流体到达检测室（其不受另外的葡萄糖的存在的影响）以后大约0.5秒，获得血液中葡萄糖水平的读数。在5秒以后可以获得血液中葡萄糖水平的随后读数，到此时，一些或所有的另外的葡萄糖4已溶解于血液并还已扩散到检测器6。

图2A和2B示出本发明的第二实施方式。在部件类似于在以上第一实施方式中所示的那些部件的情况下，则使用类似的标记数字（例如，分别用2和2’来指示在两种实施方式中的检测室）。

在这种实施方式中，检测室2’具有两个检测器6’和7’。两个检测器均位于到添加的分析物4’的流路的相反表面上。检测器7’比检测器6’更靠近添加的分析物4’，以致在流体到达室2’以后，扩散远离其原来位置的添加的分析物首先到达检测器7’。

通过选择室2’的相对尺寸和检测器6’、7’的定位，可以产生一种安排，其中在添加的分析物还未显著扩散到检测器6’时，检测器7’测量添加的分析物的效应，以致后者检测器仅测量固有存在于未掺杂样品中的分析物。通过这种安排，可以在相同室2’内同时进行掺杂和未掺杂样品测量，其中通过利用在两个或更多检测器之间距离上的分离。图2B示意性地示出这种配置，其中，阴影线区域表示流体8’中的固有分析物浓度以及点状/斑点状区域表示来自添加的分析物4’的溶解和/或扩散的浓度。

已经发现，如果相对于添加的分析物并在少于200μ的距离处定位检测器7’，以及还将检测器6’安排在流路的相对表面上但沿着流动的方向相距至少300μ，则在样品已充满毛细管以后，在1-20秒的时间窗口内，可以单独测量掺杂和未掺杂样品。由于添加的分析物还未扩散以在整个样品容积内形成分析物的均匀浓度，所以在检测器7’处分析物水平的测量可以是瞬态水平（例如浓度）或水平的变化速率的度量。

在第二实施方式的一种可替换的安排中，添加的校准分析物可以是和目标分析物不同的物质。在检测器7’处可以测量校准分析物和目标分析物。例如，可以在检测器处直接氧化校准分析物，从而产生信号，其将表明物质在样品中的扩散系数，并且这相应地可以用来推断关于样品基质的信息以及用来调节目标分析物水平的读数。

可替换地，添加的物质可以是抑制分析物特定检测反应的物质。例如，在校准检测器上的血糖监测条中可以添加葡糖脱氢酶或葡糖氧化酶的抑制剂。当物质扩散到检测器时，在此检测器处，葡萄糖特定响应的抑制将便于测量在有电化学干扰物存在的条件下可能会发生的非分析物特定背景电流。

在基于第二实施方式的另一种安排中，检测器6’、7’之一可以具有不同的检测化学，例如通过改变检测器的结构。例如，酶电极6’被安排用以检测目标分析物，而第二电极7’可以缺少存在于酶电极中的部件，但其将干扰非分析物依赖的测量。例如，氧化还原介质可以存在为检测器6’的一部分，但不存在于检测器7’中。由于为将任何介质从检测器6’运输到检测器7’所需要的扩散时间，所以将存在时间窗口，其中在不存在介质的条件下可以进行样品性能，如血细胞比容水平的电化学测量。

由于在检测器7’中没有介质，所以可以相比其它在高或较高敏感性下进行血细胞比容的电化学测量。这种测量可以连同源自添加的分析物测量的信息一起用来精确地调节目标分析物水平的读数。

因而，基于优化的非分析物依赖性测量，并连同基于测得的添加的分析物特定响应（其表示对分析物的总体未校正检测器响应）的校正，这种安排可以提供样品参数特定校正（如血细胞比容）。

在这种安排的另一实施方式中，可能无须具有添加的分析物，因为敏感的非分析物依赖性测量可以为分析物水平的显著校正提供充分的机会。在测量误差基本上可归因于一种、或少量限定数目的样品参数（其可以通过优化的非分析物依赖性测量加以测量）的情况下，这种实施方式可能是有益的。

