CN103070853A - 丙酮酸乙酯在制备药物中的用途 - Google Patents
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Abstract
本发明属药物制药领域,涉及丙酮酸乙酯的新的药物用途,本发明采用外源性丙酮酸乙酯,通过系列整体动物实验,结果表明,所述的丙酮酸乙酯能减轻脑损伤后的血脑屏障破坏,减少脑组织损伤;能促进脑损伤后的感觉运动功能障碍,促进空间学习记忆能力的恢复。实验结果证明,本发明所述的丙酮酸乙酯可作为治疗药物用于治疗脑损伤后血脑屏障损伤,或促进脑损伤后的神经功能恢复。
Description
技术领域
本发明属药物制药领域,涉及丙酮酸乙酯的新的药物用途,尤其涉及丙酮酸乙酯在制备脑损伤后血脑屏障保护药物,和促进脑损伤后神经功能恢复的药物中的应用。
背景技术
现有技术公开了丙酮酸乙酯(ethyl pyruvate,EP)是丙酮酸的一种稳定的简单酯化物形式,其结构式为CH3COCOOCH2-CH3,相对分子量116.5,其原本作为一种工业原料广泛使用,后常作为食品添加剂使用。该丙酮酸乙酯已被美国食品药物管理局列为对人体安全的物质,具有广阔的药物开发前景。
研究显示,创伤性脑损伤(Traumatic brain injury,TBI)是最常见的青年和儿童的死亡和致残原因,并且其中的幸存者大多伴有不同程度的感觉运动功能障碍和学习记忆能力的下降,这不仅影响患者生存质量,还加重了社会和家庭的经济负担,已经成为一个全球性的社会经济问题。最新研究发现,血脑屏障是神经功能损伤的中心环节,因此推测能够显著减少脑损伤后血脑屏障损伤的药物可以促进脑损伤后神经功能的恢复。令人遗憾的是,临床上至今尚无有效的治疗方法能够改善创伤性脑损伤患者的长期神经功能障碍,降低残疾的发生率。
研制具有促进脑损伤后神经功能恢复的治疗药物和减轻脑损伤后血脑屏障渗漏的药物一直是神经科学领域研究人员关注的热点。
发明内容
本发明的的目的是提供丙酮酸乙酯在制药中的新用途。尤其涉及丙酮酸乙酯在制备治疗血脑屏障损伤药物和促进脑损伤后神经功能恢复的药物中的用途。
本发明采用外源性给予丙酮酸乙酯的方式用于血脑屏障损伤治疗和促进神经功能恢复的治疗,通过系列整体动物实验,
1,丙酮酸乙酯对脑外伤后大鼠感觉运动功能的影响实验,
包括术前训练和术后各时间点动物进行错步试验,录像后对受累(左侧)前肢和后肢的错步情况进行评分并统计,其中,分组为:只去除骨板为Sham组,不进行打击;vehicle组为脑外伤后即刻、12、24、36、48、60小时腹腔注射乳酸钠林格注射液1ml;EP组为脑外伤后各时间点腹腔注射丙酮酸乙酯30mg/kg;结果显示,与sham组相比, *P<0.05,**P<0.01;与vehicle组相比,#P<0.05,##P<0.01(如图1所示)。
2,丙酮酸乙酯对脑外伤后大鼠空间学习记忆能力的影响实验,其中包括:
在脑外伤后21-24天,将动物放入Morris水迷宫中,通过检测其找到水下平台的潜伏期,观察各组大鼠的空间学习能力;在术后第25天,将水下平台撤去,观察各组大鼠在目标象限(原平台所在区域)的停留时间百分比,以了解各组大鼠的空间记忆能力,其中Sham组为只去除骨板,不进行打击;脑外伤后0、12、24、36、48、60小时腹腔注射乳酸钠林格注射液(vehicle组)或丙酮酸乙酯30mg/kg(EP组),结果显示,与sham组相比,*P<0.05,**P<0.01;与vehicle组相比,#P<0.05,##P<0.01。
