CN103080095A - 用于治疗血管和代谢疾病的携带氮氧化物给体的缬沙坦衍生物 - Google Patents

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Abstract

本发明描述了缬沙坦酰胺的硝酸酯和二醇二氮烯鎓衍生物。它们在治疗血管和代谢疾病中具有有价值的性质。

Description

用于治疗血管和代谢疾病的携带氮氧化物给体的缬沙坦衍生物
发明领域
本发明涉及可用于治疗血管和代谢疾病的缬沙坦酰胺的硝酸酯和二醇二氮烯鎓。
发明背景
除了癌症，血管和代谢疾病是西方世界的主要死亡原因。虽然已知治疗血管和代谢疾病的许多不同方式，但是仍然需要改进的药物。生活方式改变和药物疗法可减小和延迟与这些疾病有关的发病和死亡。已证明减少血管疾病的发病和死亡危险的治疗已一般显示改进受损的血管功能或者延迟/制止由高血压、动脉粥样硬化或其它典型的代谢危险因素引起的血管功能障碍的进展。这种治疗的实例是钙通道阻断剂、β阻断剂、血管张力-酶转化抑制剂或血管张力受体阻断剂。
由于动脉粥样硬化而有冠状动脉病(CAD)的患者受心绞痛之苦，建立的标准疗法之一涉及利用有机硝酸酯治疗，特别是硝酸酯如三硝酸甘油(硝化甘油)、二二硝酸异山梨醇酯或四硝酸季戊四醇酯，其全部充当冠状动脉血管扩张剂并改善症状和锻炼耐受性。大多数有机硝酸酯(例如一硝酸酯和三硝酸酯)是快速作用的药物，具有相对短的半衰期且典型的缺点是患者形成硝酸酯耐受性，这意味着在长期治疗和每日3次的给药方式期间损失了部分药效。
用于治疗血管疾病（特别是对于患有高血压和/或慢性心力衰竭和伴随的代谢疾病的患者，但不限于这些病况）的一组重要的药物是血管紧张素II受体阻断剂。抗高血压活性主要由于血管紧张素II选择性阻断AT1受体和随后的降低的升压效应。血管紧张素II引起有力的血管收缩、醛固酮分泌和交感神经激活。所有这些作用有助于高血压的发展。有若干这种类别的市售的化合物，特别是氯沙坦、缬沙坦、奥美沙坦、厄贝沙坦、坎地沙坦和替米沙坦。除替米沙坦外，它们都包含四唑结构单元。若干临床试验已表明，血管紧张素II受体拮抗剂在治疗高血压中和钙-通道阻断剂、β-阻断剂和ACE抑制剂一样有效且引起更少的不良效应。缬沙坦最初描述于美国专利5,399,578。
药物的硝酸酯总的描述于WO 00/61357。缬沙坦衍生物的特定硝酸酯描述于WO 2005/011646和WO 2007/019448。二醇二氮烯鎓衍生物近来已被认为是硝酸酯的替代品，其在生理条件下释放两分子NO。他克林的二醇二氮烯鎓衍生物由L. Fang等人描述，J. Med. Chem. 51，7666-7669(2008)。
发明概述
本发明涉及式(IA)或(IB)的化合物：
Figure 2011800300621100002DEST_PATH_IMAGE001
和它们的混合物，其中
A为
–(C=O)a–(CH2)b–O–X；
–(C=O)a–(CH2)c–CH[(CH2)d–O–X]2；
–(C=O)–NR2–(CH)d–O–X；
–CH2–O–(C=O)–NR2–(CH)d–O–X；或
–CH2–O–(C=O)–O–(CH)d–O–X；
B为
–(CH2)b–O–X；或
–(CH2)c–CH[(CH2)d–O–X]2；
X为NO2或N=(NO)–R3；
R1为H或C1-C4-烷基；
R2为H或C1-C4-烷基；
R3为二(C1-C18-烷基)氨基、二(2-氨乙基)氨基、N-2-氨乙基-N-2-羟乙基-氨基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、4-(C1-C4-烷基)哌嗪基、4-苯基哌嗪基、4-(2-吡啶基)哌嗪基或吗啉基；
a为0或1；
b在1和18之间；
c为0、1或2；和
d在1和6之间。
此外本发明涉及包含如上文所定义的化合物的药物组合物，涉及如上文所定义的化合物用于治疗血管和代谢疾病，且涉及使用如上文所定义的化合物和药物组合物治疗血管和代谢疾病的方法。
本发明的化合物代表用于治疗血管疾病比如高血压、心绞痛(AP)、外周动脉疾病(PAD)和脑血管疾病的有用药物的组合且在治疗代谢疾病比如糖尿病和血脂异常中具有有价值的性质。本发明的化合物和缬沙坦相比具有优越的血管舒张性质。
附图简述
图 1：等长张力。
用苯福林预收缩的大鼠主动脉环段的血管舒张，实施例3，表1。X轴：松弛，%；Y轴：log浓度(logM)。
从缬沙坦3非常强的向左转移至缬沙坦一硝酸酯2至缬沙坦二硝酸酯1，其和二硝酸异山梨醇酯一样具有活性。
1-羟基-4-丁基硝酸酯(HBN)，n =8
Figure DEST_PATH_IMAGE004A
N-甲基-N-(4-硝酰基丁基)硝酸铵(MNBAN)，n =8
Figure DEST_PATH_IMAGE006A
缬沙坦，化合物3，n =12
