CN103069001A - 具有多探针和电极阵列的传感器系统 - Google Patents

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阿斯温·K·拉奥
赫西富·王
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Abstract

本发明的实施方式提供了具有多个相关结构元件（例如，包括工作电极、对电极和参比电极的传感器阵列）的电流型分析物传感器和设计为与这样的传感器一起使用的算法。尽管本发明的实施方式可以用于各种各样的场景，本发明的典型实施方式包括用于管理糖尿病的葡萄糖传感器。

Description

具有多探针和电极阵列的传感器系统
相关申请的交叉引用
本申请要求2010年6月23日提交的美国临时申请第61/357,803号、以及2010年9月22日提交的美国临时申请第61/385,418号根据§119（e）的权益，还要求2010年10月28日提交的美国申请第12/914,969号、以及2011年6月21日提交的美国申请第13/165,061号根据§120的权益，上述每一个美国申请的内容通过引用并入本文。本申请涉及美国专利申请第12/572,087号、美国专利申请第11/897,106号、以及美国专利申请第12/643,790号，上述每一个美国专利申请的内容通过引用并入本文。
技术领域
本申请涉及分析物传感器系统（例如，用于糖尿病管理的葡萄糖传感器系统）以及制造和使用该传感器系统的方法和材料。
背景技术
诸如生物传感器之类的分析物传感器包括使用生物元件将基质中的化学分析物转化成可检测的信号的设备。本领域中存在用于各种分析物的多种类型的生物传感器。研究最多的生物传感器类型为电流型葡萄糖传感器，其对于成功控制糖尿病患者的葡萄糖水平非常重要。
典型的葡萄糖传感器根据以下化学反应工作：
葡萄糖氧化酶用于催化葡萄糖和氧之间的反应，从而产生葡萄糖酸和过氧化氢（化学方程式1）。H2O2如化学方程式2所示进行电化学反应并且电流可由稳压器进行测量。这些发生于多种本领域已知的氧化还原酶中的反应被用于许多传感器设计。
当诸如葡萄糖传感器之类的传感器植入患者、启动并随后用于监测葡萄糖时，葡萄糖传感器可能不能持续地工作在稳定状态。例如，传感器的电读数，其最佳是与患者的葡萄糖水平直接相关，尽管如此，所述电读数可变化并受到使传感器读数混淆的因素的影响，例如可由诸如次优传感器水合作用、传感器噪声、传感器漂移等之类现象造成的错误读数。考虑到这些问题，需要设计为提高传感器读数可靠性的材料和方法。
发明内容
本文公开的本发明的实施方式包括具有包括多体内探针和电极阵列的结构的传感器系统以及设计为与这样的系统一起使用的算法。本发明的这样的实施方式可用于提高传感器精确度和可靠性并克服本领域观测到的一些技术挑战。一种示例性实施方式是电流型分析物传感器系统，该电流型分析物传感器系统包括：探针平台；与所述探针平台连接并且适于插入体内的第一探针，其中，所述第一探针包括第一电极阵列，该第一电极阵列包括工作电极、对电极和参比电极。通常，第一探针还包括第二电极阵列，该第二电极阵列同样包括工作电极、对电极和参比电极。此系统还包括第二探针，该第二探针也与探针平台连接并且适于插入体内，该第二探针包括电极阵列，该电极阵列包括工作电极、对电极和参比电极。通常，第二探针还包括附加电极阵列，该附加电极阵列包括工作电极、对电极和参比电极。在这样的系统中，所述电极阵列配置为彼此电子独立。如下面指出，这样的系统可进一步包括附加的元件，例如用于提供对从设置在所述两根探针上的多传感器电极阵列接收的所述独立信号进行比较分析的附加的元件。
在本发明的典型实施方式中，所述电流型分析物传感器系统包括一个或一个以上设计为记录、分析和/或表征从所述电极阵列接收的独立信号的元件。例如，本发明的某些实施方式包括处理器；具有指令的计算机可读程序代码，当执行所述指令时使所述处理器进行下述操作：通过将从所述第一电极阵列、第二电极阵列、第三电极阵列和第四电极阵接收的独立信号数据与一个或一个以上内部可靠性参数（例如，诸如与信号幅度有关的内部参数之类的预定内部参数）进行比较来评估所述独立信号数据；根据所述评估对信号数据进行排序；随后使用所述排序后的来自所述电子独立的多电极阵列的信号数据计算分析物浓度。本发明的实施方式通常包括通常与分析物传感器系统一起使用的一些附加的元件，例如与系统各种元件可操作地接触的电路，适于显示信号信息的监视器，用于保存信号数据的存储器元件，适于与所述电极阵列连接的电源等。
在本发明的将源自电极阵列的信号比对一个或一个以上可靠性参数进行评估的实施方式中，可靠性参数可以通过下述方法计算，例如，所述方法包括：确定来自一个或一个以上电极阵列的信号幅度是否落入幅度的预定范围内；和/或确定来自由一个或一个以上电极阵列检测到的多个信号的传感器信号的趋势；和/或确定由一个或一个以上电极阵列检测到的非特异性信号噪声的数量；和/或确定从第一电极阵列、第二电极阵列、第三电极阵列和第四电极阵列获取的信号的平均值；和/或确定从第一电极阵列、第二电极阵列、第三电极阵列或第四电极阵列获取的信号的标准偏差。在本发明的某些实施方式中，根据一个或一个以上可靠性参数对来自所述第一电极阵列、第二电极阵列、第三电极阵列和第四电极阵列中各电极阵列的信号数据进行加权；并且将所述加权后的信号数据计算地融合来确定分析物浓度。在本发明的一些实施方式中，处理器还计算可靠性指标，其中该可靠性指标提供由所述系统计算的分析物浓度的可靠性的估计。任选地，评价来自第一电极阵列、第二电极阵列、第三电极阵列和第四电极阵列中各电极阵列的信号数据以提供下述的指标：所述第一电极阵列、第二电极阵列、第三电极阵列和第四电极阵列中一个或一个以上电极阵列的状态；和/或包括所述第一电极阵列、第二电极阵列、第三电极阵列和第四电极阵列的电流型分析物传感器系统的状态。
在本发明的实施方式中，所述第一电极阵列、第二电极阵列、第三电极阵列和/或第四电极阵列中的一个或一个以上电极通常涂覆有多个分层材料，所述多个分层材料包括：干扰抑制层；分析物检测层；蛋白质层；设置在分析物检测层或蛋白质层上的分析物调节层，其中所述分析物调节层包括对分析物穿过该分析物调节层的扩散进行调节的组合物；以及设置在分析物调节层和分析物检测层或蛋白质层之间的促粘层。任选地，干扰抑制层包括交联的伯胺聚合物或交联的甲基丙烯酸酯聚合物。在本发明的某些实施方式中，交联的甲基丙烯酸酯聚合物包括平均分子量在100千道尔顿和1000千道尔顿之间的聚(甲基丙烯酸2-羟乙酯)聚合物。在本发明的某些实施方式中，分析物调节层包括以1:1至1:20之间的重量百分比混合在一起的线型聚氨酯/聚脲聚合物和支化型丙烯酸酯聚合物的混合物。在一种示例性实施方式中，分析物调节层包括以1:1到1:2比例混合在一起的聚氨酯/聚脲聚合物和支化型丙烯酸酯聚合物，其中聚氨酯/聚脲聚合物由包括二异氰酸酯；包括亲水性二醇或亲水性二胺的亲水性聚合物；以及在末端具有氨基官能团、羟基官能团或羧酸官能团的硅氧烷的混合物形成，支化型丙烯酸酯聚合物由包括丁基-丙烯酸酯、丙基-丙烯酸酯、乙基-丙烯酸酯或甲基-丙烯酸酯、氨基-丙烯酸酯、和硅氧烷-丙烯酸酯、以及聚(环氧乙烷)-丙烯酸酯的混合物形成。
在本发明的一些实施方式中，一个或一个以上阵列中的电极构造为具有同等的结构和/或材料性能，这允许它们具有同等的检测功能。在本发明的其他实施方式中，一个或一个以上阵列中的电极构造为具有不同的结构和/或材料性能，这允许它们具有不同的检测功能。例如，在本发明的一些实施方式中，第一电极阵列和第三电极阵列中的电极包括具有第一组材料性能的材料（例如，铂黑）；和/或涂覆有第一组分层材料，并且第二电极阵列和第四电极阵列中的电极包括具有第二组材料性能的材料；和/或涂覆有第二组分层材料。在本发明的某些示例性实施方式中，工作电极的电活性表面的尺寸不同。例如，在本发明的某些实施方式中，第一电极阵列和第三电极阵列中的工作电极的尺寸是第二电极阵列和第四电极阵列中的工作电极尺寸的至少1.5倍、2倍或2.5倍大。
本发明的实施方式设计为处理可影响传感器系统（例如，那些适于检测住院糖尿病患者的葡萄糖浓度的传感器系统）的某些生理学现象和/或功能性参数现象。例如，在本发明的某些实施方式中，至少一个电极阵列由如下材料构造，该材料设计为主要检测由葡萄糖存在产生的信号；并且至少一个电极阵列由如下材料构造，该材料设计为主要检测由背景噪声产生的信号和/或由干扰化合物产生的信号。在本发明的其他实施方式中，至少一个电极阵列由设计为主要检测浓度范围在40mg/dL至100mg/dL的葡萄糖的材料构造；并且至少一个电极阵列由设计为主要检测浓度范围在70mg/dL至400mg/dL的葡萄糖的材料构造。