3,丙酮酸乙酯减少脑外伤后大鼠组织损伤体积实验,其中包括:
制成各组大鼠在术后28天的CV染色图片;制成各组大鼠脑损伤体积的统计图,包括Vehicle组为脑外伤后即刻、12、24、36、48、60小时腹腔注射乳酸钠林格注射液;EP组为脑外伤后各时间点腹腔注射丙酮酸乙酯30mg/kg。
4,丙酮酸乙酯对脑外伤后大鼠血脑屏障渗透性的影响实验,其中包括:
在脑外伤后48小时,通过股静脉向各组大鼠缓慢注入预热的evans blue溶液,循环3小时后处理动物,制2mm厚的脑片;用甲酰胺法分别检测各组动物每片脑片的evans blue含量(μg/g);测每组动物脑组织中的蓝染体积占未损伤侧脑组织体积的百分数,其中,Sham组为只去除骨板,不进行打击;vehicle组为脑外伤后即刻、12、24、36、48、60小时腹腔注射乳酸钠林格注射液;EP组为脑外伤后各时间点腹腔注射丙酮酸乙酯30mg/kg;结果显示,与sham组相比,*P<0.05,**P<0.01;与vehicle组相比,#P<0.05, ##P<0.01。
5,丙酮酸乙酯对脑外伤后血脑屏障超微结构的影响实验,其中包括:脑外伤后48 小时透射电镜检测各组大鼠血脑屏障超微结构的改变,结果显示,sham组(如图5A和5D所示):毛细血管形态规则,内皮细胞完整,线粒体结构清晰,基底膜厚薄均一,星形胶质细胞终足紧贴血管外壁,紧密连接结构清晰;vehicle组(如图5B和5E所示):毛细血管轻度变形,内皮细胞肿胀,线粒体空泡变性,内皮小凹增多,变深,星形胶质细胞终足极度水肿;丙酮酸乙酯处理组(EP)(如图5C和5F所示):毛细血管无变形,内皮细胞结构完好,部分线粒体空泡化,内皮小凹少见,星形胶质细胞终足轻度水肿。
6,丙酮酸乙酯抑制脑外伤后大鼠MMP-9和MMP-2的活性上调实验,其中包括:在脑外伤后48或72小时处理动物,提取损伤周边组织蛋白,进行明胶酶谱检测MMP-9和MMP-2的活性,和MMP-9和MMP-2明胶酶谱的统计,结果显示,与sham组相比,*P<0.05,**P<0.01;与vehicle组相比,#P<0.05,##P<0.01。
动物实验结果表明,所述的丙酮酸乙酯具有如下作用:
1、丙酮酸乙酯可以减轻脑损伤后的血脑屏障破坏,减少脑组织损伤;
2、丙酮酸乙酯可以促进脑损伤后的感觉运动功能障碍,促进空间学习记忆能力的恢复。
实验结果证明,本发明所述的丙酮酸乙酯可作为治疗药物治疗脑损伤后血脑屏障损伤,或促进脑损伤后的神经功能恢复。
附图说明
图1丙酮酸乙酯对脑外伤后大鼠感觉运动功能的影响。A、B,分别为术前训练和术后各时间点动物进行错步试验,录像后对受累(左侧)前肢和后肢的错步情况进行评分并统计。假手术组(Sham组)为只去除骨板,不进行打击;对照组(vehicle组)为脑外伤后即刻、12、24、36、48、60小时腹腔注射乳酸钠林格注射液1ml;丙酮酸乙酯处理组(EP组)为脑外伤后各时间点腹腔注射丙酮酸乙酯30mg/kg。与假手术组相比, *P<0.05,**P<0.01;与对照组相比,#P<0.05,##P<0.01。n=10/组。
图2丙酮酸乙酯对脑外伤后大鼠空间学习记忆能力的影响。A,在脑外伤后21-24天,将动物放入Morris水迷宫中,通过检测其找到水下平台的潜伏期,来了解各组大鼠的空间学习能力。B,在术后第25天,将水下平台撤去,观察各组大鼠在目标象限(原平台所在区域)的停留时间百分比,以了解各组大鼠的空间记忆能力。假手术组(Sham组)为只去除骨板,不进行打击;脑外伤后0、12、24、36、48、60小时腹腔注射乳酸钠林格注射液(对照组)或丙酮酸乙酯30mg/kg(EP组)。与假手术组相比,*P<0.05, **P<0.01;与对照组相比,#P<0.05,##P<0.01。n=10/组。