Figure DEST_PATH_IMAGE007
缬沙坦一硝酸酯，化合物2，n =12
Figure 680900DEST_PATH_IMAGE008
缬沙坦二硝酸酯，化合物1，n =12
二硝酸异山梨醇酯(ISDN)，n =8。
图 2：ROS形成
基于化学发光染料连接L-012(鲁米诺相似体)的反应，响应于分离的大鼠心脏线粒体的体外攻击的反应性氧和氮物种形成，实施例4，表2。X轴：测试的化合物，浓度[μm]；Y轴：每30秒化学发光发射(ECL)的光子n。
未观察到ROS形成，甚至在1000μm的浓度下。
HBN：1-羟基-4-丁基硝酸酯；MNBAN：N-甲基-N-(4-硝酰基丁基)硝酸铵；化合物1、2和3，ISDN：二硝酸异山梨醇酯(ISDN)。
发明详述
式(IA)和(IB)的化合物，其中A、B和R1为氢，的名称为缬沙坦酰胺。相应的化合物，其中A为氢且氨基官能NR1B被OH替代，为缬沙坦，化合物3。式(IA)和(IB)的化合物，其中A为氢，为互变异构体且彼此平衡。式(IA)和(IB)的化合物，其中A与氢不同，为重构异构体且仅在四唑基团的另外的取代基的位置不同。
本发明涉及式(IA)或(IB)的化合物以及它们的混合物，其中
A为
–(C=O)a–(CH2)b–O–X；
–(C=O)a–(CH2)c–CH[(CH2)d–O–X]2；
–(C=O)–NR2–(CH)d–O–X；
–CH2–O–(C=O)–NR2–(CH)d–O–X；或
–CH2–O–(C=O)–O–(CH)d–O–X；
B为
–(CH2)b–O–X；或
–(CH2)c–CH[(CH2)d–O–X]2；
X为NO2或N=(NO)–R3；
R1为H或C1-C4-烷基；
R2为H或C1-C4-烷基；
R3为二(C1-C18-烷基)氨基、二(2-氨乙基)氨基、N-2-氨乙基-N-2-羟乙基-氨基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、4-(C1-C4-烷基)哌嗪基、4-苯基哌嗪基、4-(2-吡啶基)哌嗪基或吗啉基；
a为0或1；
b在1和18之间；
c为0、1或2；和
d在1和6之间。
C1-C18-烷基为具有最多18个碳原子的线性或支化的烷基链，例如正十八烷基、正十六烷基、正十四烷基、正辛基、异辛基、正庚基、正己基、正戊基或C1-4-烷基，优选正己基或C1-4-烷基。在二(C1-C18-烷基)氨基中，C1-C18-烷基基团可相同或不同。例如，二(C1-C18-烷基)氨基为二甲基氨基、二乙基氨基、N-乙基-N-甲基氨基、N-甲基-N-正十八烷基氨基、N-正十六烷基-N-甲基氨基或N-正己基-N-甲基氨基。
C1-4-烷基为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基或叔丁基，优选甲基、乙基或正丙基，特别是甲基。
式(IA)和(IB)的化合物(其中所述取代基具有指明的意义)可用于治疗血管和代谢疾病。
考虑的血管疾病为，例如，高血压和动脉粥样硬化和典型的相关连续疾病及其相关的并发症，特别是，一般还有高眼压和肺动脉高压、慢性心力衰竭、心脏病发作之后的心力衰竭(心肌梗死)、脑局部缺血和，具体地，暂时性缺血性发作(TIA)、长期神经障碍(PRIND)、中风(缺血性和非缺血性)、慢性脑血管疾病、冠状动脉病、稳定和不稳定型心绞痛、急性冠状动脉综合症、急性心肌梗塞、心功能障碍、具体左或右心室功能障碍和肥大、所有阶段的外周动脉疾病(PAD)，具体包括微血管和大血管官能异常比如神经病、内皮功能障碍、足冷、创伤愈合、缺血性溃疡和坏死、严重肢体缺血和间歇性跛行。此外，考虑治疗和预防在冠状动脉介入比如球囊血管成形和/或扩张之后的并发症、门静脉高压症、慢性炎性血管疾病、混合性结缔组织疾病与血管并发症，治疗具有Morbus Raynaud或Morbus Osler的患者的血管并发症，治疗典型的微血管和大血管并发症和产生的紊乱，和血管和代谢疾病比如如上所述的心绞痛、高血压和/或糖尿病。
考虑的代谢疾病为，例如，一般与1型糖尿病和2型糖尿病有关的代谢紊乱，也包括葡萄糖耐受不良(前驱糖尿病)，且具体包括所有脂质代谢紊乱比如血脂异常，具体是高胆固醇血症、高甘油三酯血症、单独高密度脂蛋白异常或结合其它血脂异常、载脂蛋白A1或脂蛋白其它亚级分异常和导致血管和代谢并发症且增大心血管病风险的其它代谢疾病。
之前已经描述了缬沙坦的硝酸酯。但是，现在发现携带硝酸酯或二醇二氮烯鎓官能的取代基可连接于缬沙坦酰胺的四唑结构单元和酰胺取代基两者，提供向二硝酸酯、三硝酸酯和四硝酸酯及相应的二醇二氮烯鎓的容易的通路。在四唑单元和甲酰胺官能团两者携带具有硝酸酯或二醇二氮烯鎓官能的取代基的缬沙坦衍生物以依次方式释放一氧化氮且具有改善的性质。
之前没有描述过缬沙坦的二醇二氮烯鎓衍生物。