本发明的实施方式还设计为处理传感器系统中观测到的某些常见现象。例如，在本发明的一些实施方式中，处理器评价从电子独立的电极阵列获取的信号数据以便提供电流型分析物传感器系统中信号随着时间漂移的证据。在本发明的某些实施方式中，所述处理器评估信号数据以便提供电流型分析物传感器系统初始化状态的信息（例如，由施于所述系统的多个振幅脉冲产生的数据）。在这种情形下，本发明的实施方式包括在下述方法中使用本文公开的分析物传感器系统：设计为表征体内环境中分析物（例如，糖尿病患者的葡萄糖）浓度的方法和/或设计为表征体内环境中干扰化合物（例如，醋氨酚、抗坏血酸等）的存在或水平的方法和/或观测传感器信号漂移（例如，以便观测传感器体内寿命期间传感器信号向上漂移或向下漂移）的方法，和/或获取传感器启动和初始化信息（例如，以确认传感器准备好开始提供和/或表征与糖尿病患者血糖浓度有关的信息）的方法。通常这些系统使用诸如处理器之类的元件，该处理器通过对从设置在所述两根探针上的多电极阵列接收的独立信号的对比分析来获取所述信息。
本发明的实施方式还包括在检测体内分析物（例如，糖尿病患者的葡萄糖浓度）的方法中使用公开的传感器结构和/或传感器算法。通常，所述方法包括观测在分析物存在的情形下由第一电极阵列、第二电极阵列、第三电极阵列和第四电极阵列产生的信号数据，随后使用所述观测到的信号数据来计算分析物浓度。这样的方法可包括，例如，比较来自第一电极阵列、第二电极阵列、第三电极阵列和第四电极阵列中各电极阵列的信号数据并且观测从第一电极阵列、第二电极阵列、第三电极阵列和第四电极阵列中各电极阵列获取的信号是否落入预定数值范围内；和/或观测来自第一电极阵列、第二电极阵列、第三电极阵列和第四电极阵列中各电极阵列的传感器信号数据的趋势；和/或观测第一电极阵列、第二电极阵列、第三电极阵列和第四电极阵列中各电极阵列中的非特异性信号噪声的数量。通常在这些方法中，从不同阵列获取的信号数据的比较用于识别来自阵列的信号为：指示糖尿病患者的血糖浓度上升或血糖浓度下降；和/或识别信号为指示传感器水合作用不充分；和/或识别信号为指示传感器信号漂移；和/或识别信号为指示传感器对分析物的敏感度降低（例如，由于传感器元件退化）。在某些实施方式中，所述方法包括向从第一电极阵列、第二电极阵列、第三电极阵列和第四电极阵列中各电极阵列获取的信号数据分配权值；以及使用所述加权后的信号数值通过将所述各种加权后的信号数值融合来计算分析物浓度。
通过以下详细描述，本发明的其他目的、特征和优势对本领域技术人员而言是显而易见的。然而，应当理解的是，所述详细描述和具体例子，尽管表示本发明的一些实施方式，但给出所述详细描述和具体例子是作为示例而非限制。在不背离本发明的实质的情形下，可以在本发明的范围内作出许多变化和改变，且本发明包括所有这些改变。
附图说明
图1提供了众所周知的葡萄糖和葡萄糖氧化酶之间的反应示意图。如以分步的方式所示，该反应涉及水中的葡萄糖氧化酶（GOX）、葡萄糖和氧。在反应的还原部分中，两个质子和两个电子从β-D-葡萄糖转移至酶生成d-葡糖酸内酯。在反应的氧化部分中，酶被氧分子氧化生成过氧化氢。d-葡糖酸内酯随后与水反应水解内酯环并生成葡萄糖酸。在本发明的一些电化学传感器中，由该反应生成的过氧化氢在工作电极处被氧化（H2O2→2H++O2+2e-）。
图2A提供了一种可添加干扰抑制隔膜的电流型分析物传感器的实施方式的图解视图。图2B提供了一种具有干扰抑制隔膜的电流型分析物传感器的实施方式的图解视图。图2C提供了具有多个分层的电流型葡萄糖传感器的特定实施方式的图解视图，所述多个分层包括葡萄糖限制隔膜层（GLM）、促粘剂层、人血清白蛋白层（HSA）、葡萄糖氧化酶层、干扰抑制隔膜层（IRM）、以及电极层，其中所有分层由包括聚酰亚胺组合物的基底支承。
图3示出了传感器组件的示例性实施方式。上图提供了组件的示例性内部元件的全视图。下图示出了组件的示例性元件的截面图。
图4示出了传感器组件的示例性实施方式。上图提供了针接口组件、传感器和电缆组件的全视图。下图示出了具有两根针的双探针传感器的近视图。
图5示出了传感器探针布置的示例性实施方式。在此实施方式中，每个传感器探针具有2个电极阵列。在此实施方式中，每个电极阵列为具有工作电极、对电极、参比电极的三电极系统，这样由于有2个传感器探针，所述组件为4电极阵列。在此实施方式中，所述4个独立的葡萄糖传感器信号允许提高系统的可靠性和精确度，系统的可靠性和精确度是可以例如通过使用本文公开的某些算法来进一步增强的因素。
图6A提供了示出示例性ICF（完整性核查、校准方案、传感器融合）模块基本功能和输入/输出的流程图。来自两组传感器的全部信号由ICF处理。因而，四个Isig信号和四个Vcntr信号将提供至ICF用于进行处理。图6B提供了示出内部可靠性指标信号（IRI_信号）的计算步骤的流程图。图6C提供了示出传感器融合步骤的流程图。对各信号采样时间点，使用各传感器的IRI_信号和IRI_校准来产生融合加权。
图7显示了可用于实施本发明的元件的示例性广义的计算机系统202。
具体实施方式
除非另有说明，本文所用的所有术语、符号和其它科学术语或用辞意在具有本发明所属技术领域的技术人员通常理解的含义。为了清楚和/或方便参考起见，在一些情形下，本文对具有通常理解的含义的术语作出定义，且本文中这些定义的内容不应当必然地理解为表示与本领域一般理解的实质区别。本文所描述或参考的许多技术和步骤是本领域技术人员熟知的和传统方法通常所采用的。合适地，除非另有说明，一般根据制造商定义的方案和/或参数实施涉及使用商售套件和试剂的步骤。下面定义了一些术语。本文提到的所有出版物通过引用并入本文以公开和描述与引用的出版物关联的方法和/或材料。本文引用了本申请的申请日之前的公开出版物的内容。本文不被理解为承认由于在先的优先权日期或在先的发明日期而使发明者无权享有先于所述出版物的权利。此外，实际的出版日期可能与显示的那些日期不同而需要独立地验证。
必须指出，除非上下文另有明确说明，如本文和所附权利要求所用的单数形式“a”，“an”以及“the”包括复数指示物。因此，例如，“氧化还原酶”包括本领域技术人员已知的多种这样的氧化还原酶及其等同物，等等。本发明说明书和相关权利要求中所引用的涉及以值而非纯粹数字（例如，溶液中化合物的浓度）为数值特征的数值的所有数字可被理解为由术语“约”修饰。
术语“氧化还原酶”根据本领域公认的含义使用，即：催化电子从一种分子（还原剂，也称为氢供体或电子供体）转移至另一分子（氧化剂，也称为氢受体或电子受体）的酶。典型的氧化还原酶包括葡萄糖氧化酶和乳酸氧化酶。术语“载体多肽”或“载体蛋白质”根据本领域公认的添加剂的含义使用，所包含的添加剂维持含有多肽的组合物中的多肽稳定性持续一段时间，所述多肽稳定性例如氧化还原酶多肽维持某些定性特征（例如，物理和化学性质）的能力（例如，氧化葡萄糖的能力）。本领域通常使用的典型载体蛋白质为白蛋白。
如本文所用的术语“分析物”为广义的术语并且以它的通常意义使用，包括，但不限于，指代可被分析的诸如生物流体（例如，血液，间质液，脑脊液，淋巴液或尿液）之类的流体中的物质或化学成分。分析物可包括天然存在的物质、人造物质、代谢物和/或反应产物。在一些实施方式中，通过检测区域、检测设备和检测方法测量的分析物为葡萄糖。然而，其他分析物也可考虑，包括但不限于，乳酸盐。在一些实施方式中，血液或间质液中天然存在的盐、糖、蛋白质、脂肪、维他命和激素可组成分析物。分析物可天然存在于生物流体中或可为内源的；例如，代谢产物、激素、抗原、抗体等等。作为选择，分析物可被引入体内或者可为外源的，例如，用于成像的对比剂、放射性同位素、化学试剂、基于碳氟化合物的人造血液，或者药物或药物组合物（包括但不限于胰岛素）。药物和药物组合物的代谢产物也是考虑到的分析物。
本文使用的术语“干扰物质”和“干扰物种/干扰化合物”为广义的术语并且以它们的通常含义使用，包括，但不限于，干扰传感器中目标分析物的测量而产生无法精确表示分析物测量的信号的作用和/或化学物种/化合物。在电化学传感器的一个例子中，干扰物种为具有与待测量的分析物部分相同的氧化电势的化合物。
本文所用的术语“电化学反应性表面”和“电活性表面”为广义的术语并且以其通常的意义使用，包括，但不限于，电化学反应发生的电极表面。在一种示例中，工作电极（例如由铂黑组成的工作电极）测量由被检测的分析物的酶催化反应产生的过氧化氢并且进行反应产生电流（例如，使用葡萄糖氧化酶的葡萄糖分析物的检测生成作为副产物的H2O2，H2O2与工作电极的表面反应产生两个质子（2H+），两个电子（2e-）和一分子的氧（O2），这产生了待检测的电流）。至于对电极，可还原的物种（例如，O2）在电极表面被还原以平衡由工作电极产生的电流。
如以下详述，本发明的实施方式涉及电化学传感器的使用，该电化学传感器展示包括传感器系统结构以及与这样的传感器一起使用的算法的新颖元件组和提供独特的一套技术上期望性能的元件组。本发明的电化学传感器设计为测量目标分析物（例如葡萄糖）的浓度或表示流体中分析物浓度或存在的物质。在一些实施方式中，传感器为持续性设备，例如皮下设备、透皮设备、或血管内设备。在一些实施方式中，所述设备可分析多种间歇性血液样本。通常，传感器是如下类型：检测在氧存在的条件下分析物与酶之间的酶促反应的产物或反应物作为对体内或体外分析物的测量。所述传感器通常包括环绕酶的膜，分析物穿过所述膜迁移。随后使用电化学方法测量所述产物，并且电极系统的输出充当分析物的测量值。