在本发明的第三实施方式中（示意性地示于图3A和3B），通过将特定配制技术应用于另外的分析物，提供了最初和以后掺杂读数的时间分辨率（timeresolution）。在部件类似于在以上第一实施方式中所示的那些部件的情况下，则使用类似的标记数字（例如，分别用2和2”来指示在两种实施方式中的检测室）。再一次，图3A示出在待测试流体进入以前的检测室2”的安排。图3B示出在室已充满有流体并且另外的分析物4”已溶解于流体8”中以后的检测室2”的安排。

在这种实施方式中，添加的分析物4”和检测器6”并不显著地空间上分离（在图3A所示的安排中，存在较小分离，但添加的分析物4”甚至可以形成为检测器6”的一部分或位于检测器6”上或周围）。代替上述第一实施方式的分离，安排或选择添加的分析物4”的动力学溶解或释放曲线，以致可以在溶解的添加的分析物4”明显在检测器6”处以前进行第一读数。

可以利用用于添加的分析物4”的一系列制剂来实现这种安排，例如，通过将分析物4”配制于控释基质（例如胶体）、多层制剂、胶囊化，包括基于胶束或脂质体的制剂、不同的晶体结构、不同的涂膜厚度等。

用于实现此实施方式的分析物4”的控释的一种具体方式是引起制剂的结构的变化，其中通过施加能源以改变温度或促进混合。例如，在分析物4”被储存在胶束中的情况下，施加于样品的电场在某一时间将引起胶束被破坏，因而释放它们的分析物的有效载荷。通过在样品室2”内电气元件（未示出）的存在可以便于这种安排。然而，其它激活方法，如使用红外照射，也可以用来激活制剂。

在这种实施方式中，在检测室2”中提供多个分离部分的分析物4”。可以提供多个分离部分的分析物以改善分析物在流体中的溶解和扩散的均匀性。

可替换地，分析物4”的每个分离部分可以被安排用以在不同时间释放它的分析物的有效载荷（例如可以选择用于每个部分的分析物的制剂的特性以实现特定的释放曲线，或以致通过在相同环境中的不同来源或不同持续时间来触发分析物的释放，或通过释放来自较早释放事件的成分加以触发），从而产生在流体8”中分析物浓度的已知变化，并通过检测器6”加以检测，其然后可以用于校准来自未掺杂样品的读数。

存在若干种方式：在检测器处产生自将添加的分析物加入样品室的信号可以用来调节来自未掺杂样品的信号以改善测量的准确性。例如，未掺杂和掺杂样品可以被认为是离散测量，其中掺杂样品包含稳定的已知量的添加的分析物并且这用来校正未掺杂信号。在这种模式中，在两个时间点，在分析物水平和测得的信号之间的关系可以是不同的，但这种差异可预先加以表征并用来在各自的时间点准确地测量固有的和总的（固有的加上添加的）分析物水平。

可替换地，可以通过瞬态分析物水平的单次测量或通过随着时间的推移的一系列测量来推断在特定测试样品基质中分析物的溶解或扩散速率。这种信息可以用来将校正系数应用于未掺杂样品，例如通过参照在处理器中的‘查找表’，其包括关于在溶解和/或扩散速率和测试样品测量准确性之间的关系的信息。

这后一种调节方法可以和实施方式的进一步发展一起使用，其中将分析物的多个分离量定位在检测室中。可以在整个室中空间上分离这些分离量，以在检测器处提供所期望的释放曲线或检测曲线，或可以以一系列不同制剂来提供这些分离量，其具有，例如，不同的时间释放曲线。

这种方法能够校正测试系统的若干误差源，其中到检测器的扩散速率是系统的校正功能的重要方面。例如，在血糖监测中，血细胞比容水平和测试温度均影响葡萄糖在血液中的扩散系数，从而如果在校准系统的条件下在血细胞比容水平或测试温度方面存在偏差，则可以产生不准确性。

