CN103071149B - 一种胶原蛋白角鲨烷组合物及其制剂和其制备方法与应用 - Google Patents
一种胶原蛋白角鲨烷组合物及其制剂和其制备方法与应用 Download PDFInfo
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Abstract
本发明涉及一种胶原蛋白角鲨烷组合物以重量份计，所述的组合物由0.1-20份胶原蛋白、0.1-30份角鲨烷和1-150份药学上可接受的载体组成。本发明还涉及包含胶原蛋白角鲨烷组合物的制剂，所述组合物的制备方法及其应用，本发明的胶原蛋白角鲨烷组合物具有生物利用度高、疗效优异、稳定性好、携带和使用方便等优点。
Description
技术领域
本发明涉及医药产品技术领域，具体涉及一种胶原蛋白角鲨烷组合物及其制剂和其制备方法与应用。
背景技术
痤疮是一种青春期常见的慢性毛囊及皮脂腺炎症性皮肤病。据调查，痤疮在12～25岁青少年中的发病率高达85%，多发生于面部，且痤疮和其创面愈合后易形成色素沉着，影响人的美观。已有研究发现，痤疮的主要发病因素包括皮肤过敏、皮脂产生过多、毛囊口上皮角化过度、毛囊内痤疮丙酸杆菌增生等。另外，遗传、心理因素、内分泌障碍、多脂多糖、刺激性饮食、高温及某些化学因素也可能导致痤疮的产生。
皮肤过敏是由体内自由基氧化嗜碱细胞和肥大细胞等破坏免疫系统所造成，或皮肤受到各种过敏原刺激后，表现为红、肿、热、痛、搔痒等症状，其中，过敏原可能源自食物、季节、药物、化学品、遗传等因素。
目前，市场上已有多种产品用于治疗中度痤疮、痤疮愈后早期色素沉着和表浅疤痕、皮肤过敏、创面愈合后色素沉着、激光治疗术后疤痕形成等病症，其中，含有胶原蛋白的系列化妆品成为皮肤美白、保湿、防皱、修复市场上的畅销产品之一。
胶原蛋白是人体内含量最丰富的蛋白质，占全身总蛋白质的30%以上，约占人体皮肤的70%。胶原蛋白由3条a多肽链组成，每条胶原链为左手螺旋构型，3条左手螺旋链相互缠绕成右手螺旋结构，分子结构非常稳定，且富含人体所需的大量氨基酸，其中，羟脯氨酸为胶原蛋白所特有。
胶原蛋白具有低免疫性、生物相容性、生物可降解性等特点，对皮肤具有保湿、紧肤、防皱、修复等作用：①保湿：胶原蛋白含亲水性的天然保湿因子，且其三螺旋结构能强劲锁住水分，让皮肤保持湿润、水嫩的状态；②紧肤：胶原蛋白被皮肤吸收后，填充在皮肤的真皮之间，增加皮肤紧密度，使皮肤紧绷而富有弹性；③防皱：胶原蛋白能撑起皮肤细胞，结合其保湿和防皱作用，具有舒展粗纹、淡化细纹等功效；④修复：活性胶原蛋白能直接渗入肌肤底层，促使皮肤细胞正常成长，并具有消炎和更新肌肤等作用。
目前，已上市的胶原蛋白产品为胶原蛋白水溶液敷料贴剂（广州创尔生物有限公司制造），因该敷料贴剂中的胶原蛋白的分子量较大，存在不容易透过皮肤、透皮吸收率和透皮吸收速率低等缺陷，从而影响该贴剂的美白、保湿、防皱及修复等效果。
发明内容
为克服上述缺陷，本发明提供如下技术方案。
本发明提供一种胶原蛋白角鲨烷组合物，其特征在于，以重量份计，所述的组合物含有0.1-20份胶原蛋白、0.1-30份角鲨烷和1-150份药学上可接受的载体。