本文所公开的本发明的实施方式提供例如用于皮下或透皮监测糖尿病患者体内血糖水平的类型的传感器。已研制出用于治疗糖尿病和其他威胁生命的疾病的多种可植入的、电化学生物传感器。许多现有的传感器设计使用某种形式的固定的酶来达到它们的生物专一性。本文描述的本发明的实施方式可通过多种已知的电化学传感器进行改良和实施，包括，例如，美国专利申请第20050115832号，美国专利第6,001,067号,第6,702,857号,第6,212,416号,第6,119,028号，第6,400,974号,第6,595,919号,第6,141,573号,第6,122,536号,第6,512,939号，第5,605,152号,第4,431,004号,第4,703,756号,第6,514,718号,第5,985,129号,第5,390,691号,第5,391,250号,第5,482,473号,第5,299,571号,第5,568,806号,第5,494,562号,第6,120,676号,第6,542,765号，PCT国际申请公开WO01/58348,WO04/021877,WO03/034902,WO03/035117,WO03/035891,WO03/023388,WO03/022128,WO03/022352,WO03/023708,WO03/036255,WO03/036310,WO08/042625,和WO03/074107，以及欧洲专利申请EP1153571，上述每个文献的内容通过引用并入本文。
如以下详述，本文公开的本发明的实施方式提供具有增强的材料性能和/或结构配置的传感器元件和构造为包括这些元件的传感器系统（例如，包括设置在多个体内探针上的多个电极阵列和诸如监视器、处理器等之类的关联软件和电子元件的那些传感器系统）。所公开的内容还提供用于制造和使用所述传感器和/或结构配置的方法。尽管本发明的一些实施方式属于葡萄糖和/或乳酸盐传感器，本文所公开的多种元件（例如，算法）可适于与本领域已知的多种传感器中的任何一种一起使用。本文所公开的分析物传感器元件、结构和用于制造和使用这些元件的方法可用来构建多种分层传感器结构。本发明的这些传感器表现出出乎意料的灵活度和多功能性，这些特性使多种传感器结构能够被设计为检测多种分析物物种。
本发明实施方式的具体方面在下面的部分中详细描述。
I．本发明的典型元件，结构和分析物传感器实施方式
本领域已知多种传感器和传感器元件，包括用于检测和/或测量诸如葡萄糖之类的生物分析物的电流型传感器。许多葡萄糖传感器是基于氧（克拉克型）电流型传感器（参见，例如，Yang等,Electroanalysis1997,9,No.16:1252-1256;Clark等,Ann.N.Y.Acad.Sci.1962,102,29;Updike等,Nature1967,214,986;以及Wilkins等,Med.Engin.Physics,1996,18,273.3-51）。一些体内葡萄糖传感器利用基于过氧化氢的电流型传感器，因为这样的传感器相对地易于制造并且能容易地采用传统工艺小型化。然而，与基于过氧化氢的电流型传感器有关的问题包括由于分析物环境中存在电活性物质而导致的信号漂移和信号干扰。如以下详述，通过采用本文公开的本发明的实施方式处理这些问题和其他问题。
本文公开的本发明具有一些实施方式。一种示例性实施方式是电流型分析物传感器系统，包括：探针平台；与所述探针平台连接并且适于插入体内的第一探针（例如，该第一探针由生物可相容材料制成，具有相对光滑的表面和设计为在插入时避免不必要的组织损伤的结构等），其中，第一探针包括第一电极阵列，该第一电极阵列包括工作电极、对电极和参比电极。通常，所述第一探针包括另一个电子独立的电极阵列，该电子独立的电极阵列同样包括工作电极、对电极和参比电极。该系统还包括第二探针，该第二探针同样与所述探针平台连接并且适于插入体内，该第二探针包括另一个电子独立的电极阵列，该电子独立的电极阵列包括工作电极、对电极和参比电极。在本发明的某些实施方式中，第一探针或第二探针包含3个、4个、5个、6个或6个以上电子独立的电极阵列，各电子独立的电极阵列包括工作电极、对电极和参比电极。本发明的其他实施方式可包括3个、4个、5个或5个以上设置有独立的电极阵列的体内探针。
在本发明的某些实施方式中，包括电极阵列的探针与探针平台可释放地连接（例如，探针可接合至探针平台并从探针平台脱离）。在一些实施方式中，探针平台用来便于插入体内探针，并且探针在其插入体内后从探针平台释放。在其他实施方式中，探针平台用来便于插入和稳定体内探针，并且所述探针在插入体内后保持与探针平台连接。在这样的系统中，电极阵列通常配置为彼此独立地电子询问。在本发明的示例性实施方式中，电极阵列通过具有连接至各电极阵列的独立电路来配置为彼此电子独立，所述各电极阵列包括工作电极、对电极和参比电极，其中，所述独立电路随后与系统中设计为发送或接收所述信号或存储信号数据的元件（例如，处理器等）独立地连接。本发明的一种示例性具体实施方式是可以用于监测患者（例如糖尿病患者）血糖的医院传感器系统；该传感器包括合计4个独立的葡萄糖传感器阵列。图3至图5示出了这样的传感器系统的示例性结构配置。用于这些传感器系统的示例性算法如下所述，如2011年10月28日提交的美国申请第12/914,969号（参见，例如第[0056]至[0125]段）所述，上述申请的内容通过引用并入本文。
如上面指出，本发明的某些实施方式将本文公开的传感器结构与处理器结合，从而使用结合的或混合的传感器信号以，例如，评价葡萄糖传感器系统的可靠性。例如，这样的系统可以监测来自多个电极阵列的传感器信号，随后将传感器信号转换为葡萄糖值，同时提供该信号信息的可靠性的信息。这样，本文公开的传感器系统可以克服技术中观测到的传感器精确度和可靠性的一些问题。具体而言，如本领域所知，电化学分析物传感器会经历由于其所设置的体内环境和传感器元件本身的功能退化两者而导致的问题。例如，电极阵列信号的可靠性在电极阵列非故意地设置在体内具有次优组织性能（例如疤痕组织）的部位和/或设置在次优组织深度（例如，其可导致传感器的次优水合作用）的情形下是可疑的。此外，电极阵列信号的可靠性在传感器输出信号独立于测量性能缓慢地变化（称为漂移的现象）情形下也是可疑的。传感器漂移通常说明传感器性能随时间缓慢的退化。另外，由于未被透彻理解的理由，传感器可经历不同水平的噪声（随时间变化的信号的随机偏差）。不幸地是，常常难以区分由这样的现象产生/改变的信号和反映待测分析物水平的真实信号。
本发明的实施方式提供具有设计为处理上面提到问题的特定元件组的传感器结构。例如，本发明的实施方式设计成：包括工作电极、对电极和参比电极的多电极阵列配置为电子独立（例如单独地并且分别地接线）。这种电子独立性保证了各检测阵列不受任何其他阵列影响，从而保证从各阵列获得的信号表示例如设置该阵列的体内环境的隔离特性。实施方式包括传感器系统，该传感器系统包括设置在共享平台上的两个探针，每个探针具有两个电极阵列。这样的传感器系统提供了下述的设备：容易将多电极检测阵列插入两个接近的体内环境中，从而允许确定和/或表征由针对设置所述阵列的环境的因素造成的混杂传感器读数。类似地，通过每个探针上包括至少两个阵列，还可确定和/或表征涉及该探针上单个阵列（例如未充分水合的单个阵列以及退化或表现出功能缺失的单个阵列）的问题的混杂传感器读数。对于水合作用和/或传感器环境和/或阵列插入处的深度相关的其他因素的问题通过本发明的实施方式进一步解决，在本发明的实施方式中探针上的第一电极阵列和第二电极阵列设置在沿着探针的不同位置以便当插入体内环境时第一电极阵列和第二电极阵列位于不同的深度。在本发明的一些实施方式中，所述系统还包括适于将探针平台固定至患者皮肤的粘合片（例如，以便于将阵列固定在体内并抑制阵列的移动）。
另外，具有两个探针结构，每个探针具有设置于其上的至少两个电极阵列的传感器系统，设计为与适于与所公开的传感器结构一起使用的专门的传感器算法（例如，进一步提高其产生高可靠传感器读数的能力的方法）结合。例如，传感器算法可将从各阵列接收的信号相互比较（例如，以确定从阵列获得的信号离从其他阵列获得的信号是否有一个或一个以上标准偏差）和/或将从各阵列接收的信号与一个或一个以上内部参考标准（例如有效信号落入的范围）进行比较，以便识别例如可由于设置在次优环境、缺少水合作用、常规退化等而导致的提供次优信号的阵列。这些传感器算法还可基于这种比较向各传感器信号分配权重（例如，在与系统中显示落入期望范围内的信号和/或与从该传感器系统其它电极阵列获取的信号一致的信号的电极阵列比较后，将电极阵列标识为产生可疑信号（例如，均值或中间的单个传感器阵列信号与从其他传感器阵列获取的信号偏差至少10%、20%、30%、40%、50%或更高）或给予较低的权值（或无权值））。这样，这些加权的信号随后可“混合”以产生表示分析物浓度的单个输出。如实施例4所示，具有这种元件组的葡萄糖监测系统在危重症中表现出增强的性能。此外，传感器算法还设计为包括信号完整性核查，例如通过产生允许用户同时估计各读数可靠性的可靠性指标。这样，这些传感器实施方式可处理一些在技术中观测到的传感器精确度和可靠性的问题。所述算法的其他方面在下面进行描述。