式(IA)和(IB)的化合物可通过本领域中已知的方法制造。例如，首先用在任选支化的烷基上携带一个或两个溴、氯或碘原子的伯烷基胺或仲N-烷基-N-甲基胺使缬沙坦3酰胺化。获得的缬沙坦酰胺，即式(IA)和(IB)的化合物，其中A为氢，根据本领域中众所周知的标准程序，分别用酰化化合物或烷基化化合物（进一步携带一个或两个溴、氯或碘原子）处理。在这种合成的最后步骤中，所述溴、氯或碘原子分别通过在偶极质子惰性溶剂中在强碱存在下与硝酸银或二醇二氮烯鎓阴离子反应被硝酸酯或二醇二氮烯鎓官能替代。或者，首先用在任选支化的烷基上携带一个或两个硝酸酯或二醇二氮烯鎓官能的烷基胺或N-烷基-N-甲基胺使缬沙坦3酰胺化。获得的缬沙坦酰胺，即式(IA)和(IB)的化合物，其中A为氢，分别用酰化化合物或烷基化化合物（进一步携带一个或两个硝酸酯或二醇二氮烯鎓官能）处理。也考虑组合这些程序，例如使用被硝酸酯(或二醇二氮烯鎓）官能取代的酰胺化剂，随后携带卤素的烷基化或酰化化合物，所述卤素在最后一步中被硝酸酯或二醇二氮烯鎓官能替代。
优选式(IA)或(IB)的化合物以及它们的混合物，其中R1为甲基或乙基，或者其中R1为氢。
也优选式(IA)或(IB)的化合物以及它们的混合物，其中X为NO2。
另外优选式(IA)或(IB)的化合物以及它们的混合物，其中b在1和6之间。
更优选式(IA)或(IB)的化合物以及它们的混合物，其中
A为
–(C=O)a–(CH2)b–O–X；
–(C=O)a–(CH2)c–CH[(CH2)d–O–X]2；
–(C=O)–NR2–(CH)d–O–X；
–CH2–O–(C=O)–NR2–(CH)d–O–X；或
–CH2–O–(C=O)–O–(CH)d–O–X；
B为
–(CH2)b–O–X；或
–(CH2)c–CH[(CH2)d–O–X]2；
X为NO2或N=(NO)–R3；
R1为甲基或乙基；
R2为H、甲基或乙基；
R3为二乙基氨基、吡咯烷基或哌啶基；
a为0；
b在1和6之间；
c为0、1或2；和
d在1和4之间。
更优选式(IA)或(IB)的化合物以及它们的混合物，其中
A为
–(C=O)–NR2–(CH)d–O–X;
–CH2–O–(C=O)–NR2–(CH)d–O–X;或
–CH2–O–(C=O)–O–(CH)d–O–X;
B为–(CH2)b–O–X；
X为NO2或N=(NO)–R3；
R1为甲基或乙基；
R2为H、甲基或乙基；
R3为二乙基氨基、吡咯烷基或哌啶基；
b在1和6之间；和
d在1和4之间；
或其中R1为氢的这样的化合物。
甚至更优选式(IA)或(IB)的化合物以及它们的混合物，其中
A为
–(C=O)–NR2–(CH)d–O–X；
–CH2–O–(C=O)–NR2–(CH)d–O–X；或
–CH2–O–(C=O)–O–(CH)d–O–X；
B为–(CH2)b–O–X；
X为NO2或N=(NO)–R3；
R1为CH3；
R2为H或CH3；
R3为吡咯烷基；
b为2、3或4；和
d为2、3或4。
另外优选式(IA)或(IB)的化合物以及它们的混合物，其中
A为–CH2–O–(C=O)–NR2–(CH)d–O–X；
B为–(CH2)b–O–X；
X为NO2或N=(NO)–R3；
R1为CH3；
R2为H或CH3；
R3为吡咯烷基；
b为2、3或4；和
d为2、3或4；
或其中R1为氢的这样的化合物。
最优选式(IA)或(IB)的化合物以及它们的混合物，其中A为-CH2-O-(C=O)-NR2-(CH)d-O-X；B为-(CH2)b-O-X；X为NO2；R1为H或CH3；R2为H；b为4；和d为2，特别是实施例的化合物。
本发明也涉及包含式(IA)或(IB)的化合物以及它们的混合物作为活性成分且尤其可用于治疗上述疾病的药物组合物。尤其优选用于肠内给药，比如鼻、口腔、直肠或尤其是口腔给药，和用于肠胃外给药，比如静脉内、肌肉内或皮下给药至温血动物(尤其是人)的组合物。所述组合物包含单独活性成分或优选和药物可接受的载体一起。所述活性成分的剂量取决于要治疗的疾病和物种、其年龄、体重和个体状况、个体药动学数据和给药方式。
本发明尤其涉及包含式(IA)或(IB)的化合物以及它们的混合物和至少一种药物可接受的载体的药物组合物。
本发明也涉及用在用于人或动物体的预防管理或尤其是治疗管理的方法，特别是治疗血管和代谢疾病(尤其是上述那些)的方法，中的药物组合物。
本发明也涉及式(IA)或(IB)的化合物或它们的混合物的制造方法和在制备药物制剂中的用途，所述药物制剂包含式(IA)或(IB)的化合物或它们的混合物作为活性组分(活性成分)。
同样优选用于预防或尤其是治疗管理温血动物(尤其是人)的血管和代谢疾病的药物组合物，所述药物组合物包含式(IA)或(IB)的新化合物或它们的混合物作为活性成分，其量针对所述疾病在预防上或尤其是治疗上具有活性。