根据本发明，优选该组合物含有0.2-10份胶原蛋白、1.5-20份角鲨烷和10-120份药学上可接受的载体，更优选该组合物含有0.4-8份胶原蛋白、2.5-12份角鲨烷和20-100份药学上可接受的载体。
本发明组合物中药学上可接受的载体的用量、种类根据组合物中有效成分（如胶原蛋白、角鲨烷）的理化性质和含量、制剂形式或类型等因素，可按照制剂技术的制备需要结合实验筛选结果而定。
本发明所述的药学上可接受的载体为本领域熟知的用于制备本发明制剂形式的常用赋形剂或辅料，包括但不仅限于填充剂（稀释剂）、润滑剂（助流剂或抗粘着剂）、分散剂、湿润剂、粘合剂、调节剂、增溶剂、抗氧剂、抑菌剂、乳化剂等。其中，粘合剂，例如糖浆、阿拉伯胶、明胶、山梨醇、黄芪胶、纤维素及其衍生物（如微晶纤维素、羧甲基纤维素钠、乙基纤维素、羟丙甲基纤维素等）、明胶浆、淀粉浆、聚乙烯吡咯烷酮等；填充剂，例如乳糖、糖粉、糊精、淀粉及其衍生物（如羧甲基淀粉钠、淀粉乙醇酸钠、预胶化淀粉、改良淀粉、羟丙基淀粉、玉米淀粉等）、纤维素及其衍生物（如微晶纤维素、羧甲基纤维素钠、乙基纤维素、羟丙甲基纤维素等）、无机钙盐（如硫酸钙、磷酸钙、磷酸氢钙、沉降碳酸钙等）、山梨醇、甘氨酸等；润滑剂，例如微粉硅胶、硬脂酸镁、滑石粉、氢氧化铝、硼酸、氢化植物油、聚乙二醇等；崩解剂，例如淀粉及其衍生物（如羧甲基淀粉钠、淀粉乙醇酸钠、预胶化淀粉、改良淀粉、羟丙基淀粉、玉米淀粉等）、聚乙烯吡咯烷酮、微晶纤维素等；湿润剂，例如十二烷基硫酸钠、水、醇等；表面活性剂，如脂肪醇聚氧乙烯醚、聚氧乙烯氢化蓖麻油RH40、聚氧乙烯蓖麻油EL、吐温-80、泊洛沙姆、脂肪醇聚氧乙烯醚（3）磺基琥珀酸单酯二钠（MES）、椰油酸单乙醇酰胺磺基琥珀酸单酯二钠（DMSS）等。
本发明组合物的日用剂量可根据使用人群的年龄、性别、体质、健康状况等因素而 定。
本发明还提供一种药物制剂，其含有如上所述的本发明的胶原蛋白角鲨烷组合物。
根据本发明，本发明组合物可为本领域熟知的各种剂型，可采用本领域熟知的制剂技术手段制备得到。
根据本发明，适合于本发明胶原蛋白角鲨烷组合物的制剂形式选自乳剂、凝胶剂、贴剂、搽剂、合剂、露剂、膏剂、洗剂或涂抹剂的任一种，优选膏剂，更优选所述膏剂选自贴膏剂、凝膏剂、软膏剂的任一种或其组合。
根据本发明，上述药物制剂为乳剂，即一种胶原蛋白角鲨烷乳剂，其特征在于，所述乳剂包含前述的本发明胶原蛋白角鲨烷组合物和适量的水。
本发明的优选技术方案中，所述胶原蛋白的分子量为0.18KDa-2.5KDa，优选胶原蛋白分子量为0.5KDa-1.5KDa。
根据本发明的优选技术方案，所述乳剂的pH为4.0-7.5，优选pH为4.5-6.5，更优选pH为4.5-5.5。
根据本发明的更优选技术方案，所述乳剂含有0.1-20份胶原蛋白、0.1-30份角鲨烷、1-150份表面活性剂及适量的水，优选所述乳剂含有0.2-10份胶原蛋白、1.5-20份角鲨烷、10-120份表面活性剂及适量的水，更优选所述乳剂含有0.4-8份胶原蛋白、2.5-15份角鲨烷、20-100份表面活性剂及适量的水。