如上面指出，本文所公开的传感器系统的示例性功能包括信号完整性核查。例如，这样的系统可计算内部可靠性指标（IRIs）和/或计算和输出表示传感器葡萄糖（SG）可靠性的可靠性指标（RI）和/或计算和输出系统控制逻辑的四元传感器状态（QSS）。这样的系统可包括校准步骤，例如，所述校准步骤基于输入血糖（BG）将各传感器信号转换为传感器葡萄糖（SG）。通常，这样的系统包括传感器融合功能，传感器融合功能检查（并任选地将权值分配给）诸如来自各电子独立的电极阵列的传感器葡萄糖信号之类因子，并随后“融合”多个信号以产生和输出单个传感器葡萄糖和/或可靠性指标（例如用于系统内单个电极阵列的可靠性指标和/或整个系统的综合的可靠性指标）。示例性SG输出可包括，例如，每分钟计算的传感器葡萄糖（例如其浓度范围在40mg/dL～400mg/dL）。示例性可靠性输出测量传感器信号的可靠性，并且可以，例如格式化在数值范围0～1之间，且每分钟计算示例性可靠性输出以提供四个可能的状态指标：未决（例如在传感器初始化和稳定阶段）、良好、毁损和失效。技术人员可使用这样的系统参数以，例如检测传感器趋势（包括长期趋势、非生理性趋势、和/或传感器失效）和实时表征Isig的噪声。
在本发明的将源自电极阵列的信号比对一个或一个以上可靠性参数进行评价的实施方式中，可靠性参数可通过下述方法进行计算，例如，所述方法包括：确定一个或一个以上电极阵列的信号幅度是否落入幅度的预定范围；和/或确定来自由一个或一个以上电极阵列检测的多个信号的传感器信号趋势（例如，以观测一个或一个以上阵列中的传感器信号漂移）；和/或确定由一个或一个以上电极阵列检测的非特异性信号噪声的数量（例如，以将此信号与一个或一个以上预定内部噪声参数比较）；和/或确定从第一电极阵列、第二电极阵列、第三电极阵列和第四电极阵列获得的信号的平均值（例如，以将此值与预定的内部平均参数比较）；和/或确定从第一电极阵列、第二电极阵列、第三电极阵列或第四电极阵列获得的信号的标准偏差（例如，以将这些值与预定的内部标准偏差参数比较）。在本发明的典型实施方式中，根据一个或一个以上可靠性参数对第一电极阵列、第二电极阵列、第三电极阵列和第四电极阵列中各电极阵列记录的信号数据进行加权；并且对加权的信号数据进行计算地融合以确定分析物浓度。任选地，对从第一电极阵列、第二电极阵列、第三电极阵列和第四电极阵列中各电极阵列记录的信号数据进行评价以便提供下述指示：第一电极阵列、第二电极阵列、第三电极阵列和第四电极阵列中一个或一个以上电极阵列的状态；和/或包括第一电极阵列、第二电极阵列、第三电极阵列和第四电极阵列的电流型分析物传感器系统的状态。
在本发明的某些实施方式中，电极阵列连接至挠曲组件以避免由于缺少水合作用（例如，缓慢的启动初始时间）和/或流体停滞而可使可植入传感器和传感器系统产生的问题，避免所述产生的问题是通过以下述方式增强所述植入元件的挠曲和运动：以折衷传感器功能的方式增强围绕这些元件的流体流动和抑制气泡和/或流体停滞池和/或生物淤积大分子在电极的顶部或附近形成和/或保持的可能性。此外，本发明的包括挠曲组件的实施方式可与本文公开的某些互补元件结合以便进一步地克服由于缺乏水合作用、形成气泡、流体停滞、生物淤积、患者免疫反应等而产生的问题（例如，分布式电极结构、多电极传感器、具有多植入部位的多电极设备、电压脉冲方法等）。
典型的电极阵列包括多个工作电极、对电极和参比电极。任选地，所述多个工作电极、对电极和参比电极作为单元组合在一起并且在位置上以重复单元的模式分布在导电层上。作为选择，所述多个工作电极、对电极和参比电极组合在一起并且在位置上以非重复单元的模式分布在导电层上。在本发明的某些实施方式中，拉伸的基底层由当植入体内时允许传感器扭曲或弯曲的材料制成；并且电极以如下结构分组：当传感器装置植入体内扭曲和弯曲时，有利于体内流体接触工作电极中的至少一个。在一些实施方式中，电极以如下结构分组：即使具有一个或一个以上电极的传感器的一部分从体内环境中移出并且暴露于体外环境，允许传感器继续保持最佳功能。
在传感器具有设计为有利于水合作用的分布式电极结构的一种实施方式中，工作电极、对电极和参比电极在位置上以如下结构在导电层上分布布置：第一电极设置在所述拉伸的基底层的第一边缘上的区域；第二电极设置在该拉伸的基底层的对面边缘上的区域；以及第三电极设置在该拉伸的基底层的第一电极和第二电极之间的区域。任选地，工作电极、对电极和参比电极在位置上以如下结构在导电层上分布式布置：工作电极设置在所述拉伸的基底层的第一边缘上的区域；对电极设置在该拉伸的基底层的对面边缘上的区域；以及参比电极设置在该拉伸的基底层的所述工作电极和对电极之间的区域。在本发明的一些实施方式中，参比电极在植入传感器的近端（即，最靠近皮肤表面的一端）。在其他实施方式中，参比电极在植入传感器的远端。
通常，传感器中的电极为矩形形状，即具有较长边和较短边（包括那些具有倒圆棱边的矩形形状）。在本发明的一些实施方式中，电极结构如下：以分布式电极模式的电极中的至少一个电极的较长边与以该分布式电极模式的其他电极中的至少一个电极的较长边平行（并且任选地全部电极以该分布式电极模式）。如美国专利申请第12/184,046号的图6B和图6C所示，该美国专利申请的内容通过引用并入本文，观测到具有这样结构的传感器实施方式与没有以该模式配置的电极的传感器相比表现出更好的启动曲线。在本发明的某些实施方式中，参比电极的一边的边缘或中心与工作电极或对电极的一边的边缘或中心对齐。通常，在这些实施方式中，所述边是矩形电极的较长边。在本发明的一些实施方式中，参比电极的一边的边缘或中心比工作电极或对电极的一边的边缘或中心偏移约25%或50%。在本发明的一些实施方式中，在传感器中形成参比电极，从而具有不抑制流体流动的侧壁结构（或无侧壁结构），以增强传感器与流体样本接触时的水合作用。本发明的相关实施方式包括使用分布式电极结构以有利于本发明的各种传感器实施方式的水合作用和/或初始化的方法。
本发明的实施方式中，第一电极阵列、第二电极阵列、第三电极阵列或第四电极阵列中的一个或一个以上电极通常涂覆有多个分层材料，例如，所述多个分层材料包括一个或一个以上干扰抑制层；分析物检测层；蛋白质层；设置在所述分析物检测层或所述蛋白质层上的分析物调节层，其中所述分析物调节层包括对分析物穿过该分析物调节层的扩散进行调节的组合物；以及设置在所述分析物调节层和所述分析物检测层或所述蛋白质层之间的促粘层。例如图2A至图2C中示出了这样分层结构的示例性非限制性的实施方式。许多材料可用于形成传感器的这样的分层。任选地，例如，干扰抑制层包括交联的伯胺聚合物或交联的甲基丙烯酸酯聚合物。在本发明的某些实施方式中，交联的甲基丙烯酸酯聚合物包括平均分子量在100千道尔顿和1000千道尔顿之间的聚(甲基丙烯酸2-羟乙酯)聚合物。在本发明的某些实施方式中，干扰抑制隔膜（IRM）的特征在于具有对干扰化合物的特定响应，例如具有对20mg/dL醋氨酚具有50%响应（或具有50%以上或50%以下响应）的这样类型的IRM的传感器。
在本发明的实施方式中，分析物调节层可包括线型聚氨酯/聚脲聚合物与支化型丙烯酸酯聚合物以1:1至1:20之间的重量百分比混合在一起的混合物。在一种示例性实施方式中，分析物调节层包括以1:1至1:2（例如1:1.5）的比例混合在一起的聚氨酯/聚脲聚合物和支化型丙烯酸酯聚合物，其中聚氨酯/聚脲聚合物由包括二异氰酸酯；包括亲水性二醇或亲水性二胺的亲水性聚合物；以及在末端具有氨基官能团、羟基官能团或羧酸官能团的硅氧烷的混合物形成，支化型丙烯酸酯聚合物由包括丁基-丙烯酸酯、丙基-丙烯酸酯、乙基-丙烯酸酯或甲基-丙烯酸酯、氨基-丙烯酸酯、硅氧烷-丙烯酸酯、以及聚(环氧乙烷)-丙烯酸酯的混合物形成。
在本发明的某些实施方式中，传感器是基于葡萄糖氧化酶的葡萄糖传感器并且分析物调节层是包括以1:1至1:2之间的比例混合在一起的聚氨酯/聚脲聚合物与支化型丙烯酸酯聚合物的葡萄糖限制隔膜（GLM）层。这些聚合物的混合使葡萄糖向电极的扩散可调节并可在某些情形下是有利的。例如，在支化型丙烯酸酯聚合物的渗透性与线型聚氨酯/聚脲聚合物相比非常大时，使用纯的支化型丙烯酸酯聚合物可引起葡萄糖对电极的饱和。在体内研究中过量的葡萄糖扩散至电极可导致传感器信号不稳定，这是由于传感器可受到低氧浓度的限制。通过将线型聚氨酯/聚脲聚合物与支化型丙烯酸酯聚合物混合，在防止葡萄糖饱和（相对于共反应物氧而言）发生的同时可产生较高质量信号的传感器。高质量信号传感器得益于较大的信噪比并提供了在低血糖范围中增强的传感器精确度，所述增强的传感器精确度在医院环境中是对患者尤为关键的性能。在这种情形下，本发明的某些实施方式包括涂覆有不同葡萄糖限制隔膜（例如，具有不同比例聚合物的组合物）的传感器阵列。
在本发明的一些实施方式中，一个或一个以上阵列中的电极构造为具有同等的（或同样的）结构和/或材料性能，使得它们具有同等的（或同样的）检测功能。在本发明的其他实施方式中，一个或一个以上阵列中的电极构造为具有不同的结构和/或材料性能，使得它们具有不同的检测功能。例如，在本发明的一些实施方式中，第一电极阵列和第三电极阵列中的电极包括具有第一组材料性能的材料（例如葡萄糖限制隔膜）；和/或涂覆有第一组分层材料，并且第二电极阵列和第四电极阵列中的电极包括具有第二组材料性能的材料；和/或涂覆有第二组分层材料。例如，在本发明的一种这样的实施方式中，用于形成不同传感器阵列的电极的铂对于不同阵列在不同的条件下进行电镀（例如，第一电极阵列包括采用铂在第一组电镀条件下进行电镀的电极，第二电极阵列包括采用铂在第二组电镀条件下进行电镀的电极）。此外，在本发明的某些示例性实施方式中，工作电极的电活性表面的尺寸不同。例如，在本发明的某些实施方式中，第一电极阵列和第三电极阵列中的工作电极是第二电极阵列和第四电极阵列中的工作电极尺寸的至少1.5倍、2倍或2.5倍大。