因为这种特定的校正方法涉及这样的步骤，其中测试样品的性能推断自扩散系数的测量，所以这种信息可以另外用于其它装置。例如，仪表可以保持血液扩散系数的记录作为血细胞比容和/或血浆粘度的指示物并确定是否人的血细胞比容水平正发生变化。这可以是人的健康状况的变化的早期指示物。可替换地，如果仪表检测到血液扩散系数的显著的（步骤）变化，则它可以提示用户确定他或她是否是系统的正常用户。这可以是有用的干预，因为它可以警告潜在用户与使用他人的仪表相关联的交叉污染的风险，或仪表可以将测试数据存储于单独的文件，从而防止产生自趋势数据的解释的任何潜在混淆，或使用不同的基线配置如查找表，其取决于用户。

在本发明的方法的一种实施方式中，通过在存在和不存在添加的葡萄糖的条件下，将预定量的葡萄糖加入测试样品并测量血糖反应，来实现内部校准。在由两种样品产生的信号之间的差异用来改变未掺杂样品结果。

以下给出实例情况，其中数目的选择只是为了说明目的：

经调节的浓度结果获得为：

Gl_adj=（Gl_unxQ）/（Gl_cal-Gl_un）

其中Gl_adj、Gl_un和Gl_cal分别是经调节的分析物浓度、在流体的未掺杂样品中测得的分析物浓度、和在校准样品中测得的分析物浓度，以及Q是在校准样品中分析物浓度的已知增加，其来自将已知量的分析物加入已知容积的样品。

在一种可替换的实施方式中，添加的分析物水平的测量可以用来推断样品基质的性能并且基于在性能和它可以引起的误差之间的已知关系，这种知识可以用来校正分析物样品水平。例如，当真实的血浆参考值为5mM时，如果血液测试样品的血细胞比容水平是出乎意料的低，如30%，则血糖监测器可以确定6mM的血糖读数。和在正常血细胞比容（通常40-50%）的条件下相比，在这些条件下，添加的葡萄糖到检测器的扩散可以更快。因此，产生自添加的葡萄糖的葡萄糖浓度的变化速率可以是2mMs^-1而不是在正常条件下预期的1mMs^-1。在来自添加的葡萄糖的葡萄糖浓度的观测到的变化速率和血细胞比容之间的已知关系可以揭示，测试样品具有30%的血细胞比容值。在血细胞比容和误差原因之间的另一已知关系可以表明，30%血细胞比容引起读数被人为地提高20%，因而这将使系统能够将6mM的错误读数校正到5mM的准确读数。

在这种情况下，测得的校准分析物的水平可以是瞬态通量或浓度或通量或浓度的变化速率。在这种实施方式中，校准分析物和目标分析物可以是相同的化学物质、或它们可以是不同的物质。

这些说明表明，通过利用内部校准方式，如何可以从血糖测量来消除误差源。在给出的实施例中，由于在测试血液中不同的Hct水平，所以未掺杂测试结果有所不同，尽管事实是在所有情况下真实的葡萄糖浓度是5mM。然而，通过观测在未掺杂样品和校准样品（对其已进行浓度的已知增加）之间测得浓度的差异、或通过测量在来自添加的分析物测量的所观测的和期望的水平之间的差异，可以确定Hct水平的影响。在已估计产生自Hct的干扰程度以后，校正这种影响则是相对简单的事情。此例证使用Hct作为误差的实例源，但同样的原理适用于其它干扰或误差源。

其它更加复杂的算法可以用来改变测试结果。例如，在例如葡萄糖浓度的计算中，可以将权重赋予内部实时添加校准和批次校准。

计算的葡萄糖浓度=（源自批次校准的葡萄糖浓度+源自实时校准的经调节的葡萄糖浓度）/2。

还可能的是，随着时间的推移测得的信号的曲线的形状（‘瞬态的’）将取决于误差源而不同。例如，温度变化可以影响分析物到检测器的扩散速率以及在表面处反应和信号生成的速率，而血细胞比容变化将主要影响分析物扩散系数。为了进行有效校正，可以期望了解误差源的特性和误差的大小，并利用这种知识来选择适当的校正算法。这可以通过表征特征如峰高、到峰高的时间、在瞬变中不同误差源的最大梯度等来实现。上述特征可以是在未掺杂或掺杂样品测量是明显的或它们的组合。