根据本发明的更优选技术方案，所述乳剂pH4.0-7.5，所述乳剂含有0.1-20份胶原蛋白、0.1-30份角鲨烷、1-150份表面活性剂及适量的水，优选所述乳剂的pH4.5-6.5，所述的乳剂含有0.2-10份胶原蛋白、1.5-20份角鲨烷、10-120份表面活性剂及适量的水，更优选所述乳剂的pH4.5-5.5，所述的乳剂含有0.4-8份胶原蛋白、2.5-15份角鲨烷、20-100份表面活性剂及适量的水。
在本发明的优选技术方案中，所述乳剂选自油包水型乳剂或水包油型乳剂的任一种或其组合，优选为油包水型微乳或水包油型微乳。
在本发明的优选技术方案中，所述表面活性剂选自脂肪醇聚氧乙烯醚、聚氧乙烯氢化蓖麻油RH40、聚氧乙烯蓖麻油EL、吐温-80、泊洛沙姆、脂肪醇聚氧乙烯醚（3）磺基琥珀酸单酯二钠（MES）、椰油酸单乙醇酰胺磺基琥珀酸单酯二钠（DMSS）的任一种或其组合。
本发明的优选技术方案中，所述乳剂还包括调节乳剂pH的物质，其选自醋酸、盐酸、硫酸、硝酸的任一种或其组合，优选为0.1%的醋酸水溶液。
本发明的优选技术方案中，所述的胶原蛋白角鲨烷乳剂的粒径为20nm-100nm，优选为50nm-80nm。
本发明的另一目的在于提供一种前述胶原蛋白角鲨烷乳剂的制备方法，其特征在于，所述方法包括以下步骤：
1）称取或量取所需量的角鲨烷、表面活性剂和蒸馏水，均匀混合后，高速搅拌，将其制成角鲨烷乳剂，优选采用高速匀浆机（10000转/分）进行高速搅拌；
2）称取所需量的胶原蛋白，将其加入到步骤1）制得的角鲨烷乳剂中，调节pH至4.0-7.5，搅拌，均匀混合，制得胶原蛋白角鲨烷乳剂，优选乳剂的pH4.5-6.5，更优选乳剂的pH4.5-5.5。
本发明的优选技术方案中，所述乳剂选自油包水型乳剂或水包油型乳剂的任一种或其组合，优选为油包水型微乳或水包油型微乳。
本发明的优选技术方案中，所述的表面活性剂选自脂肪醇聚氧乙烯醚、聚氧乙烯氢化蓖麻油RH40、聚氧乙烯蓖麻油EL、吐温-80、泊洛沙姆、脂肪醇聚氧乙烯醚（3）磺基琥珀酸单酯二钠（MES）、椰油酸单乙醇酰胺磺基琥珀酸单酯二钠（DMSS）的任一种或其组合。
根据本发明，上述药物制剂为贴剂，即一种胶原蛋白角鲨烷敷料贴剂，其特征在于，该敷料贴剂包含前述的本发明胶原蛋白角鲨烷组合物和适量的水。
根据本发明，所述胶原蛋白角鲨烷敷料贴剂包含无纺布和前述任一项的胶原蛋白角鲨烷乳剂，以及适量的水。
本发明的优选技术方案中，所述胶原蛋白的分子量为0.18KDa-2.5KDa，优选胶原蛋白分子量为0.5KDa-1.5KDa。
本发明还提供一种胶原蛋白角鲨烷敷料贴剂的制备方法，其特征在于，
（1）将无纺布置于胶原蛋白角鲨烷乳剂中，优选将无纺布置于胶原蛋白角鲨烷微乳中，充分浸泡；和/或，
（2）将无纺布置于装有10ml-50ml胶原蛋白角鲨烷乳剂（优选为胶原蛋白角鲨烷微乳）的铝箔袋中，即得。
根据本发明，所述胶原蛋白角鲨烷敷料贴剂的制备方法，包括下述步骤：
（1）将无纺布置于胶原蛋白角鲨烷乳剂中，充分浸泡后，取出无纺布，将其放入到铝箔袋中，封口，灭菌，即得；和/或
（2）将无纺布置于装有10ml-50ml胶原蛋白角鲨烷乳剂的铝箔袋中，封口，灭菌， 即得。
根据本发明，所述无纺布的吸水率不小于2g/g。
本发明的优选技术方案中，所述灭菌选用Co60在15-25Kgy/h照射，优选照射2h-6h。