所述药物组合物包含大约1%至大约95%的活性成分，在优选的实施方案中，单剂量给药形式包含大约20%至大约90%的活性成分，而在优选的实施方案中，非单剂量型的形式包含大约5%至大约20%的活性成分。单元剂量形式为，例如，包衣和未包衣的片剂、安瓿、小瓶、栓剂或胶囊。其它的剂型为，例如，软膏、乳剂、糊剂、泡沫、酊剂、唇膏、滴剂、喷雾剂、分散体等。实例为含有约0.001 g至约1.0 g活性成分的胶囊。
本发明的药物组合物用本身已知的方式制备，例如通过传统的混合、粒化、涂覆、溶解或冻干方法。
优选使用所述活性成分的溶液，以及悬浮液或分散体，尤其等渗水性溶液、分散体或悬浮液，其可在使用前制成，例如在冻干的组合物的情况下，所述组合物仅仅包含所述活性成分或与载体(例如甘露醇)一起。所述药物组合物可经过杀菌和/或可包含赋形剂，例如防腐剂、稳定剂、润湿剂和/或乳化剂、增溶剂、用于调节渗透压的盐和/或缓冲剂且用本身已知的方式制备，例如通过传统的溶解和冻干方法。所述溶液或悬浮液可包含增粘剂，典型的是羧甲基纤维素钠、羧甲基纤维素、葡聚糖、聚乙烯基吡咯烷酮或明胶或还有增溶剂，例如Tween 80® (聚氧乙烯(20)脱水山梨醇单油酸酯)。
在油中的悬浮液包含通常用于注射目的的植物油、合成油或半合成油作为油组分。关于这些，可特别提到液体脂肪酸酯，其含有具有8-22，尤其12-22个碳原子，的长链脂肪酸作为酸组分。这些脂肪酸酯的醇组分具有最多6个碳原子且为一价或多价，例如一价、二价或三价醇，尤其是二醇和丙三醇。作为脂肪酸酯的混合物，植物油比如棉籽油、杏仁油、橄榄油、蓖麻油、芝麻油、大豆油和花生油尤其有用。
可注射制剂的制造通常在无菌的条件下进行，装填到例如安瓿或小瓶中和容器的密封也是。
合适的载体尤其为填料，比如糖，例如乳糖、蔗糖、甘露醇或山梨醇、纤维素制剂和/或磷酸钙，例如磷酸三钙或磷酸氢钙，以及粘合剂，比如淀粉，例如玉米、小麦、稻米或马铃薯淀粉、甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羧甲基纤维素钠和/或聚乙烯基吡咯烷酮，和/或(如果需要)崩解剂，比如上述淀粉、还有羧甲基淀粉、交联的聚乙烯基吡咯烷酮、藻酸或其盐，比如藻酸钠。另外的赋形剂尤其为流动调节剂和润滑剂，例如硅酸、滑石、硬脂酸或其盐，比如硬脂酸镁或硬脂酸钙，和/或聚乙二醇，或它们的衍生物。
片剂芯可通过使用尤其浓缩的糖溶液而提供有合适的，任选肠溶的涂层，所述溶液可包含阿拉伯树胶、滑石、聚乙烯基-吡咯烷酮、聚乙二醇和/或二氧化钛，或在合适的有机溶剂或溶剂混合物中的涂层溶液，或，用于制备肠溶涂层、合适的纤维素制剂（比如醋酸纤维素邻苯二甲酸酯或羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯）的溶液。可将染料或颜料加入所述片剂或片剂涂层，例如用于鉴别目的或为了指示活性成分的不同剂量。
用于口腔给药的药物组合物还包括由明胶组成的硬胶囊，以及由明胶和增塑剂(如丙三醇或山梨醇)组成的密封软胶囊。所述硬胶囊可含有颗粒形式的活性成分，例如与填料混合，所述填料比如玉米淀粉、粘合剂和/或助流剂，比如滑石或硬脂酸镁，和任选的稳定剂。在软胶囊中，所述活性成分优选溶解或悬浮在合适的液体赋形剂中，比如脂肪油、石蜡油或液体聚乙二醇或乙二醇或丙二醇的脂肪酸酯，也可将稳定剂和清洁剂，例如聚氧乙烯脱水山梨醇脂肪酸酯类型加入其中。
适用于直肠给药的药物组合物为，例如，由所述活性成分和栓剂基底的组合组成的栓剂。合适的栓剂基底为，例如，天然或合成甘油三酯、石蜡烃、聚乙二醇或高级烷醇。
对于肠胃外给药，水溶形式的活性成分（例如水溶盐）的水性溶液，或含有增粘物质(例如羧甲基纤维素钠、山梨醇和/或葡聚糖）以及（如果需要）稳定剂的水性注射悬浮液尤其适合。所述活性成分，任选与赋形剂一起，也可为冻干产物的形式且在肠胃外给药之前可通过加入合适的溶剂制成溶液。
例如用于肠胃外给药的溶液也可用作输注溶液。
优选的防腐剂为，例如，抗氧化剂，比如抗坏血酸或杀微生物剂，比如山梨酸或苯甲酸。
此外，本发明涉及用于治疗血管和代谢疾病的方法，其包含将式(IA)或(IB)的化合物（其中基团和符号具有如上文对式(IA)或(IB)定义的含义）或它们的混合物以针对所述疾病有效的量给予需要这种治疗的温血动物。式(IA)或(IB)的化合物或它们的混合物在预防上或治疗上可像这样或尤其以药物组合物的形式，优选以针对所述疾病有效的量，给予需要这种治疗的温血动物，例如人。在体重为约70 kg的个体的情况下，本发明的化合物给药的日剂量大约为0.001 g至大约5 g，优选大约0.25 g至大约1.5 g。
本发明尤其还涉及将式(IA)或(IB)的化合物或它们的混合物像这样或以具有至少一种药物可接受的载体的药物制剂的形式用于血管和代谢疾病，特别是外周动脉疾病，的治疗以及预防管理的用途。
上文描述了在每种情况下要使用的优选的剂量、组合物和药物制剂(药物)的制备。