图3丙酮酸乙酯减少脑外伤后大鼠组织损伤体积。A,各组大鼠在术后28天的焦油紫(CV)染色图片,图中脑片缺损部分为损伤核心区域。B,各组大鼠脑损伤体积(mm3)的统计图。对照组(Vehicle组)为脑外伤后即刻、12、24、36、48、60小时腹腔注射乳酸钠林格注射液;丙酮酸乙酯处理组(EP组)为脑外伤后各时间点腹腔注射丙酮酸乙酯30mg/kg。与对照组相比,##P<0.01。n=10/组。
图4丙酮酸乙酯对脑外伤后大鼠血脑屏障渗透性的影响。A,在脑外伤后48小时,通过股静脉向各组大鼠缓慢注入预热的伊文氏蓝溶液,循环3小时后处死动物,将脑小心移出,切成2mm厚的脑片。B,用甲酰胺法分别检测各组动物每片脑片的伊文氏蓝含量(μg/g)。C,每组动物脑组织中的蓝染体积占未损伤侧脑组织体积的百分数。假手术组(Sham组)为只去除骨板,不进行打击;对照组(Vehicle组)为脑外伤后即刻、12、24、36、48、60小时腹腔注射乳酸钠林格注射液;丙酮酸乙酯处理组(EP组)为脑外伤后各时间点腹腔注射丙酮酸乙酯30mg/kg。与假手术组相比,*P<0.05,**P<0.01;与对照组相比,#P<0.05,##P<0.01。n=5/组。
图5丙酮酸乙酯对脑外伤后血脑屏障超微结构的影响。脑外伤后48小时透射电镜检测各组大鼠血脑屏障超微结构的改变。A和D,为假手术组(Sham组):毛细血管形态规则,内皮细胞完整,线粒体结构清晰,基底膜厚薄均一,星形胶质细胞终足紧贴血 管外壁,紧密连接结构清晰。B和E,为对照组(Vehicle组):毛细血管轻度变形,内皮细胞肿胀,线粒体空泡变性,内皮小凹增多,变深,星形胶质细胞终足极度水肿。C和F,为丙酮酸乙酯处理组(EP组):毛细血管无变形,内皮细胞结构完好,部分线粒体空泡化,内皮小凹少见,星形胶质细胞终足轻度水肿。*为星形胶质细胞终足,L为血管腔,R为红细胞,Mt为线粒体。n=3/组。标尺:A-C为2μm;D-F为1μm。
图6丙酮酸乙酯抑制脑外伤后大鼠基质金属蛋白酶MMP-9和MMP-2的活性上调。A,在脑外伤后48或72小时处死动物,提取损伤周边组织蛋白,进行明胶酶谱检测MMP-9和MMP-2的活性。B和C,MMP-9和MMP-2明胶酶谱的统计图。假手术组(Sham组)为只去除骨板,不进行打击;对照组(Vehicle组)为脑外伤后即刻、12、24、36、48、60小时腹腔注射乳酸钠林格注射液;EP组为脑外伤后各时间点腹腔注射丙酮酸乙酯30mg/kg。与假手术组相比,*P<0.05,**P<0.01;与对照组相比,#P<0.05,##P<0.01。n=4/组。
具体实施方式
实施例1丙酮酸乙酯改善脑外伤后感觉运动能力恢复实验