本发明的胶原蛋白角鲨烷组合物中的胶原蛋白与角鲨烷之间具有协同增效作用，尤其将其制备成胶原蛋白角鲨烷乳剂（优选为胶原蛋白角鲨烷微乳）后，可显著增加胶原蛋白的透皮渗透量，提高胶原蛋白的透皮渗透速率，显著提高胶原蛋白的生物利用度及其有效性，显著改善胶原蛋白角鲨烷乳剂及其敷料贴剂的美白、保湿、防皱及修复效果，并显著改善胶原蛋白角鲨烷乳剂及其敷料贴剂对中度痤疮、痤疮愈后早期色素沉着和表浅疤痕、皮肤过敏、创面愈合后色素沉着、激光治疗术后疤痕形成等病症的治疗效果，也显著减少胶原蛋白的用量，从而降低其制造成本。
本发明的另一目的在于提供本发明的胶原蛋白角鲨烷组合物、胶原蛋白角鲨烷制剂，优选胶原蛋白角鲨烷乳剂或胶原蛋白角鲨烷敷料贴剂用于制备治疗痤疮、粉刺、微创、黄褐斑、色素沉着、浅表疤痕、皮肤过敏、创面愈合、减轻激光治疗术后疤痕形成的任一种或其组合的药物或保健品或化妆品或医疗器械中的应用。
根据本发明，优选所述的痤疮为轻度痤疮或中度痤疮的任一种或其组合。
为了清楚地表述本发明的保护范围，本发明对术语进行如下界定：
本发明所述的透皮渗透速率测定方法，包括下述步骤：
1）选取体重为300g-400g的SD大鼠，雌雄各半，处死，除去背部毛发后，剥离去除毛发部位的皮肤，将其除去脂肪，用蒸馏水反复冲洗；鼠皮洗净后用生理盐水冲洗，再用10％甘油水溶液处理，防止贮存时形成冰晶，置于-20℃低温冰箱中贮存备用；
2）试验时，取出贮备鼠皮，解冻，生理盐水洗净，将其夹在渗透池（如Frantz）的接受室与供给室之间，贴药面朝向供给室。恒温槽循环水浴37.5℃，搅拌速度为100r／min，在接受室中加入生理盐水溶液，将测试溶液注入供给室，分别于第1h、2h、4h、6h、8h、12h、24h，用注射器吸取全部接受液作为样品液，采用HPLC测定羟脯氨酸含量（换算成胶原蛋白的含量）。同时，将接受室补满等温新鲜的生理盐水溶液；
3）在样品液中加入适量6mol/l的盐酸溶液，通氮气，密封，在110℃干燥箱中水解24h；离心水解后样品，吸取上清液5ml于25ml容量瓶中，滴加2mol/l氢氧化钠中和至pH8.0，加入蒸馏水定容至刻度；精密移取200μl置于1.5ml离心管中，依次精密加入100μl三乙胺乙腈溶液和150μl异硫氢酸酯乙腈溶液，旋涡振荡5min，静置1h，使其充分反应后，再往离心管中精密加入200μl正己烷，旋涡振荡5min，放置10min，吸取下层溶液， HPLC测定羟脯氨酸含量；
4）HPLC的测定条件为：色谱柱为Diamonsil C18(250×4.6mm)；流动相为0.1mol/L醋酸钠溶液-乙腈（94:6，PH6.5）（A）—乙腈-水（80:20）（B），梯度洗脱：0-3min，6%B，3-6min，16%B，6-7min，70%B，7-8min，100%B，8min以后，0%B；检测波长为254nm；柱温为40℃；流速1mL/min。
除非另有说明，本发明涉及液体与液体之间的百分比时，所述的百分比为体积/体积百分比；本发明涉及液体与固体之间的百分比时，所述百分比为体积/重量百分比；本发明涉及固体与液体之间的百分比时，所述百分比为重量/体积百分比；其余为重量/重量百分比。
与现有技术相比，本发明的胶原蛋白角鲨烷组合物、胶原蛋白角鲨烷乳剂和胶原蛋白角鲨烷敷料贴剂具有下述有益技术效果：