此外，本发明提供用于治疗代谢疾病的方法，其包含将式(IA)或(IB)的化合物或它们的混合物（其中基团和符号具有如上文定义的含义）以针对所述疾病有效的量给予需要这种治疗的温血动物。
以下实施例用来说明本发明而不是将本发明限制在其范围内。
实施例 1 ： (2R)-3- 甲基 -2-(N-((2 ’ -(1H- 四唑 -5- 基 ) 二苯基 -4- 基 ) 甲基 ) 戊酰胺基 ) 丁酰基 N- 甲基 -N-4- 硝酰基丁基 - 酰胺 2
Figure 539266DEST_PATH_IMAGE010
2 。
将5.0 g缬沙坦(3)(11.5 mmol)、4.8 g N-甲基-N-(4-硝酰基丁基)硝酸铵(22.7 mmol)、4.6 g二异丙基乙基胺(35.5 mmol)和2.4 g羟基苯三唑(17.7 mmol)溶于44 g二甲基甲酰胺(DMF)中。在0℃下加入3.1 g 1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺HCl(EDCl，16.0 mmol)，并在室温下将混合物搅拌16 h。加入水(200 g)和乙酸乙酯(120 g)，并用10% NaHCO3和柠檬酸(5 g在50 g水中)洗涤有机相，然后经Na2SO4干燥并蒸发。将获得的原油通过层析法(SiO2；CH2Cl2:EtOH 96:4)提纯，产生2.60 g(40%)的蜡状固体。1H-NMR(200 MHz，CDCl3)：0.75-0.88(m，9 H)；1.12-1.38(m，2 H)；1.47-1.75(m，6 H)；2.05-2.35(m，4 H)；2.47(s， 1.5 H)；2.65-3.05(m，1 H)；3.12(s，1.5 H)；3.31-3.38(m，0.5 H)；3.81-3.91(m，0.5 H)；4.35-4.58(m，3 H)；5.19-5.38(m，1 H)；6.81-7.05(m，4 H)；7.39-7.82(m，4 H)。
起始材料N-甲基-N-(4-硝酰基丁基)硝酸铵如下获得：将100 g γ-丁内酯(1.16 mol)逐滴加入甲胺(40%，3.61 mol)在0℃下280 g的水性溶液中。在低于5℃ 2 h之后，蒸除水和过量的起始材料。将残余物溶于THF并经Na2SO4干燥，然后蒸发，溶于甲苯，并再次蒸发。在0℃下在氮气下将100 g THF中的60 g(0.51 mol)获得的粗4-羟基-N-甲基丁酰胺(131 g，96%)缓慢地加入800 g THF中的35.2 g LiAlH4(0.92 mol)。在回流(54℃)下使混合物沸腾2小时。在冷却至0℃后，加入水性氢氧化钠(15%)并在室温下将该混合物搅拌2 h。过滤所述混合物，固体用THF洗涤，并使组合的滤液蒸发，然后溶于甲苯(175 g)并再次蒸发。在50℃/6.2 mbar下蒸馏产生31.5 g(60%)4-(甲基氨基)丁-1-醇。1H-NMR(200 MHz，DMSO-d6)：1.40-1.47(m，4 H)；2.25(s，3 H)；2.43(t，J = 6.6，2 H)；3.38(t，J = 6.0，2 H)。
将5 g 4-(甲基氨基)丁-1-醇(0.049 mol)缓慢地加入-10℃的15 g HNO3(100%，0.24 mol)，注意不要使温度升至超过10℃。在0℃下将所述混合物搅拌10 min，然后倒在冰(15 g)上并在室温下搅拌2 h。在0℃下将33 g 2-丁醇缓慢地加入，用0℃的15.6 g NaHCO3将获得的混合物(pH 0-1)中和（至pH 6），过滤并使有机相经MgSO4干燥。加入1.2 g Norrit 2X，过滤混合物，并将滤液蒸发，产生5.4 g(52%)N-甲基-N-(4-硝酰基丁基)硝酸铵。1H-NMR(200 MHz，DMSO-d6)： 1.56-1.78(m，4 H)；2.54(t，J = 5.5，3 H)；2.84-2.97(m，2 H)；4.52(t， J = 5.9，2 H)；8.30(br. s，2 H)。
实施例 2 ： (2R)-3- 甲基 -2-(N-((2 ’ -(1-(2"- 硝酰基乙基氨基羰基氧基甲基 )-1H- 四唑 -5- 基 )- 二苯基 -4- 基 ) 甲基 ) 戊酰胺基 ) 丁酰基 N- 甲基 -N-4- 硝酰基丁基 - 酰胺 1A 和相应的 2-(2"- 硝酰基乙基氨基羰基氧基甲基 )-2H- 四唑 -5- 基异构体 1B
Figure DEST_PATH_IMAGE011
1A
Figure 606579DEST_PATH_IMAGE012
1B 。