在本发明的某些实施方式中，电流型分析物传感器系统包括设计用于记录、分析和/或表征从电极阵列接收的信号的一个或一个以上元件。例如，本发明的某些实施方式包括处理器；具有指令的计算机可读程序代码，当执行所述指令时使所述处理器对从第一电极阵列、第二电极阵列、第三电极阵列和第四电极阵列中各电极阵列获取的信号数据进行评价，所述评价是通过将所述数据与一个或一个以上可靠性参数进行比较来进行；根据所述评价对从第一电极阵列、第二电极阵列、第三电极阵列和第四电极阵列中各电极阵列获取的信号数据进行排序；并随后使用排序后的来自第一电极阵列、第二电极阵列、第三电极阵列和第四电极阵列中各电极阵列的信号数据计算分析物浓度。本发明的实施方式通常还包括经常与分析物传感器系统一起使用的一些附加元件，例如与系统各种电气元件可操作接触的电路，适于显示信号信息的监视器，以及适于连接至电极阵列的电源等。
本发明的某些实施方式特别适于检测体内葡萄糖，例如检测糖尿病患者的体内葡萄糖。在本发明的一些实施方式中，电极阵列可形成为具有同样的检测能力，例如，从而提供可用于进行评价和考虑影响传感器性能的因素（例如植入部位的组织特征）的比较信号，以及提供可用于对用来检测葡萄糖的各电极阵列的性能进行评价的比较信号（例如，作为测试和表征单个电极阵列以及整个传感器可靠性的一种方法）。作为选择，电极阵列可形成为具有不同检测能力。例如，在本发明的一些实施方式中，至少一个电极阵列由设计为主要检测浓度范围在40mg/dL至100mg/dL的葡萄糖的材料构成；并且至少一个电极阵列由设计为主要检测浓度范围在70mg/dL至400mg/dL的葡萄糖的材料构成。类似地，在本发明的一些实施方式中，至少一个电极阵列由设计为主要检测由葡萄糖存在产生的信号的材料构成；并且至少一个电极阵列由设计为主要检测由背景噪声产生的信号和/或由干扰化合物产生的信号的材料构成。类似地，在本发明的一些实施方式中，检测多个分析物。在一些实施方式中，至少一个电极阵列由设计为主要检测由第一分析物（例如葡萄糖）存在产生的信号的材料构成；并且至少一个电极阵列由设计为主要检测由第二分析物（例如乳酸盐）产生的信号的材料构成。
本发明的实施方式设计为处理传感器系统中观测到的某些常见现象。例如，在本发明的一些实施方式中，处理器评价由各个单独的电极阵列提供的数据以提供电流型分析物传感器系统中信号随着时间漂移的证据。在本发明的一些实施方式中，处理器评价数据以便提供电流型分析物传感器系统的初始化状态信息（例如，由施于该系统的多个振幅脉冲产生的数据）。在这样的情形下，本发明的实施方式包括在下述方法中使用本文公开的分析物传感器系统：设计为表征体内环境中分析物（例如，糖尿病患者的葡萄糖）的浓度和/或设计为表征体内环境中干扰化合物（例如，醋氨酚、抗坏血酸等）的存在或水平和/或观测传感器信号漂移（例如，以便观测传感器信号在传感器的体内寿命期间向上或向下漂移），和/或获取传感器启动和初始化的信息（例如，以确认传感器准备好开始提供和/或表征涉及糖尿病患者血糖浓度的信息）。
除上面描述的传感器结构外，本发明的实施方式涉及在用于对葡萄糖传感器信号可靠性进行分析的方法、系统、装置和/或物品中使用这些特定的传感器结构。在这样的情形下，葡萄糖监测系统，包括设计为调节患者葡萄糖水平和/或持续地运行（例如反复地、定期地、至少基本上持续地等）的那些葡萄糖监测系统，可包括可用于可靠性评价的葡萄糖传感器信号。更具体而言，但仅作为示例，葡萄糖传感器信号的可靠性评价可包括检测信号响应能力明显变化的葡萄糖传感器信号稳定性评价。
本发明的实施方式还包括在用于检测体内分析物（例如糖尿病患者的葡萄糖浓度）的方法中使用所公开的传感器结构和/或传感器算法。通常，所述方法包括：观测在分析物存在的情形下由第一电极阵列、第二电极阵列、第三电极阵列和第四电极阵列产生的信号数据，随后使用所述观测到的信号数据来计算分析物浓度。这样的方法可包括，例如，对来自第一电极阵列、第二电极阵列、第三电极阵列和第四电极阵列中各电极阵列的信号数据进行比较并且观测从第一电极阵列、第二电极阵列、第三电极阵列和第四电极阵列中各电极阵列获得的信号是否落入预定值范围；和/或观测来自第一电极阵列、第二电极阵列、第三电极阵列和第四电极阵列中各电极阵列的传感器信号数据的趋势；和/或观测第一电极阵列、第二电极阵列、第三电极阵列和第四电极阵列中各电极阵列中的非特异性信号噪声的数量。通常在这些方法中，对从不同阵列获取的信号数据进行比较用于将来自阵列的信号识别为：指示糖尿病患者的血糖浓度上升或血糖浓度下降；和/或指示传感器水合作用不充分；和/或指示传感器信号漂移；和/或指示传感器对分析物敏感度降低（例如，由于传感器元件退化）。在某些实施方式中，所述方法包括向从第一电极阵列、第二电极阵列、第三电极阵列和第四电极阵列中各电极阵列获取的信号数据分配权值；以及使用所述加权的信号数据通过融合各种加权的信号值来计算分析物浓度。本发明的其他实施方式包括使用处理器进行下述处理：对来自第一电极阵列、第二电极阵列、第三电极阵列和第四电极阵列中各电极阵列的信号数据进行评价；以及产生可靠性指标，所述可靠性指标表示从第一电极阵列、第二电极阵列、第三电极阵列和第四电极阵列中一个或一个以上电极阵列获取的信号的可靠性。
在本发明的实施方式中，第一电极阵列、第二电极阵列、第三电极阵列和第四电极阵列中的一个或一个以上电极涂覆有多个分层材料。所述多个分层材料包括：干扰抑制层；分析物检测层；蛋白质层；促粘层；以及分析物调节层，其中分析物调节层包括对分析物穿过该分析物调节层的扩散进行调节的组合物。
本发明的系统通常使用所公开的结构，结合适于与所述结构一起使用的方法/算法，以提供具有比传统传感器设计更高可靠性的传感器。在一种或一种以上示例性实施方式中，检测方法可包括：获取响应患者血糖水平的至少一个传感器信号的样本序列；至少部分地基于所述样本序列确定评价所述至少一个传感器信号响应所述患者的血糖水平的响应能力随时间变化的潜在趋势的至少一个度量；以及至少部分地基于所述评价潜在趋势的至少一个度量评价所述至少一个传感器信号响应所述患者的血糖水平的可靠性。
在本发明的一些实施方式中，检测方法可包括：响应所述潜在趋势的至少一个度量与至少一个预定阈值的比较，产生警告信号。在至少一个示例性实施方式中，所述评价可包括将所述评价潜在趋势的至少一个度量与至少第一预定阈值和第二预定阈值进行比较。在至少一种其他示例性实施方式中，所述评价还可包括：响应所述评价潜在趋势的至少一个度量与第一预定阈值的比较，评价所述至少一个传感器信号的可靠性处于第一状态；响应所述评价潜在趋势的至少一个度量与第一预定阈值和第二预定阈值的比较，评价所述至少一个传感器信号的可靠性处于第二状态；以及响应所述评价潜在趋势的至少一个度量与第二预定阈值的比较，评价所述至少一个传感器信号的可靠性处于第三状态。在至少一种其他示例性实施方式中，所述评价还可包括：至少部分地基于所述评价潜在趋势的至少一个度量、第一预定阈值和第二预定阈值确定指示所述至少一个传感器信号随时间偏离所述患者血糖水平的严重程度的至少一个数值。
在本发明的其他实施方式中，检测方法可包括：从一个或一个以上皮下葡萄糖传感器获取所述至少一个传感器信号，其中所述评价潜在趋势的至少一个度量可反映从所述一个或一个以上皮下葡萄糖传感器获取的至少一个传感器信号的明显可靠性。在至少一种示例性实施方式中，所述方法还可包括：至少部分地响应评价出的所述至少一个传感器信号的可靠性，改变所述患者的胰岛素输注治疗。
在至少一种示例性实施方式中，所述确定可包括：使用至少部分地源自所述至少一个传感器信号的样本序列的线性回归的斜率产生所述评价潜在趋势的至少一个度量。在至少一种其他示例性实施方式中，所述方法可包括：对所述至少一个传感器信号的样本序列进行变换以得到单调曲线，其中所述产生包括计算所述线性回归的斜率，所述线性回归至少部分地源自所述单调曲线。
在至少一种示例性实施方式中，所述确定可包括：使用至少一个经验模式分解和一个或一个以上样条函数对由所述样本序列表示的所述至少一个传感器信号进行分解，以从所述至少一个传感器信号中移除相对较高的频率分量。在至少一种示例性实施方式中，所述确定可包括：使用至少一个离散小波变换对由所述样本序列表示的所述至少一个传感器信号进行分解；根据由所述至少一个离散小波变换产生的一个或一个以上近似系数重建平滑信号。在至少一种示例实施方式中，所述确定可包括：至少部分地基于前次样本的趋势估计和增长项迭代更新所述至少一个传感器信号的样本序列的多个样本的趋势估计。
在一种或一种以上示例性实施方式中，一种设备可包括：控制器，用于获取响应患者的血糖水平的至少一个传感器信号的样本序列，并且该控制器可包括一个或一个以上处理器以实现下述操作：至少部分地基于所述样本序列确定评价所述至少一个传感器信号响应所述患者的血糖水平的响应能力随时间变化的潜在趋势的至少一个度量；至少部分地基于所述评价潜在趋势的至少一个度量来评价所述至少一个传感器信号响应所述患者的血糖水平的可靠性。在至少一种示例性实施方式中，所述控制器的一个或一个以上处理器还可用于：响应所述评价潜在趋势的至少一个度量与至少一个预定阈值的比较，产生报警信号。