通常，如图1、2和3所示的检测室2、2’、2”形成传感条的一部分，其具有毛细填充机制和来自接收区的毛细管流路，其中将待测试的流体放入检测室2、2’、2”。

在所有实施方式中提供来自检测器6、6’、6”的连接器（未示出），用于将装置连接于变换器（未示出），其将来自电极的信号转换成可读结果并应用适当的算法来校准结果。

在所有上述实施方式中，可以期望，用于校准样品的分析物4、4’、4”的量是准确和精确地已知的。为了实现此目的，若干技术的任何一种可以用来将分析物4、4’、4”施加于装置。可以以溶液形式（其中它可以被溶解于有机或非有机溶剂）或作为固体、纯的或连同其它制剂成分一起，来施加分析物。用于施加分析物的技术的实例是：涂层技术（例如冲槽模具（slotdie）、绕线棒（wirewoundrod）或喷涂）、印刷技术（例如，槽模涂布、喷墨、丝网、凹版或柔性版印刷）、分配技术（例如，正位移、吸气和分配或压电驱动的）、葡萄糖加载珠的计量、葡萄糖沉积于固相基质如纸或细线（string）。

在一些上述实施方式中，还可以是重要的是，准确地确定或了解添加的分析物的位置。这可以通过众所周知的沉积或印刷技术如按照分配或凹版印刷的要求使用滴（drop）来实现。另外，可以通过改变其上添加分析物的基质的表面能来控制添加的分析物的位置。例如，在用于分析物剂量的目标区域的周围可以形成疏水性环，以致定量给予的分析物并不延伸超出上述环并在预定位置干燥。

对于上述第一实施方式，还优选的是，以流体接触分析物以后，将校准分析物4快速并重复与流体样品混合。这可以通过分析物4在检测室6中的位置模式（placementpattern）来实现。

调节沉积到流路中的添加的分析物溶液的制剂还可以增加溶解速率。用增加涂层或沉积溶液的粘度的快速溶解物质进行配制是特别有利的，因为它使得能够良好控制涂层或沉积。聚合物，包括支链淀粉、藻酸盐、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯醇、聚乙二醇、羧甲基纤维素、羟乙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、聚丙烯酸脂和天然树胶，可以用于此目的，还可以连同增塑剂如聚乙二醇和山梨醇以及表面活性剂如TritonX-100。可以采用的特定技术是葡萄糖粉的微粉化，共配制成迅速重新悬浮水胶体（形成膜）、当重新悬浮或冷冻干燥时用发泡组分共配制以形成高孔隙率稳定的晶体结构。

在一些上述实施方式中，可以期望分开在流路内的不同的区域以防止在样品添加以前的意外混合。例如，在除优化用于分析物检测的检测器以外还存在优化用于非分析物依赖性测量（例如血细胞比容）的检测器的情况下，通过用低脆性的成膜剂，如支链淀粉薄膜，可能连同添加的增塑剂和表面活性剂，来覆盖不同检测，可以有效地保持流路的区域分开。

对于所有上述实施方式，优选的是，添加的分析物到达检测器的速率是对在用于制作可消耗测试条的制造过程中的正常偏差不敏感。用来最大限度地减小对添加的分析物的位置或绝对量的敏感性的一种方式是将分析物定量施加于基质，其用来形成流路的盖或底面作为连续管路或一系列小型离散点，从而形成垂直（正交）于流动方向的管路。因此，当包含定量给予的分析物的基质被成型为流路表面并切割出条时，暴露于样品的定量给予的分析物的量是正比于流路宽度。以这种方式，可以避免当分析物的单个离散点被分配到基质上并此点的比例有可能在部分基质（其形成流路的一部分）外面时可能产生的公差问题。同样地，可以将分析物均匀地涂布于基质表面上。