将0.89 g氯甲基N-2-硝酰基乙基氨基甲酸酯(4.5 mmol)和0.52 g NEt3(5.1 mmol)加入来自实施例1的1.70 g缬沙坦-N-甲基-N-4-硝酰基丁基-酰胺(2)(3.0 mmol)在10.2 g DMF中的溶液。将获得的溶液加热至35℃并在此温度下搅拌5 h。在30 min之后出现浑浊。将反应混合物冷却至室温并用水(60 g)和乙酸乙酯(30 g)处理。用水洗涤获得的有机相，经Na2SO4干燥并蒸发。粗产品通过层析法(SiO2；CH2Cl2:MeOH 99:1)提纯，产生0.88 g(40%)无色的油，为1A和1B的混合物。
1H-NMR 400 MHz，CD3OD/CDCl3 9/1)：1.27-1.58(m，4H)，1.40(s，3H)，1.41(s，3H)，1.72-2.06(m，12H)，2.28-2.37(m，1H)，2.66-2.71(m，2H)， 2.84-2.89(m，2H)，3.01(t ， J = 7.6 Hz，2H)，3.05(d ， J = 6.7 Hz，2H)，3.71(dd ， J = 7.2，11.8 Hz，2H)，3.99-4.07(m，2H)，4.31-4.40(m，1H)，6.78(dd ， J = 2.8，8.7，1H)，6.82(d ， J = 2.8，1H)，7.23(d ， J = 8.7，1H)。
HPLC：Column Symmetry C18，150 x 3.0 mm，3.5 µm；洗脱液A 0.5 g正磷酸85%，0.75 g KH2PO4，950 mL H2O和50 mL CH3CN；洗脱液B CH3CN；梯度A:B = 60:40(0 min)至20：80(10 min)；流速1.6 mL/min；温度23℃。产品由停留时间7.02和7.81 min的两种组分45：55组成且预期质量(LC-MS) m/e 728。
起始材料氯甲基N-2-硝酰基乙基氨基甲酸酯如下获得：将20 g乙醇胺(328 mmol)逐滴加入-20℃的60 g HNO3(100%)，注意温度不升至高于5℃。将混合物加入乙醚(300 g)并在0℃下搅拌1 h。过滤获得的悬浮液，固体用乙醚洗涤并溶于30℃的乙醇(120 g)。在冷却至0℃时，产品再次沉淀。将固体按部分加入-5℃的60 g HNO3(100%)，然后冷却至-15℃，并且用乙醇处理。加入乙醚(200 g)，并在-10℃下将混合物搅拌1 h。将获得的悬浮液过滤，固体用乙醚洗涤，并在热空气下干燥，产生21.9 g(41%)2-硝酰基乙基硝酸铵的白色晶体。
在15 min内将4.25 g氯甲基氯甲酸酯(33.0 mmol)逐滴加入在-15℃的130 g CH2Cl2中的5.0 g 2-硝酰基乙基硝酸铵(29.6 mmol)和7.5 g三乙胺(74.1 mmol)。在-10℃下将混合物搅拌1 h。加入水(40 g)，相分离，并用水性柠檬酸(10%)和饱和的水性NaHCO3洗涤有机相，然后经Na2SO4干燥，并蒸发，产生4.6 g(78%)淡黄色油。
1H-NMR(200 MHz，CDCl3)：3.53-3.63(m，2 H)；4.57(t，J = 5.1，2 H)；5.74(s，2 H)。
实施例 3 ：缬沙坦二硝酸酯 (1) 和缬沙坦一硝酸酯 (2) 的血管舒张效力。
对于式1和2的新的缬沙坦二硝酸酯和一硝酸酯化合物的体外表征，通过等长张力研究测定血管舒张效力。根据公布的程序，大鼠主动脉环段通过α受体激动剂苯福林预收缩[Daiber, A.等人 Mol Pharmacol 66(2004), 1372-1382；Wendt, M.等人，Free Radic Biol Med 39(2005),381-391；Munzel,T.等人，J Clin Invest 95(1995), 187-194]。在血管紧张度达到稳定的预收缩之后，血管依赖剂量而舒张直至在血管扩张剂的最高加入浓度下达到最终张度（tone）。所述血管扩张剂以半对数浓度加入，始于10-8 M(= 10纳摩尔)。比较血管舒张效力得到浓度-松弛曲线。数据基于来自至少6只大鼠的主动脉在不同3天的实验。缬沙坦二硝酸酯1和二硝酸异山梨醇酯(ISDN)(pD2-值大约5.5)一样有效力。用于引入一硝酸酯官能的连接剂1-羟基-4-丁基硝酸酯和N-甲基-N-(4-硝酰基丁基)硝酸铵显示中等血管舒张效力(pD2-值大约4.5)。所述缬沙坦一硝酸酯2在使分离的大鼠主动脉扩张中显著效力较小(pD2-值＞4)。母体结构缬沙坦3自身显示弱松驰效果(pD2-值大约>3)。这些结果表明相比于一硝酸酯2，二硝酸酯1具有显著更高的血管舒张效力。
表 1 ：等长张力
(平均值±SEM)
Figure DEST_PATH_IMAGE013
HBN：1-羟基-4-丁基硝酸酯
MNBAN：N-甲基-N-(4-硝酰基丁基)硝酸铵
ISDN：二硝酸异山梨醇酯。
实施例 4 ：由缬沙坦二硝酸酯 (1) 和缬沙坦一硝酸酯 (2) 引起的血管氧化应力缺乏。