在至少一种示例性实施方式中，所述控制器可以能够通过下述操作进行评价：将所述评价潜在趋势的至少一个度量与至少第一预定阈值和第二预定阈值进行比较。在至少一种其他示例性实施方式中，所述控制器可以能够通过下述操作进行评价：响应所述评价潜在趋势的至少一个度量与所述第一预定阈值的比较，评价所述至少一个传感器信号的可靠性处于第一状态；响应所述评价潜在趋势的至少一个度量与所述第一预定阈值和所述第二预定阈值的比较，评价所述至少一个传感器信号的可靠性处于第二状态；以及响应所述评价潜在趋势的至少一个度量与所述第二预定阈值的比较，评价所述至少一个传感器信号的可靠性处于第三状态。在至少一种其他示例性实施方式中，所述控制器还可以能够通过下述操作进行评价：至少部分地基于所述评价潜在趋势的至少一个度量、所述第一预定阈值、和所述第二预定阈值确定表示所述至少一个传感器信号随时间偏离所述患者的血糖水平的严重程度的至少一个数值。
在至少一种示例性实施方式中，所述控制器的一个或一个以上处理器还可用于：从一个或一个以上皮下葡萄糖传感器获取所述至少一个传感器信号，其中所述评价潜在趋势的至少一个度量可反映从所述一个或一个以上皮下葡萄糖传感器获取的所述至少一个传感器信号的明显可靠性。在至少一种示例性实施方式中，所述控制器的一个或一个以上处理器还可用于：至少部分地响应评价出的所述至少一个传感器信号的可靠性，改变所述患者的胰岛素输注治疗。
在至少一种示例性实施方式中，所述控制器可以能够通过下述操作进行确定：使用至少部分地源自所述至少一个传感器信号的样本序列的线性回归的斜率产生所述评价潜在趋势的至少一个度量。在至少一种其他示例性实施方式中，所述控制器的一个或一个以上处理器还可用于：对所述至少一个传感器信号的样本序列进行变换以得到单调曲线，其中所述控制器可以能够通过计算所述线性回归的斜率来产生所述评价潜在趋势的至少一个度量，其中所述线性回归至少部分地源自所述单调曲线。
在至少一种示例性实施方式中，所述控制器可以能够通过下述进行确定：使用至少一个经验模式分解和一个或一个以上样条函数来对由所述样本序列表示的所述至少一个传感器信号进行分解，以从所述至少一个传感器信号中移除相对较高的频率分量。在至少一种示例性实施方式中，所述控制器可以能够通过下述进行确定：使用至少一个离散小波变换对由所述样本序列表示的所述至少一个传感器信号进行分解；以及根据由所述至少一个离散小波变换产生的一个或一个以上近似系数重建平滑信号。在至少一种示例性实施方式中，所述控制器可以能够通过下述进行确定：至少部分地基于前次样本的趋势估计和增长项迭代更新所述至少一个传感器信号的样本序列的多个样本的趋势估计。
在一种或一种以上示例性实施方式中，一种系统可包括：用于获取响应患者的血糖水平的至少一个传感器信号的样本序列的装置；用于至少部分地基于所述样本序列确定评价所述至少一个传感器信号响应所述患者的血糖水平的响应能力随时间变化的潜在趋势的至少一个度量的装置；以及用于至少部分地基于所述评价潜在趋势的至少一个度量来评价所述至少一个传感器信号响应所述患者的血糖水平的可靠性的装置。
在一种或一种以上示例性实施方式中，一种物品可包括至少一个存储介质，所述至少一种存储介质具有存储于其中的由一个或一个以上处理器可执行以进行下述操作的指令：获取响应患者的血糖水平的至少一个传感器信号的样本序列；至少部分地基于所述样本序列确定评价所述至少一个传感器信号响应所述患者的血糖水平的响应能力随时间变化的潜在趋势的至少一个度量；以及至少部分地基于所述评价潜在趋势的至少一个度量来评价所述至少一个传感器信号响应所述患者的血糖水平的可靠性。
本文描述了和/或附图图示了其他的示例实施方式。此外，特定示例实施方式可以涉及包括存储介质的物品，其中所述存储介质包括存储于其上的机器可读指令，如果由专用计算设备和/或处理器执行，则特定实施方式可以涉及，使所述专用计算设备和/或处理器能够执行根据一种或一种以上特定实施方式所描述的方法的至少一部分。在其他特定示例实施方式中，传感器可以适于响应体内测得的血糖浓度而产生一个或一个以上信号，而专用计算设备/处理器可以适于基于由所述传感器产生的一个或一个以上信号执行根据一种或一种以上特定实施方式所描述的方法的至少一部分。
例如，本文公开的本发明的实施方式可以使用本领域已知的多种计算机系统（例如，与药品输注泵有关的那些计算机系统）中的一种计算机系统执行。图7图示了可用于实施本发明元件的示例性的广义的计算机系统202，包括用户计算机102，服务器112、122和142以及数据库114、124和144。计算机202通常包括通用硬件处理器204A和/或专用硬件处理器204B（以下作为选择统称为处理器204）和存储器206，例如随机存取存储器（RAM）。计算机202可连接至其他设备，包括输入/输出（I/O）设备，例如键盘214、鼠标设备216和打印机228。
在一种实施方式中，计算机202通过通用处理器204A在操作系统208的控制下执行由计算机程序210定义的指令来进行操作。计算机程序210和/或操作系统208可储存在存储器206中，并可与用户132和/或其他设备交互以接收输入和命令，并且基于所述输入和命令以及由计算机程序210和操作系统208定义的指令来提供输出和结果。输出/结果可以呈现在显示器222上或提供至用于显示或进一步处理或操作的另外的设备。在一种实施方式中，显示器222包括具有多个分别可寻址液晶的液晶显示器（LCD）。显示器222的各液晶响应数据或信息变成不透明或透明状态以在显示器上形成部分图像，所述数据或信息由处理器204根据应用至输入和命令的计算机程序210和/或操作系统208的指令产生。图像可通过图形用户界面（GUI）模块218A提供。尽管GUI模块218A被描述成单独的模块，执行GUI功能的指令可以驻存或分布在操作系统208、计算机程序210中，或者可以使用专用存储器和处理器实施。
由计算机202根据计算机程序110指令执行的操作的一部分或全部可在专用处理器204B中执行。在此实施方式中，计算机程序210指令的一部分或全部可通过存储在只读存储器（ROM）、可编程只读存储器（PROM）或闪存中的固件指令在专用处理器204B或存储器206内实施。专用处理器204B还可以通过电路设计硬连线来执行所述操作的一部分或全部以实施本发明。进一步地，专用处理器204B可为混合处理器，包括用于执行功能子集的专用电路和用于执行更一般功能（例如响应计算机程序指令）的其他电路。在一种实施方式中，专用处理器是专用集成电路（ASIC）。
计算机202还可实施编译器212，编译器允许以诸如COBOL、C++、FORTRAN或其他语言之类的可编程语言写的应用程序210翻译为处理器204可读代码。编译之后，应用程序或计算机程序210使用通过编译器212产生的关系和逻辑存取和操作从I/O设备接收和储存在计算机202的存储器206中的数据。任选地，计算机202还包括外部通信设备，例如调制解调器、卫星链路、以太网卡、或从其他计算机接收输入并向其他计算机提供输出的其他设备。
在一种实施方式中，实施操作系统208、计算机程序210和编译器212的指令有形地收录在计算机可读介质中，例如数据存储设备220，数据存储设备可包括诸如极碟驱动器、软碟驱动器224、硬盘驱动器、CD-ROM驱动器、磁带驱动器等之类的一种或一种以上固定数据存储设备或移动数据存储设备。进一步地，操作系统208和计算机程序210由计算机程序指令组成，所述计算机程序指令当由计算机202存取、读取和运行时，使计算机202执行实施和/或使用本发明必需的步骤或将指令程序装载入存储器，从而产生使该计算机作为运行本文所述方法步骤的专用编程计算机进行操作的专用数据结构。计算机程序210和/或操作指令还可有形地收录在存储器206和/或数据通信设备230中，从而形成根据本发明的计算机程序产品或制品。同样地，本文使用的术语“制品”、“程序存储设备”和“计算机程序产品”意图包括可从任意计算机可读设备或介质存取的计算机程序。
当然，本领域技术人员会意识到上述元件、或任何数量的另外元件、周边设备和其他设备的任意组合可与计算机202一起使用。尽管本文中提及术语“用户计算机”，应理解，用户计算机102可包括诸如药品输注泵、分析物检测装置、移动电话、笔记本计算机、袖珍计算机之类的便携式设备，或具有适当的加工、通信、和输入/输出能力的任何其他设备。
本发明实施方式中获得的典型传感器分层
如上面指出，本发明的电极阵列的一个或一个以上电极（例如，工作电极）涂覆有调节这些电极阵列的材料性能的各种组合物的层。图2A图示了本发明的元件的一种实施方式100的截面图，该截面图示出了涂覆传感器电极（例如，工作电极）的多个层。该传感器实施方式由多个组件形成，所述多个组件通常是根据本领域公认的方法和/或本文公开的本发明的特定方法在彼此上设置的各种导电成分和非导电成分的层的形式。在本文中，传感器的组件通常被表征为层，因为，例如，这使图2所示的传感器结构易于表征。然而，本领域技术人员会理解的是，在本发明的某些实施方式中，将传感器成分进行组合以便多个成分形成一个或一个以上异质层。在这种情况下，本领域技术人员所理解的是，在本发明的各种实施方式中，分层的成分的排序可以改变。