除在垂直于流动方向的管路中或作为均匀涂层来定量给予分析物以外，用来测量添加的分析物水平的检测器的形状可以加以优化以降低对制造偏差的敏感性。例如，在垂直于所期望的流动的管路中定量给予分析物的情况下，将是有利的是，在流路中成形检测器的工作电极部分，以致和穿过流路相比，在和流动相同的方向，它具有更长尺寸，并对它加以定位以致更长尺寸延伸超过分析物管路所定位的边缘。以这种方式，定量给予的分析物的测量变得可以容忍定量给予的分析物的位置和检测器的位置的变动。

传感条的结构和制造的精确细节是本领域中众所周知的，并且可以用制备自各种各样材料的传感条并通过各种各样的方法来具体实施本发明。

仅用于说明的目的，本文描述了传感条的一个实例。条具有30x10x2mm的整体尺寸。限定毛细管流路的基质和盖由柔性塑料构成，并借助于压敏粘合剂将毛细管盖附着于底面基质。电极轨迹（electrodetrack）形成自导电丝网印刷油墨或形成自溅射然后蚀刻的金属，而有源电极（作用电极，activeelectrode）则是通过丝网印刷或将酶溶液（潜在地包括氧化还原介质）分配到在下面的导电轨道上加以制造。对电极形成电路并且这可以具有至少部分重叠的介质和酶。一些系统具有分开的参比电极。通常，这样的产品是单个使用的一次性产品。

来自检测器的读数可以用来提供分析物水平读数。利用来自校准样品或分析物的测量的实时校准可以直接应用于来自检测器的未经处理的测量结果，其中上述检测器测量分析物水平（在第一、第二和第三实施方式中的未掺杂样品中），或应用于已源自未经处理的测量结果的分析物水平读数。

例如，可以将本发明的一种实施方式的传感条连接于变换器，根据来自酶电极检测器的电输入并通过应用校准曲线，其产生分析物水平读数。然后可以调节和校正获得的读数，其取决于来自校准样品的测量。

可替换地，按照来自校准样品或分析物的测量（测量结果），可以调节或校正来自酶电极检测器的电信号，以产生经校正的电信号，其然后由变换器或处理器用来产生经校正的分析物水平读数，例如通过应用校准曲线。

虽然以上描述的一些方面已具体参照在血液中葡萄糖的测试，但本领域技术人员将明了，原理可以适用于其它临床相关分析物如心血管、肝和肾功能的指示物（例如，胆固醇、血红蛋白、电解质、代谢物）、传染剂（例如病毒、细菌）、疾病状态指示物（例如，C-反应蛋白、抗体、细胞信号因子、激素）和治疗性指示物（例如抗生素和药物），其可以包含在生物来源的其它样品中，如脑脊液、尿、汗液、眼泪、精液和唾液或源自它们。

同样地，以上描述的一些方面已具体参照电化学检测系统加以描述，但描述的原理对于其它检测装置是有效的。

Claims

1.一种用于测量在流体中的临床相关分析物的水平的装置，包括：

用于引导所述流体通过所述装置的流路；

安排在所述流路上的检测室；以及

被安排用以检测在所述室中的所述流体中的分析物水平的检测器装置，其中：

所述检测室包含预定量的分析物，以致所述分析物与在所述检测室中的流体混合，以在所述检测器装置处并在所述流体到达所述检测室以后的时间形成所述流体的校准样品，以及

所述检测器装置是单个检测器并且被安排用以在形成所述校准样品以前的第一时间检测所述流体的未掺杂样品的第一分析物水平以及在形成所述校准样品以后的第二时间检测所述校准样品的第二分析物水平。