血管氧化应力是众所周知的硝酸酯耐受性的副作用(在长期硝酸酯治疗下形成的不利病况）。因此，根据公布的程序在分离的线粒体中评价响应于测试化合物的体外攻击而诱发反应性氧和氮物种形成[Daiber,A.等, Mol Pharmacol 66(2004),1372-1382；Daiber,A.等, Biochem Biophys Res Commun 338 (2005),1865-1874；Daiber,A.等, Mol Pharmacol 68(2005), 579-588]。所述试验基于化学发光染料L-012(鲁米诺相似体)与反应性氧和氮物种(RONS，例如超氧化物阴离子基团、过氧化亚硝酸盐阴离子或二氧化氮基团)的反应和随后的化学发光的发射(ECL)。信号按光子/时间(=计数/30s)计算。数据基于来自至少6只大鼠的心脏线粒体在不同3天的实验。结果表明二硝酸异山梨醇酯以依赖浓度的方式增加所述RONS信号，不过仅略微增加。连接剂1-羟基-4-丁基硝酸酯和N-甲基-N-(4-硝酰基丁基)硝酸铵，和缬沙坦3在采用的最高浓度下对RONS形成具有稍微更明显的影响。相比之下，RONS信号在一硝酸酯2和二硝酸酯1的较高浓度下被抑制。这些结果表明，与二硝酸异山梨醇酯或硝化甘油相比，缬沙坦二硝酸酯1在分离的线粒体中不包括体外氧化应力。
表 2 ： ROS 形成
Figure 374946DEST_PATH_IMAGE014
实施例 5 ：由缬沙坦二硝酸酯 1 引起的内皮功能障碍、体内耐受性和交叉耐受性。
为了评价给定有机硝酸酯诱发体内耐受性和内皮功能障碍的趋势，对Wistar大鼠用安慰剂(仅仅溶剂)治疗7天或3种递增剂量的有机硝酸酯。先通过渗透迷你泵长期输注有机硝酸酯诱发硝酸酯耐受性和内皮功能障碍(Alzet,CA,USA)，如[Sydow,K.等人，J Clin Invest 113(2004),482-489；Wenzel,P.等人，Arterioscler Thromb Vasc Biol 27(2007),1729-1735]所述。通过如上所述的等长张力研究评价血管功能。乙酰胆碱(ACh)是一种内皮依赖性血管扩张剂，而有机硝酸酯(例如化合物1或硝化甘油)是内皮独立性血管扩张剂。内皮功能障碍将导致受损的ACh依赖性松弛，而硝酸酯耐受性和/或血管功能障碍引起受损的化合物1依赖性或硝化甘油依赖性血管舒张。就诱发体内耐受性(受损的化合物1响应)或交叉耐药性(ACh，化合物1和硝化甘油响应)而言，在考虑的临床相关剂量(低和中等剂量)下，化合物1的体内结果没有显示对内皮或血管功能(受损的Ach响应)的任何显著不利影响且，直至最高剂量未显示任何毒性效应。
实施例 6 ：缬沙坦二硝酸酯 1 对小猎犬血压的影响。
将缬沙坦二硝酸酯1给予小猎犬。对三组，每组两只犬，给予使用3种不同制剂的缬沙坦二硝酸酯1。各小组给予三种升序剂量（相隔4天冲洗），提供如下表所示的9种不同治疗：
表 3 ：小猎犬的给药方案
第1组给予溶解于由30% Solutol(由氧化乙烯和12-羟基硬脂酸生成的非离子增溶剂和乳化剂，可从BASF获得)组成的溶液的缬沙坦二硝酸酯1。所述液体按填喂法给予。
第2组给予未配制填入明胶胶囊的缬沙坦二硝酸酯1。所述胶囊口腔给药。
第3组给予与第1组使用的相同的缬沙坦二硝酸酯1在30% Solutol中的溶液。在此组中所述液体作为缓慢的推注注射在静脉内给予。
对于所有治疗，在给药之前和给药后1、2、3、4、5、6、8、12和24 h评价血压。
观察到血压降低效果，其来源于分子的NO给予部分或分子的缬沙坦部分或两者。第2和3组的动物显示两种血压依次降低，与首先由分子的NO给予部分引起降低，随后是已知来自缬沙坦3的标准血压降低一致。总体上，结果表明，缬沙坦二硝酸酯1持续至少10小时对血压有影响，显示与其NO给予官能及其缬沙坦部分两者一致的曲线。对于若干动物，最多24小时观察到血压降低。

Claims (18)

1.式(IA)或(IB)的化合物：
Figure 906750DEST_PATH_IMAGE002
或它们的混合物，其中
A为
–(C=O)a–(CH2)b–O–X；
–(C=O)a–(CH2)c–CH[(CH2)d–O–X]2；
–(C=O)–NR2–(CH)d–O–X；
–CH2–O–(C=O)–NR2–(CH)d–O–X；或
–CH2–O–(C=O)–O–(CH)d–O–X；
B为
–(CH2)b–O–X；或
–(CH2)c–CH[(CH2)d–O–X]2；
X为NO2或N=(NO)–R3；
R1为H或C1-C4-烷基；
R2为H或C1-C4-烷基；
R3为二(C1-C18-烷基)氨基、二(2-氨乙基)氨基、N-2-氨乙基-N-2-羟乙基-氨基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、4-(C1-C4-烷基)哌嗪基、4-苯基哌嗪基、4-(2-吡啶基)哌嗪基或吗啉基；
a为0或1；
b在1和18之间；
c为0、1或2；和
d在1和6之间。