1、本发明的胶原蛋白角鲨烷组合物具有生物利用度高、疗效优异、稳定性好、携带和服用方便等优点，组合物中的胶原蛋白与角鲨烷之间具有协同增效作用，角鲨烷可显著增加胶原蛋白的吸收率和利用率，尤其是显著增加敷料贴剂的透皮吸收率和透皮吸收速率，并显著增强胶原蛋白的美白、保湿、防皱和修复作用，促进创口愈合和清除浅表皮肤色素，显著改善胶原蛋白对痤疮、粉刺、微创、黄褐斑、色素沉着、浅表疤痕、皮肤过敏、创面愈合、减轻激光治疗术后疤痕形成等病症的治疗效果。
2、与胶原蛋白水溶液相比，本发明的胶原蛋白角鲨烷组合物，尤其是胶原蛋白角鲨烷乳剂或胶原蛋白角鲨烷敷料贴剂可显著提高胶原蛋白的透皮渗透速率（增加20-60％），显著提高了胶原蛋白的生物利用度及其有效性，显著降低胶原蛋白用量，显著增加患者使用的舒适性，从而降低其制造成本（成本下降10-30%）。
附图说明
图1实施例1-2的胶原蛋白角鲨烷乳剂与胶原蛋白水溶液（对照组）经大鼠皮肤的胶原蛋白累积渗透量-时间曲线。
图2实施例1的胶原蛋白角鲨烷乳剂的粒径分布检测结果。
图3实施例2的胶原蛋白角鲨烷乳剂的粒径分布检测结果。
具体实施方式
以下将结合实施例具体说明本发明，本领域技术人员了解，本发明的实施例仅用于 说明本发明的技术方案，并非限定本发明。任何对本发明做出的改进和变化，都在本发明的保护范围之内。
实施例1-9胶原蛋白角鲨烷乳剂的制备与透皮渗透速率研究
实施例1-9中胶原蛋白角鲨烷乳剂的组成见表1。
表1
实施例1-9中胶原蛋白角鲨烷乳剂的制备方法，包括下述步骤：
1）根据表1，分别称取或量取实施例1-9所述组成量的角鲨烷和其表面活性剂，将其放置在一起，搅拌均匀，加入适量蒸馏水，用高速匀浆机高速搅拌，10000转/分，直至形成角鲨烷乳剂；
2）根据表1，分别称取或量取实施例1-9所述组成量的胶原蛋白，将其分别加入步骤1）制得的角鲨烷乳剂中，用0.1%的醋酸溶液调节pH至4.0-7.5，加入适量蒸馏水，定容至100ml，均匀混合，制得胶原蛋白角鲨烷乳剂。
采用本发明所述的透皮渗透速率测定法，将市售的胶原蛋白水溶液敷料贴剂（广州创尔生物有限公司出品，浓度为2mg/ml）作为对比例，比较研究由实施例1-9制得的胶原蛋白角鲨烷乳剂与对比例的透皮渗透速率（μg/cm2.h）。
本实施例采用的透皮渗透速率测定法，包括下述步骤：
1）选取体重为300g-400g的SD大鼠120只，雌雄各半，分为12组，每组10只。各组SD大鼠处死，除去背部毛发后，剥离去除毛发部位的皮肤，将其除去脂肪，用蒸馏水反复冲洗；鼠皮洗净后用生理盐水冲洗，再用10％甘油水溶液处理，防止贮存时形成冰晶，置于-20℃低温冰箱中贮存备用；
2）试验时，取出贮备鼠皮，解冻，生理盐水洗净，将其夹在Frantz渗透池的接受室与供给室之间，贴药面朝向供给室。恒温槽循环水浴37.5℃，搅拌速度为100r／min，在接受室中加入生理盐水溶液，将测试溶液注入供给室，分别于第1h、2h、4h、6h、8h、12h、24h，用注射器吸取全部接受液作为样品液，采用HPLC测定羟脯氨酸含量（换算成胶原蛋白含量）。同时，将接受室补满等温新鲜的生理盐水溶液；