图2A所示的实施方式包括支撑传感器100的基底层102。基底层102可由诸如金属和/或陶瓷和/或聚合衬底之类的材料制得，它可以自支撑或者由本领域已知的另一材料进一步支撑。本发明的实施方式包括设置在基底层102上和/或与基底层102结合的导电层104。通常，导电层104包括一个或一个以上电极。运行的传感器100通常包括多个诸如工作电极、对电极和参比电极之类的电极。其他实施方式还可包括多个工作电极和/或多个对电极和/或多个参比电极和/或执行多种功能的一个或一个以上电极，例如充当参比电极和对电极两者的电极。
如以下详述，基底层102和/或导电层104可使用许多已知的技术和材料生成。在本发明的某些实施方式中，传感器的电路通过将所设置的导电层104蚀刻成期望的导电通路模式来限定。传感器100的典型电路包括两个或两个以上具有形成触板的近端区域和形成传感器电极的远端区域的邻接的导电通路。诸如聚合物涂层之类的电绝缘覆盖层106可设置在传感器100的部分上。用作绝缘保护覆盖层106的公认的聚合物涂层可包括，但不限于，无毒的生物相容聚合物，例如硅氧烷化合物，聚酰亚胺，生物相容焊接掩模，环氧丙烯酸酯共聚物等。在本发明的传感器中，可穿过覆盖层106形成一个或一个以上曝露区域或孔108以使导电层104向外部环境开放且例如，允许诸如葡萄糖之类的分析物渗入传感器的层并由检测元件检测。孔108可通过许多技术形成，包括激光烧蚀、带条掩盖（tape masking）、化学铣削或蚀刻或光刻研制等。在本发明的某些实施方式中，在制造过程中，还可对保护层106应用二次光刻以限定待移除的保护层区域，从而形成孔108。曝露的电极和/或触板还可以进行诸如附加的电镀处理之类的二次处理（例如，穿过孔108），以制备表面和/或加强导电区域。
在图2A所示的传感器结构中，分析物检测层110（该分析物检测层通常为传感器化学层，意味着这层中的材料进行化学反应产生可由导电层检测到的信号）设置在导电层104的一个或一个以上曝露的电极上。在图2B所示的传感器结构中，干扰抑制隔膜120设置在导电层104的一个或一个以上曝露的电极上，而分析物检测层110随后设置在该干扰抑制隔膜120上。通常，分析物检测层110为酶层。更通常地，分析物检测层110包括能够产生和/或利用氧和/或过氧化氢的酶，例如葡萄糖氧化酶。任选地，分析物检测层中的酶与诸如人血清白蛋白、牛血清白蛋白等之类的第二载体蛋白质结合。在一种示例性实施方式中，分析物检测层110中诸如葡萄糖氧化酶之类的氧化还原酶与葡萄糖反应产生过氧化氢（随后调节电极处电流的化合物）。由于电流的这种调节取决于过氧化氢的浓度，而且过氧化氢的浓度与葡萄糖的浓度相关，因此葡萄糖的浓度可通过监控电流中的这种调节来确定。在本发明的一种特定实施方式中，过氧化氢在阳极工作电极（本文也称为阳极的工作电极）处氧化，伴随产生的电流与过氧化氢浓度成比例。通过改变过氧化氢浓度引起的电流中的这种调节可由多种传感器检测仪装置（例如，通用传感器电流型生物传感器检测仪）中的任何一种或本领域已知的其他多种类似设备（例如，由Medtronic MiniMed生产的葡萄糖监控设备）中的一种来监控。
本发明的实施方式中，分析物检测层110可涂敷于导电层的部分之上或导电层的整个区域之上。通常，分析物检测层110设置在工作电极上，所述工作电极可以是阳极或阴极。任选地，分析物检测层110还设置在对电极和/或参比电极上。尽管分析物检测层110的厚度可高达约1000微米（μm），但与本领域先前描述的传感器中获得的分析物检测层相比，本发明的分析物检测层通常是比较薄的，例如，厚度通常小于1微米、0.5微米、0.25微米或0.1微米。如以下详述，用于产生薄的分析物检测层110的一些方法包括将所述层涂刷在衬底（例如，铂黑电极的反应表面）上，以及旋转涂覆工艺浸泡和干燥工艺、低剪切喷涂工艺、喷墨印刷工艺、丝印工艺等。
通常，靠近一个或一个以上附加层涂覆和/或设置分析物检测层110。任选地，所述一个或一个以上附加层包括设置在分析物检测层110上的蛋白质层116。通常，蛋白质层116包括诸如人血清白蛋白、牛血清白蛋白等之类的蛋白质。通常，蛋白质层116包括人血清白蛋白。在本发明的一些实施方式中，附加层包括分析物调节层112，所述分析物调节层112设置在分析物检测层110上方以调节分析物通过分析物检测层110进入。例如，分析物调节隔膜层112可包括葡萄糖限制隔膜，所述葡萄糖限制隔膜调节与诸如存在于分析物检测层中的葡萄糖氧化酶之类的酶接触的葡萄糖的量。这样的葡萄糖限制隔膜可由多种已知适合这样的目的的材料制得，例如，诸如聚二甲基硅氧烷之类的硅氧烷化合物，聚氨基甲酸乙酯，聚脲纤维素醋酸盐，NAFION，聚酯磺酸（例如，Kodak AQ），水凝胶或本领域技术人员已知的任何其他合适的亲水性隔膜。在本发明的某些实施方式中，葡萄糖限制隔膜包括线型聚氨酯/聚脲聚合物与支化型丙烯酸酯聚合物的混合物，例如美国专利申请第12/643,790号公开的，上述美国专利申请的内容通过引用并入本文。
在本发明的典型实施方式中，促粘剂层114如图2所示设置在分析物调节层112和分析物检测层110之间以促进它们接触和/或粘接。在本发明的一种特定实施方式中，促粘剂层114如图2所示设置在分析物调节层112和蛋白质层116之间以促进它们接触和/或粘接。促粘剂层114可由多种本领域已知的材料中的任何一种制得以促进这些层之间的粘合。通常，促粘剂层114包括硅烷化合物。在选择性的实施方式中，分析物检测层110中的蛋白质或类似分子可充分地交联或以其他方式制备以允许待设置的分析物调节隔膜层112在没有促粘剂层114的情况下直接与分析物检测层110接触。
下面描述用于构成本文所公开的传感器的典型元件的实施方式。
本发明的实施方式中使用的典型分析物传感器成分
接下来的公开内容提供用于本发明的实施方式的传感器的典型元件/成分的例子。尽管这些元件可描述为分离的单元（例如，层），本领域技术人员理解的是，传感器可设计为包括具有下述元件/成分的材料性能和/或功能中的一些或全部的组合的元件（例如，充当支撑基底成分和/或导电成分和/或分析物检测成分的基质且还充当传感器中电极的元件）。本领域技术人员理解的是，这些薄膜分析物传感器可适于在许多传感器系统（例如下面所述的传感器系统）中使用。
基底成分
本发明的传感器通常包括基底成分（参见，例如，图2A中的元件102）。术语“基底成分”根据本领域公认的术语定义在本文中使用，指的是通常向多个成分提供支撑基质的装置中的成分，所述多个成分在彼此之上堆放并且构成功能传感器。在一种形式中，基底成分包括绝缘（例如，电绝缘的和/或不透水的）材料薄膜片。这种基底成分可由多种具有期望的特性（例如，介电性、不透水性和密封性）的材料制得。一些材料包括金属衬底、和/或陶瓷衬底和/或聚合衬底等。
基底成分可以自支撑或由本领域已知的另一材料来进一步支撑。在图2A中所示的传感器结构的一种实施方式中，基底成分102包括陶瓷。作为选择，基底成分包括诸如聚酰亚胺之类的聚合材料。在示例性实施方式中，陶瓷基底包括主要是Al2O3（例如，96%）的组合物。使用氧化铝作为与可植入设备一起使用的绝缘基底成分在美国专利第4,940,858号、第4,678,868号和第6,472,122号中公开，上述专利通过引用并入本文。本发明的基底成分还可包括本领域已知的其他元件，例如密封过孔（参见，例如WO03/023388）。根据具体的传感器设计，基底成分可以是相对较厚的成分（例如，厚度大于50微米，大于100微米，大于200微米，大于300微米，大于400微米，大于500微米或大于1000微米）。作为选择，本领域技术人员可将诸如氧化铝之类的绝缘陶瓷用于薄的成分（例如，小于约30微米）中。
导电成分
本发明的电化学传感器通常包括设置在基底成分上的导电成分，所述导电成分包括至少一个用于测量待分析的分析物或其副产物（例如，氧和/或过氧化氢）的电极（参见，例如，图2A中元件104）。术语“导电成分”根据本领域公认的术语定义在本文使用，指的是诸如电极之类的能够测量可检测信号并将其传导至检测装置的电传导传感器元件。该导电成分的一种示例性的例子为可测量对暴露于刺激响应的电流的增加或减少的导电成分，所述刺激例如与参比电极相比分析物或其副产物的浓度变化，所述参比电极不经历分析物浓度的变化、当分析物与存在于分析物检测成分110中的组合物（例如，葡萄糖氧化酶）相互作用时所用的共反应物（例如，氧）或该相互作用的反应产物（例如，过氧化氢）的浓度变化。这些元件的示例性的例子包括能够在诸如过氧化氢或氧之类的分子浓度可变化的情况下产生可变化的可检测信号的电极。通常导电成分中这些电极中的一种为工作电极，所述工作电极可由抗蚀金属或碳制得。碳工作电极可以是玻璃状的或石墨的并且可以由固体或糊剂制得。金属工作电极可以由铂族金属（包括钯或金）或抗蚀金属导电氧化物（例如，二氧化钌）制得。作为选择，电极可包括银/氯化银电极组合物。工作电极可以是金属丝或者例如通过涂覆或印刷涂敷于衬底的导电薄膜。通常，仅金属或碳导体表面的一部分与包含分析物的溶液电解接触。该部分称为电极的工作表面。电极的剩余表面通常通过电绝缘覆盖成分106与溶液隔离。用于生成这种保护性覆盖成分106的有用材料的例子包括诸如聚酰亚胺、聚四氟乙烯、聚六氟丙烯和硅氧烷（例如，聚硅氧烷）之类的聚合物。