2.根据权利要求1的式(IA)或(IB)的化合物或它们的混合物，其中R1为甲基或乙基。
3.根据权利要求1的式(IA)或(IB)的化合物或它们的混合物，其中R1为氢。
4.根据权利要求1至3任意一项的式(IA)或(IB)的化合物或它们的混合物，其中X为NO2。
5.根据权利要求1至4任意一项的式(IA)或(IB)的化合物或它们的混合物，其中b在1和6之间。
6.根据权利要求1的式(IA)或(IB)的化合物或它们的混合物，其中
A为
–(C=O)a–(CH2)b–O–X；
–(C=O)a–(CH2)c–CH[(CH2)d–O–X]2；
–(C=O)–NR2–(CH)d–O–X；
–CH2–O–(C=O)–NR2–(CH)d–O–X；或
–CH2–O–(C=O)–O–(CH)d–O–X；
B为
–(CH2)b–O–X；或
–(CH2)c–CH[(CH2)d–O–X]2；
X为NO2或N=(NO)–R3；
R1为甲基或乙基；
R2为H、甲基或乙基；
R3为二乙基氨基、吡咯烷基或哌啶基；
a为0；
b在1和6之间；
c为0、1或2；和
d在1和4之间。
7.根据权利要求1的式(IA)或(IB)的化合物或它们的混合物，其中
A为
–(C=O)–NR2–(CH)d–O–X；
–CH2–O–(C=O)–NR2–(CH)d–O–X；或
–CH2–O–(C=O)–O–(CH)d–O–X；
B为–(CH2)b–O–X；
X为NO2或N=(NO)–R3；
R1为甲基或乙基；
R2为H、甲基或乙基；
R3为二乙基氨基、吡咯烷基或哌啶基；
b在1和6之间；和
d在1和4之间。
8.根据权利要求1的式(IA)或(IB)的化合物或它们的混合物，其中
A为
–(C=O)–NR2–(CH)d–O–X；
–CH2–O–(C=O)–NR2–(CH)d–O–X；或
–CH2–O–(C=O)–O–(CH)d–O–X；
B为–(CH2)b–O–X；
X为NO2或N=(NO)–R3；
R1为CH3；
R2为H或CH3；
R3为吡咯烷基；
b为2、3或4；和
d为2、3或4。
9.根据权利要求1的式(IA)或(IB)的化合物或它们的混合物，其中
A为–CH2–O–(C=O)–NR2–(CH)d–O–X；
B为–(CH2)b–O–X；
X为NO2或N=(NO)–R3；
R1为CH3；
R2为H或CH3；
R3为吡咯烷基；
b为2、3或4；和
d为2、3或4。
10.根据权利要求1的式(IA)或(IB)的化合物或它们的混合物，其中
A为–CH2–O–(C=O)–NR2–(CH)d–O–X；
B为–(CH2)b–O–X；
X为NO2或N=(NO)–R3；
R1为H；
R2为H或CH3；
R3为吡咯烷基；
b为2、3或4；和
d为2、3或4。
11.根据权利要求1的式(IA)或(IB)的化合物或它们的混合物，其中A为–CH2–O–(C=O)–NR2–(CH)d–O–X；B为–(CH2)b–O–X；X为NO2；R1为H或CH3；R2为H；b为4；和d为2。
12.根据权利要求1的化合物(2R)-3-甲基-2-(N-((2’-(1-(2"-硝酰基乙基氨基羰基氧基甲基)-1H-四唑-5-基)-二苯基-4-基)甲基)戊酰胺基)丁酰基N-甲基-N-4-硝酰基丁基-酰胺、(2R)-3-甲基-2-(N-((2’-(2-(2’’-硝酰基乙基氨基羰基氧基甲基)-2H-四唑-5-基)-二苯基-4-基)甲基)戊酰胺基)丁酰基N-甲基-N-4-硝酰基丁基-酰胺或它们的混合物。
13.根据权利要求12的化合物(2R)-3-甲基-2-(N-((2’-(1-(2"-硝酰基乙基氨基羰基氧基甲基)-1H-四唑-5-基)-二苯基-4-基)甲基)戊酰胺基)丁酰基N-甲基-N-4-硝酰基丁基-酰胺。
14.根据权利要求12的化合物(2R)-3-甲基-2-(N-((2’-(2-(2"-硝酰基乙基氨基羰基氧基甲基)-2H-四唑-5-基)二苯基-4-基)甲基)戊酰胺基)丁酰基N-甲基-N-4-硝酰基丁基-酰胺。
15.根据权利要求12的化合物(2R)-3-甲基-2-(N-((2’-(1-(2"-硝酰基乙基氨基羰基-氧基甲基)-1H-四唑-5-基)二苯基-4-基)甲基)戊酰胺基)丁酰基 N-甲基-N-4-硝酰基丁基-酰胺和(2R)-3-甲基-2-(N-((2’-(2-(2"-硝酰基乙基氨基羰基-氧基甲基)-2H-四唑-5-基)-二苯基-4-基)甲基)戊酰胺基)丁酰基 N-甲基-N-4-硝酰基丁基-酰胺。
16.包含根据权利要求1-15任意一项的化合物的药物组合物。
17.根据权利要求1-15任意一项的化合物，其用于治疗血管和代谢疾病。
18.一种治疗血管和代谢疾病的方法，其包含将根据权利要求1-15任意一项的化合物以针对所述疾病有效的量给予需要这种治疗的温血动物。
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