3）在样品液中加入适量6mol/l的盐酸溶液，通氮气，密封，在110℃干燥箱中水解24h，将水解后样品离心，吸取上清液5ml于25ml容量瓶中，滴加2mol/l氢氧化钠中和至PH8.0，加入蒸馏水定容至刻度；精密移取200μl置于1.5ml离心管中，依次精密加入100μl三乙胺乙腈溶液和150μl异硫氢酸酯乙腈溶液，旋涡振荡5min，静置1h，使其充分反应，再于离心管中精密加入200μl正己烷，旋涡振荡5min，放置10min，吸取下层溶液，HPLC测定羟脯氨酸含量。
4）HPLC测定羟脯氨酸含量的条件为：色谱柱为Diamonsil C18(250×4.6mm)；流动相为0.1mol/L醋酸钠溶液-乙腈（94:6，PH6.5）（A）—乙腈-水（80:20）（B），梯度洗脱：0-3min，6%B，3-6min，16%B，6-7min，70%B，7-8min，100%B，8min以后，0%B；检测波长为254nm；柱温为40℃；流速1mL/min。
表2
由表2可见，实施例1-9的胶原蛋白角鲨烷乳剂的大鼠皮肤透皮渗透速率为52.873μg/cm2.h-69.589μg/cm2.h，而含有2mg/ml胶原蛋白的胶原蛋白水溶液的大鼠皮肤透皮渗透速率为40.578μg/cm2.h。
同时，将实施例1和2的胶原蛋白角鲨烷乳剂与胶原蛋白水溶液（对照组）经大鼠皮肤的胶原蛋白累积渗透量与时间关系的实验结果记录如下：
表3——胶原蛋白累积渗透量与时间关系
将上述结果制作成附图1所示的曲线图，由该曲线可以明显看出，本发明的胶原蛋白角鲨烷乳剂相对于对照组胶原蛋白水溶液的渗透量有明显改进。
由此可见，本发明的胶原蛋白角鲨烷乳剂可显著提高胶原蛋白角鲨烷敷料贴剂中胶原蛋白的透皮渗透速率，显著改善其用于治疗中度痤疮以及痤疮愈后早期色素沉着和表浅疤痕、皮肤过敏、创面愈合后色素沉着、激光治疗术后疤痕形成的治疗效果，显著增加患者使用的舒适性，并减少胶原蛋白的用量。
实施例10-18胶原蛋白角鲨烷敷料贴剂的制备
将实施例1-9制得的胶原蛋白角鲨烷乳剂分别按照下述制备方法制成胶原蛋白角鲨烷敷料贴剂。
实施例10-18胶原蛋白角鲨烷敷料贴剂的制备方法，包括下述步骤：
1）把无纺布折叠好，将其放入到铝箔袋中，在每个铝箔袋中加入20ml实施例1-9中的任一实施例制得的胶原蛋白角鲨烷微乳剂，编号，封口；
2）用Co60在15-25Kgy/h照射3h-5h灭菌，即得。
实施例19胶原蛋白角鲨烷乳剂的粒径研究
采用激光粒度仪（Delsa Nano C particle Analyzer，Beckman Coμlter），测定实施例1-2胶原蛋白角鲨烷乳剂的粒度分布，结果见图2-图3。
其中实施例1的测试条件及结果如下：
温度:24.8°C
稀释剂:水
折射率:1.3328
粘度:0.8919
散射强度:9736(cP)
表4实施例1的粒径-强度分布表
由上表统计可知，D(10%):51.90(nm)D(50%):95.80(nm)D(90%):180.60(nm)。
实施例2的测试条件及结果如下：
温度:0.1°C；
稀释剂:水；
折射率:1.3345；
粘度:1.7831；
散射强度:8302(cP)。
表5实施例2的粒径-强度分布表
由上表统计可知，D(10%):23.20(nm)D(50%):46.10(nm)D(90%):89.00(nm)。