2.根据权利要求1所述的装置，其中，所述预定量的分析物相同于所述临床相关分析物。

3.根据权利要求1所述的装置，其中，所述装置具有单个流路。

4.根据权利要求1-3中任一项所述的装置，其中，所述预定量的分析物远离所述检测器装置的位置位于所述检测室内的位置处。

5.根据权利要求1-3中任一项所述的装置，其中，所述室具有连接于所述流路的进口以及所述预定量的分析物位于在所述室中的位置处，所述位置比在所述室中的所述检测器装置的位置进一步远离所述进口。

6.根据权利要求1-3中任一项所述的装置，其中，所述预定量的分析物位于在相对于所述检测器装置的位置的预定位置处的基质上。

7.根据权利要求6所述的装置，其中，所述流路和检测室由多个结构组件形成以及所述基质形成所述结构组件的至少之一的一部分。

8.根据权利要求7所述的装置，其中，所述分析物的预定位置是在所述基质上的一个区域内，所述区域具有和在相同基质上的其它区域不同的表面能。

9.根据权利要求8所述的装置，其中，所述分析物的预定位置是在由亲水区域包围的疏水性孔中。

10.根据权利要求8所述的装置，其中，其上定位有所述预定量的分析物的基质总体上是疏水性的以及包含所述预定量的分析物的制剂提供表面，所述表面比所述基质更具亲水性并且便于所述流路和检测室的毛细填充。

11.根据权利要求8所述的装置，其中，其上定位有所述预定量的分析物的基质总体上是疏水性的并且覆盖有形成所述流路的壁的一层亲水性材料。

12.根据权利要求1-3中任一项所述的装置，其中，在包含增稠剂的制剂内包含所述预定量的分析物。

13.根据权利要求1-3中任一项所述的装置，其中，所述预定量的分析物定位于管路，所述管路在垂直于流过所述流路或进入所述检测室方向的方向上穿过所述流路或检测室的宽度。

14.根据权利要求1-3中任一项所述的装置，其中，所述检测器包括工作电极且所述预定量的分析物和所述检测器的工作电极位于所述检测室的相对表面上。

15.根据权利要求14所述的装置，其中，至少部分所述预定量的分析物直接相对于至少部分所述工作电极而定位。

16.根据权利要求1-3中任一项所述的装置，其中，所述流路和检测室由多个结构组件形成并且在与所述结构组件分开的基质上在所述装置内包含所述预定量的分析物。

17.根据权利要求1-3中任一项所述的装置，其中，所述预定量的分析物包含在控释制剂中。

18.根据权利要求17所述的装置，其中，所述控释制剂是以下的一种：控释基质、多层制剂、胶囊化、晶体结构、或薄膜包覆制剂。

19.根据权利要求18所述的装置，其中，所述控释制剂被安排用以由于所述制剂的激活而仅释放所述分析物。

20.根据权利要求19所述的装置，其中，所述激活是通过向所述制剂施加以下的一种：电场、辐射、或热源。

21.根据权利要求1-3中任一项所述的装置，其中，所述室包含两个或更多个分离的预定量的所述分析物。

22.根据权利要求21所述的装置，其中，各个所述预定量的分析物被安排用于以不同速率溶解于所述流体。

23.根据权利要求1-3中任一项所述的装置，进一步包括处理器，所述处理器适于通过按照在所述校准样品中检测的分析物水平来调节在所述未掺杂样品中检测的分析物水平，从而产生分析物水平读数。

24.根据权利要求1-3中任一项所述的装置，其中，所述检测器装置被安排用以在第三预定时间检测所述流体的第二校准样品的第三分析物水平。

25.根据权利要求1-3中任一项所述的装置，其中，所述装置进一步包括用于对所述流路或对所述检测室施加可变电场的装置。

26.根据权利要求1-3中任一项所述的装置，其中，配制所述预定量的分析物，以致当溶解于所述流体来形成所述校准样品时，所述预定量的分析物经历放热反应。

27.根据权利要求1-3中任一项所述的装置，其中，所述流路被安排用以当将所述流体加入所述装置时降低悬滴形成的倾向。

28.根据权利要求1-3中任一项所述的装置，其中，所述装置被安排用以在所述检测室中接收精确容积并具有溢流室以容纳大于所述检测室的容量的流体的量。

29.根据权利要求1-3中任一项所述的装置，其中，所述预定量的分析物形成在所述检测室的表面上并覆盖有另一层，所述另一层防止在所述分析物和所述流体之间的相互作用，以及其中，通过在所述另一层中的孔，所述分析物的预定区域暴露于所述检测室的内部。