采用错步试验评价脑外伤后大鼠的感觉运动能力,动物分组为:Sham组为只去除骨板,不进行打击;vehicle组为脑外伤后即刻、12、24、36、48、60小时腹腔注射乳酸钠林格注射液1ml;EP组为脑外伤后各时间点腹腔注射丙酮酸乙酯30mg/kg:在脑外伤前三天,所有动物先接受连续三天的错步训练,每天三次(每次间隔5min),训练第三天进行评分,剔除未达到标准的大鼠(平均得分低于5分);在术后设定时间点进行正式评估,每天相同时间、地点,评估三次,评分标准为:0分:完全踩空,脚未接触到横档即掉下,身体失去正常的姿势和平衡;1分:脚放在了横档上,但当该脚承重时滑下,导致掉落,影响正常行走;2分:脚放在了横档上,但当该脚承重时滑下,但未导致该脚掉落,也不影响其行走,其平衡和正常步态得以维持;3分:脚放在了横档上,但在该脚承重前动物将该脚迅速抬起并移到另一个横档上;4分:脚想放到一个横档上,但因为没有接触到这个横档而放在了另一个横档上;5分:部分放置,脚在横档上,但是由脚踝甚至脚趾、膝盖承重;6分:正确,脚掌正中,完全承重,每只动物仅评估受累 前肢和后肢,每只脚的每步平均得分用于统计分析;结果显示,与sham组相比,*P<0.05, **P<0.01;与vehicle组相比,#P<0.05,##P<0.01,n=10/组。
实施例2.丙酮酸乙酯改善脑外伤后空间学习记忆能力的Morris水迷宫(Morris water maze task)实验
外伤后大鼠的空间学习和记忆能力用Morris水迷宫检测,分组:Sham组为只去除骨板,不进行打击;脑外伤后0、12、24、36、48、60小时腹腔注射乳酸钠林格注射液(vehicle组)或丙酮酸乙酯30mg/kg(EP组),大鼠在脑外伤后第21天开始接受连续四天的学习训练,在一个直径1.6米的黑色水池中注入深35厘米的清水,水温21士1℃,通过水池正中心将水池分成等分的四个象限,其中一个象限确定为目标象限,并在其正中安放一个10厘米直径的黑色平台,使之位于水下2厘米处。房间四壁设置若干固定的图案供大鼠作为目标标记,水池顶上安放红外线摄像头进行全程拍摄,并连接电脑;为测试大鼠的学习能力,将大鼠从四个象限的池子边缘中点,头朝池壁放入水中,允许大鼠在水中停留60s寻找隐蔽的水下平台,如果60s内未爬上平台,则引导其爬上平台,让其在平台上待10s;如果大鼠在60s内爬上平台,同样让其在平台上待10s。每只大鼠每天训练四次(即四个象限各一次),每次训练间隔1min,每天找到平台的平均时间为其学习时间,用于学习阶段的统计分析,在四天学习结束后的一天进行记忆能力的测试:撤除水下平台,从平台最远点放入大鼠,在60s内记录其在各个象限寻找平台的时间,用于记忆能力的统计分析;结果显示,与sham组相比,*P<0.05,**P<0.01;与vehicle组相比,#P<0.05,##P<0.01,n=10/组。
实施例3.丙酮酸乙酯减少脑外伤后大鼠组织损伤体积的实验
实验动物分组:Vehicle组为脑外伤后即刻、12、24、36、48、60小时腹腔注射乳酸钠林格注射液;EP组为脑外伤后各时间点腹腔注射丙酮酸乙酯30mg/kg;脑外伤后相应时间点,用10%水合氯醛按360mg/kg体重腹腔注射麻醉大鼠。动物仰卧位固定,经左心室快速灌注高压灭菌的生理盐水200ml,而后快速灌注含有4%多聚甲醛的0.1MPB(pH7.4)100ml,随后缓慢灌注100ml。然后取脑并将脑组织依次浸于含4%多聚甲醛的20%蔗糖(pH7.4),含30%蔗糖的0.1M磷酸盐缓冲液(pH7.4)中,待脑组织下沉,进行冰 冻切片。
焦油紫染色后,用lecaiQ1050图象分析仪分析CV染色后脑片,正常脑组织染为蓝紫色,损伤脑组织浅染,根据光密度的不同进行图像处理分析,计算脑组织损伤体积,结果显示,与Vehicle组相比,##P<0.01,n=10/组。
实施例4.丙酮酸乙酯减少脑外伤后血脑屏障的渗漏试验