由图2-图3可见，实施例1-2制得的胶原蛋白角鲨烷乳剂的粒径均呈正态分布，平均粒径分别约为0.054μm和0.090μm。
实施例20胶原蛋白角鲨烷敷料贴剂对痤疮的治疗效果研究
痤疮的诊断主要根据临床表现，观察面部的病损，选择临床非感染期表现轻度或中度的寻常痤疮患者，或按照pillsbury分级法I-Ⅱ级的痤疮，以及因痤疮遗留的明显色素斑和色素沉着为治疗的入选对象。
入选者为病损面积和程度相仿的男性40名，年龄为20-40岁，将其随机分为治疗组与对照组，每组20例。
清洁病损部位后，将实施例10制得的胶原蛋白角鲨烷敷料贴剂（该贴剂由实施例1胶原蛋白角鲨烷乳剂制得）贴于治疗组患者的病损部位，1次/d，30-60min/次；在对照组患者的病损部位外涂0.025％维A酸凝胶。治疗2个月后，观察痤疮病变的改善情况，包括炎症是否减轻；皮脂分泌是否改善；分疤痕形成有否减轻；皮肤粗燥有否减轻；皮肤色素沉着有否改善等。
实验结果显示，治疗组的有效率达到90％以上，对照组的有效率仅为50％，两组对比差异具有统计学意义（p<0.05）。
实施例21胶原蛋白角鲨烷敷料贴剂对微创的治疗效果研究
选择色素沉着程度相仿的浅II度烧伤创面愈合后遗留色素患者40例，随机分为治疗组和对照组，每组20例。
将实施例11制得的胶原蛋白角鲨烷敷料贴剂（该贴剂由实施例2胶原蛋白角鲨烷乳剂制得）贴于治疗组患者的色素沉着部位，1次/d，30-60min/次；在对照组患者的色素沉着部位涂敷凡士林油膏。治疗2周后，观察两组患者的色素变化的情况。
实验结果显示，治疗组的有效率达到60%以上，对照组的有效率仅为5%，两组对比差异具有统计学意义（p<0.05）。
Claims (24)
1.一种胶原蛋白角鲨烷组合物，其特征在于，以重量份计，所述的组合物由0.2-8份胶原蛋白、1.5-12份角鲨烷和10-100份药学上可接受的载体组成，其特征在于，所述载体包括表面活性剂，所述表面活性剂选自：脂肪醇聚氧乙烯醚、聚氧乙烯氢化蓖麻油RH40、聚氧乙烯蓖麻油EL、吐温-80、泊洛沙姆、脂肪醇聚氧乙烯醚(3)磺基琥珀酸单酯二钠、椰油酸单乙醇酰胺磺基琥珀酸单酯二钠。
2.根据权利要求1所述的胶原蛋白角鲨烷组合物，所述胶原蛋白的分子量为0.18KDa-2.5KDa。
3.根据权利要求2所述的胶原蛋白角鲨烷组合物，所述胶原蛋白分子量为0.5KDa-1.5KDa。
4.根据权利要求1-3任一项所述的胶原蛋白角鲨烷组合物，所述胶原蛋白角鲨烷组合物的制剂形式选自乳剂、凝胶剂、贴剂、搽剂、合剂、露剂、膏剂、洗剂、涂抹剂的任一种。
5.根据权利要求4所述的胶原蛋白角鲨烷组合物，所述膏剂选自贴膏剂、凝膏剂、软膏剂的任一种或其组合。
6.一种胶原蛋白角鲨烷乳剂，其特征在于，所述乳剂pH 4.0-7.5，所述乳剂由0.01-20％的胶原蛋白、0.01-30％角鲨烷、0.1-40％表面活性剂及适量的水组成，所述表面活性剂选自：脂肪醇聚氧乙烯醚、聚氧乙烯氢化蓖麻油RH40、聚氧乙烯蓖麻油EL、吐温-80、泊洛沙姆、脂肪醇聚氧乙烯醚(3)磺基琥珀酸单酯二钠、椰油酸单乙醇酰胺磺基琥珀酸单酯二钠,所述乳剂选自油包水型乳剂或水包油型乳剂的任一种或其组合。