30.一种用于在便携式装置中测试流体中的临床相关分析物的水平的方法，所述方法包括以下步骤：

将所述流体的样品引导到包含预定量的分析物的检测室；

在所述流体到达所述检测室以后的第一预定时间使用单个检测器测量在所述流体的未掺杂样品中的分析物水平；

在所述流体到达所述检测室以后的第二预定时间，使用相同的单个检测器测量在所述流体的校准样品中的分析物水平，其中所述流体已与所述预定量的所述分析物混合，其中所述第二预定时间晚于所述第一预定时间；以及

利用在所述校准样品中测得的分析物水平来调节在所述未掺杂样品中测得的分析物水平。

31.根据权利要求30所述的方法，其中，在所述预定量的分析物中的所述分析物相同于所述临床相关分析物。

32.根据权利要求30所述的方法，其中，对形成的所述校准样品的所述测量对于存在的所述预定分析物的量基本上不敏感。

33.根据权利要求32所述的方法，其中，调节步骤使用扩散速率或检测所述预定量的分析物的混合的影响所需要的时间、或它们的组合，来调节在所述未掺杂样品中测得的分析物水平。

34.根据权利要求30至33中任一项所述的方法，进一步包括按照所述经调节的分析物水平来产生分析物水平读数的步骤，其中对在所述未掺杂样品中的分析物水平的未经处理的测量进行所述调节步骤。

35.根据权利要求30至33中任一项所述的方法，进一步包括按照在所述未掺杂样品中的分析物水平的测量来产生分析物水平读数的步骤，其中对所述分析物水平读数进行所述调节步骤。

36.根据权利要求30至33中任一项所述的方法，其中，通过和预期关系的比较来进行所述调节步骤。

37.根据权利要求30至33中任一项所述的方法，进一步包括在晚于所述第二预定时间的进一步的预定时间测量在所述流体的一个或多个另外的校准样品中的分析物水平的步骤，其中所述调节步骤使用所有测得的分析物水平。

38.根据权利要求30至33中任一项所述的方法，其中，通过推断在所述检测室中的所述流体中的所述分析物的浓度的变化速率来进行所述调节步骤。

39.根据权利要求30至33中任一项所述的方法，进一步包括释放所述预定量的分析物用于与所述室中的所述流体混合的步骤。

40.根据权利要求30至33中任一项所述的方法，其中，被引导到所述检测室的流体的样品包含已知量的所述临床相关分析物，并且进一步包括基于所述测量来确定所述便携式装置的条件的步骤。

41.根据权利要求30至33中任一项所述的方法，进一步包括存储来自进行的所述测量的非分析物特定信息的步骤。

42.根据权利要求41所述的方法，进一步包括以下步骤：存储所述非分析物特定信息的记录；在随后的测量以后更新所述记录；以及在随后测量中确定与所述记录的偏差。

43.根据权利要求42所述的方法，进一步包括以下步骤：如果所述偏差大于预定量，则提醒用户。

44.根据权利要求30至33中任一项所述的方法，进一步包括以下步骤：记录所述测得的分析物水平达预定的时间段；分析在所述预定的时间段内所述测得的分析物水平的形状；基于所述分析，从多个这样的算法中选择校正算法，以用于所述调节步骤。

45.根据权利要求44所述的方法，其中，分析所述测得的分析物水平的形状的步骤是分析所述测得的分析物水平的以下一种或多种特征：测得参数的绝对值、峰高、到峰高的时间、和对于不同误差源的瞬变的最大梯度。