脑外伤后48小时,经大鼠左侧股静脉注入2%Evans blue溶液(5ml/kg)。3小时后麻醉大鼠,经左心室灌注生理盐水300ml,断头取脑,做2mm厚冠状切片,拍照。采用Image Tool图像分析软件分析Evans blue蓝染体积。为了消除脑水肿因素,我们采用以下公式:Evans blue蓝染体积(mm3)=∑(对侧脑组织面积-同侧正常脑组织面积)×2
将损伤侧和对侧脑片依次分别称量并浸泡在150μl甲酰胺溶液中,60℃,避光48小时。离心取上清液,用酶标仪检测(λ=632nm)OD值,每个样本重复检测三次。根据标准曲线计算出每克大鼠脑组织中Evans blue的含量(μg/g)结果显示了每组动物脑组织中的蓝染体积占未损伤侧脑组织体积的百分数,Sham组为只去除骨板,不进行打击;vehicle组为脑外伤后即刻、12、24、36、48、60小时腹腔注射乳酸钠林格注射液;EP组为脑外伤后各时间点腹腔注射丙酮酸乙酯30mg/kg;与sham组相比,*P<0.05,**P<0.01;与vehicle组相比,#P<0.05,##P<0.01,n=5/组。
实施例5.丙酮酸乙酯对脑外伤后血脑屏障超微结构的影响
脑外伤后2天或28天,将大鼠麻醉后断头取脑,取损伤周边皮层(n=3)或胼胝体(n=3),大小为1mm3。将组织块置于2.5%戊二醛电镜固定液12小时,经0.1M磷酸缓冲液漂洗后,用1%OsO4后固定1小时。经0.1M磷酸缓冲液漂洗后,梯度乙醇脱水和丙酮系列脱水,环氧树脂618原位包埋。LKB-1型超薄切片机(瑞典Leica)切片,厚度为50nm。枸橼酸铅和醋酸双氧铀染色。CM120透射电镜(Philips公司)下观察并照相;脑外伤后48小时透射电镜检测各组大鼠血脑屏障超微结构的改变结果显示,sham组:毛细血管形态规则,内皮细胞完整,线粒体结构清晰,基底膜厚薄均一,星形胶质 细胞终足紧贴血管外壁,紧密连接结构清晰;vehicle组:毛细血管轻度变形,内皮细胞肿胀,线粒体空泡变性,内皮小凹增多,变深,星形胶质细胞终足极度水肿;丙酮酸乙酯处理组(EP):毛细血管无变形,内皮细胞结构完好,部分线粒体空泡化,内皮小凹少见,星形胶质细胞终足轻度水肿。
实施例6.丙酮酸乙酯抑制脑外伤后大鼠MMP-9和MMP-2的蛋白活性上调
按上述方法动物分组,用明胶酶谱法测定MMP-2和MMP-9的蛋白活性。制备1.0mm厚度的含1%明胶的75g/L聚丙烯酰胺凝胶。凝胶聚合后,加入50g/L浓缩胶。电泳缓冲液为Tris-甘氨酸缓冲液。样品与等量加样缓冲液混合。取30ug总蛋白,于4℃下40mA至分离胶后转为125v恒压电泳直至溴酚蓝跑至凝胶外,约120分钟。在冰上将凝胶置于25ml/LTriton X-100溶液中振荡洗脱30分钟×3次。在冰上将凝胶置于孵育缓冲液中振荡洗涤20分钟×2次。然后更换新的孵育缓冲液37°C孵育40小时。孵育结束后经染色液染色3小时,及脱色液脱色显示出MMP-2和MMP-9位于蓝色背景上的透亮带。凝胶扫描后,使用Image J图像分析软件测定酶分解条带的灰度值,根据样品中蛋白浓度计算出样品中酶的比活性,结果显示,与sham组相比,*P<0.05,**P<0.01;与vehicle组相比,#P<0.05, ##P<0.01,n=4/组。
Claims (2)
1.丙酮酸乙酯在制备治疗脑损伤后血脑屏障渗漏的药物中的用途。
2.丙酮酸乙酯在制备促进脑损伤后神经功能恢复的药物中的用途。
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