7.根据权利要求6所述的胶原蛋白角鲨烷乳剂，所述乳剂的pH 4.5-6.5，所述的乳剂由0.2-10％的胶原蛋白、1.5-20％角鲨烷、1-25％表面活性剂及适量的水组成。
8.根据权利要求7所述的胶原蛋白角鲨烷乳剂，所述乳剂的pH 4.5-5.5，所述的乳剂由0.4-8％的胶原蛋白、2.5-15％角鲨烷、2-15％表面活性剂及适量的水组成。
9.根据权利要求6-8任一项所述的胶原蛋白角鲨烷乳剂，所述乳剂选自油包水型微乳或水包油型微乳。
10.根据权利要求6-8任一项所述的胶原蛋白角鲨烷乳剂，所述胶原蛋白的分子量为0.18KDa-2.5KDa。
11.根据权利要求10所述的胶原蛋白角鲨烷乳剂，所述胶原蛋白分子量为0.5KDa-1.5KDa。
12.一种权利要求6-11任一项所述的胶原蛋白角鲨烷乳剂的制备方法，包括以下步骤：
1)称取或量取所需量的角鲨烷、表面活性剂和蒸馏水，均匀混合后，高速搅拌，将其制成角鲨烷乳剂，优选采用高速匀浆机进行高速搅拌；
2)称取所需量的胶原蛋白，将其加入到步骤1)制得的角鲨烷乳剂中，调节pH至4.0-7.5，搅拌，均匀混合，制得胶原蛋白角鲨烷乳剂。
13.根据权利要求12的制备方法，其特征在于，所述步骤2)的中，乳剂的pH 4.5-6.5。
14.根据权利要求13的制备方法，其特征在于，所述步骤2)的中，乳剂的pH 4.5-5.5。
15.一种胶原蛋白角鲨烷敷料贴剂，其特征在于，包含无纺布和权利要求6-11任一项的胶原蛋白角鲨烷乳剂。
16.根据权利要求15所述的胶原蛋白角鲨烷敷料贴剂，所述无纺布的吸水率不小于2g/g。
17.一种权利要求15或16的胶原蛋白角鲨烷敷料贴剂的制备方法，包括下述步骤：
(1)将无纺布置于权利要求6-11任一项的胶原蛋白角鲨烷乳剂中，充分浸泡；和/或，
(2)将无纺布置于装有10ml-50ml权利要求6-11任一项的胶原蛋白角鲨烷乳剂的铝箔袋中，即得。
18.根据权利要求17的制备方法，其特征在于，胶原蛋白角鲨烷乳剂为胶原蛋白角鲨烷微乳。
19.权利要求1-5任一项所述的胶原蛋白角鲨烷组合物用于制备治疗痤疮、粉刺、微创、黄褐斑、色素沉着、浅表疤痕、皮肤过敏、创面愈合、减轻激光治疗术后疤痕形成的任一种或其组合的药物或保健品或化妆品或医疗器械中的应用。
20.根据权利要求19所述的应用，其特征在于，所述的痤疮为轻度痤疮或中度痤疮的任一种或其组合。
21.权利要求6-11任一项所述的胶原蛋白角鲨烷乳剂用于制备治疗痤疮、粉刺、微创、黄褐斑、色素沉着、浅表疤痕、皮肤过敏、创面愈合、减轻激光治疗术后疤痕形成的任一种或其组合的药物或保健品或化妆品或医疗器械中的应用。
22.根据权利要求21所述的应用，其特征在于，所述的痤疮为轻度痤疮或中度痤疮的任一种或其组合。
23.权利要求15-16任一项所述的胶原蛋白角鲨烷敷料贴剂用于制备治疗痤疮、粉刺、微创、黄褐斑、色素沉着、浅表疤痕、皮肤过敏、创面愈合、减轻激光治疗术后疤痕形成的任一种或其组合的药物或保健品或化妆品或医疗器械中的应用。
24.根据权利要求23所述的应用，其特征在于，所述的痤疮为轻度痤疮或中度痤疮的任一种或其组合。
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