除了工作电极之外，本发明的分析物传感器通常包括参比电极或组合的参比电极和对电极（也称为准参比电极或对/参比电极）。如果传感器不具有对/参比电极，那么它可包括独立的对电极，所述独立的对电极可以由与工作电极相同或不同的材料制得。本发明的典型传感器具有一个或一个以上工作电极和一个或一个以上对电极，参比电极，和/或对/参比电极。本发明的传感器的一种实施方式具有两个、三个或四个或四个以上工作电极。传感器中的这些工作电极可以连接为一体或者它们可以保持分离。
通常，对于体内使用而言，本发明的实施方式被皮下植入哺乳动物的皮肤以与该哺乳动物的体液（例如，血液）直接接触。作为选择，传感器可植入哺乳动物体内的其他区域，例如腹膜内的空间中。当使用多个工作电极时，它们可以在体内植入在一起或在体内植入不同位置。对电极、参比电极、和/或对/参比电极还可以在哺乳动物体内靠近工作电极的位置植入或在其他位置植入。本发明的实施方式包括含有由纳米结构材料构成的电极的传感器。如本文所用，“纳米结构材料”为制造成至少一维小于100nm的物体。例子包括，但不限于，单壁纳米管，双壁纳米管，多壁纳米管，纳米管束，富勒烯,茧状物（cocoon），纳米线，纳米纤维，洋葱状（onion）等。
干扰抑制成分
本发明的电化学传感器任选地包括设置在电极的表面和待分析的环境之间的干扰抑制成分。具体而言，某些传感器实施方式依赖在施用恒定电势的条件下的工作电极表面上的过氧化氢的氧化作用和/或还原作用，所述过氧化氢通过酶促反应生成。因为基于过氧化氢直接氧化的电流检测要求较高的氧化电势，所以采用这种检测方案的传感器可受到来自诸如抗坏血酸、尿酸和醋氨酚之类的生物流体中存在的可氧化物种的干扰。在这种情况下，术语“干扰抑制成分”根据本领域公认的术语定义在本文中使用，指的是起抑制由这些可氧化的物种所生成的假信号的作用的传感器中的涂层或膜，所述假信号干扰由待检测的分析物生成的信号的检测。某些干扰抑制成分通过尺寸排除（例如，通过排除特定尺寸的干扰物种）起作用。干扰抑制成分的例子包括一个或一个以上化合物层或化合物涂层，所述化合物例如亲水性交联pHEMA和聚赖氨酸聚合物（美国专利申请第12/572,087号中公开，该专利申请的内容通过引用并入本文）以及醋酸纤维素（包括加入诸如聚(乙二醇)之类药剂的醋酸纤维素），聚醚砜，聚四氟乙烯，全氟代离子交联聚合物（perfluoronated ionomer）NAFION，聚亚苯二胺，环氧基树脂等。
分析物检测成分
本发明的电化学传感器包括设置于传感器的电极上的分析物检测成分（参见，例如，图2A中的元件110）。术语“分析物检测成分”根据本领域公认的术语定义在本文中使用，指的是包含能够识别待由分析物传感器装置检测的分析物或与该分析物反应的材料的成分。通常，分析物检测成分中的这种材料在与待检测的分析物相互作用后通常通过导电成分的电极生成可检测的信号。就这一点而言，分析物检测成分和导电成分的电极联合工作来生成电信号，所述电信号由与分析物传感器关联的装置读取。通常，分析物检测成分包括能够与如下分子反应和/或生成所述分子的氧化还原酶，例如葡萄糖氧化酶，所述分子为其浓度变化可通过测量导电成分的电极处的电流变化来进行测量的分子（例如，氧和/或过氧化氢）。能够生成诸如过氧化氢之类的分子的酶可根据本领域已知的多种工艺设置于电极上。分析物检测成分可以涂覆传感器的各种电极的全部或一部分。在这种情况下，分析物检测成分可以同等程度地涂覆电极。作为选择，分析物检测成分可以不同的程度涂覆不同电极，例如工作电极的涂覆表面比对电极和/或参比电极的涂覆表面大。
本发明的这种元件的典型传感器实施方式使用已经与第二蛋白（例如，白蛋白）以固定比例（例如，通常针对葡萄糖氧化酶的稳定性而优化的比例）结合并且随后涂敷于电极表面上形成薄的酶成分的酶（例如，葡萄糖氧化酶）。在典型实施方式中，分析物检测成分包括GOx和HSA的混合物。在具有GOx的分析物检测成分的典型实施方式中，GOx与检测环境（例如，哺乳动物体）中存在的葡萄糖反应并根据图1中所示的反应生成过氧化氢，其中这样生成的过氧化氢在导电成分中的工作电极阳极上检测。
如上面指出，通常对酶和第二蛋白（例如，白蛋白）进行处理以形成交联基质（例如，通过将交联剂添加至该蛋白质混合物）。本领域众所周知，可以控制交联条件来调节诸如保留的酶的生物活性，其机械稳定性和/或操作稳定性之类的因素。示例性的交联步骤在下列文献中有描述，所述文献为美国专利申请第10/335,506号和PCT公开WO03/035891，上述文献通过引用并入本文。例如，胺交联试剂（例如，但不限于，戊二醛）可添加至所述蛋白质混合物。
蛋白质成分
本发明的电化学传感器任选地包括设置在分析物检测成分和分析物调节成分之间的蛋白质成分（参见，例如图2A中的元件116）。术语“蛋白质成分”根据本领域公认的术语定义在本文使用，指的是包括所选择的可与分析物检测成分和/或分析物调节成分相容的载体蛋白等的成分。在典型实施方式中，蛋白质成分包括诸如人血清白蛋白之类的白蛋白。HSA浓度可以在大约0.5%至30%(w/v)之间变化。通常HSA浓度为大约1%至10%w/v，并且最典型地为大约5%w/v。在本发明的选择性实施方式中，可使用胶原蛋白或BSA或在这些情况下使用的其他结构蛋白代替HSA，或者除了HSA之外，还可使用胶原蛋白或BSA或在这些情况下使用的其他结构蛋白。这种成分通常根据本领域公认的方案在分析物检测成分上交联。
促粘成分
本发明的电化学传感器可包括一种或一种以上促粘（AP）成分（参见，例如图2A中的元件114）。术语“促粘成分”根据本领域公认的术语定义在本文使用，指的是包括所选择的能够促进传感器中的邻接成分之间粘接的材料的成分。通常，促粘成分设置在分析物检测成分和分析物调节成分之间。通常，促粘成分设置在任选的蛋白质成分和分析物调节成分之间。促粘剂成分可由多种本领域已知的促进这些成分之间粘合的材料中的任何一种制得，并且可通过多种本领域已知的方法中的任何一种来涂敷。通常，促粘剂成分包括诸如γ-氨丙基三甲氧基硅烷之类的硅烷化合物。
使用硅烷偶联剂，特别是通式R'Si(OR)3的硅烷偶联剂（其中R'通常为具有末端胺的脂肪族基团，R为低级烷基）来促进粘接是本领域已知的（参见，例如，美国专利第5,212,050号，该专利通过引用并入本文）。例如，化学修饰电极是本领域已熟知的，在该化学修饰电极中，在逐步处理中使用诸如γ-氨丙基三乙氧基硅烷之类的硅烷和戊二醛将牛血清白蛋白（BSA）和葡萄糖氧化酶（GOX）粘接并共交联至电极表面（参见，例如，Yao,T.Analytica Chim.Acta1983,148,27-33）。
在本发明的某些实施方式中，促粘成分还包括一种或一种以上也可存在于邻接成分中的化合物，所述化合物例如用来限制诸如葡萄糖之类的分析物穿过分析物调节成分扩散的聚二甲基硅氧烷（PDMS）化合物。在示例性的实施方式中，该制剂包括0.5%至20%的PDMS,通常为5%至15%的PDMS，并且最通常为10%的PDMS。在本发明的某些实施方式中，促粘成分在分层的传感器系统内交联并且相应地包括所选择的能够交联邻近成分（例如，分析物调节成分）中存在的基团的药剂。在本发明的示例性实施方式中，促粘成分包括所选择的能够交联邻近成分（例如，分析物检测成分和/或蛋白质成分）中存在的蛋白质的胺基或羧基基团的药剂和/或能够交联在设置于邻近层（例如，分析物调节层）内的化合物中存在的硅氧烷基团的药剂。
分析物调节成分
本发明的电化学传感器包括设置在传感器上的分析物调节成分（参见，例如，图2A中的元件112）。术语“分析物调节成分”根据本领域公认的术语在本文使用，指的是通常在传感器上形成对一种或一种以上分析物（例如，葡萄糖）穿过该成分的扩散起调节作用的膜的成分。在本发明的某些实施方式中，分析物调节成分为分析物限制隔膜（例如，葡萄糖限制隔膜），所述分析物限制隔膜起防止或限制一种或一种以上分析物（例如，葡萄糖）穿过所述成分扩散的作用。在本发明的其他实施方式中，分析物调节成分起促进一种或一种以上分析物穿过所述成分扩散的作用。任选地，可形成这种分析物调节成分防止或限制一种类型的分子穿过所述成分的扩散（例如，葡萄糖），而同时允许或甚至促进其他类型的分子穿过所述成分的扩散（例如，O2）。
就葡萄糖传感器而言，在已知的酶电极中，血液中的葡萄糖和氧，以及诸如抗坏血酸和尿酸之类的一些干扰物质穿过传感器的主要膜扩散。当葡萄糖、氧和干扰物质到达分析物检测成分时，诸如葡萄糖氧化酶之类的酶催化葡萄糖转化为过氧化氢和葡萄糖酸。过氧化氢可以穿过分析物调节成分扩散回去，或者它可以扩散至电极，在电极处过氧化氢可以反应生成氧和质子以产生与葡萄糖浓度成比例的电流。传感器隔膜组件发挥多种功能，包括选择性地允许葡萄糖穿过它。在这种情况下，示例性的分析物调节成分为半渗透隔膜，所述半渗透隔膜允许水、氧和至少一种选择性分析物通过并且能够吸收水，所述隔膜具有水溶的、亲水性聚合物。
多种示例性分析物调节组合物是本领域已知的并且例如在下列文献中有描述，美国专利申请第12/643,790号，美国专利第6,319,540号，第5,882,494号，第5,786,439号，第5,777,060号，第5,771,868号和第5,391,250号，以及美国专利申请第12/643,790号，通过引用将上述每个文献的公开内容并入本文。在本发明的某些实施方式中，分析物调节层包括以1:1至1:20之间的重量百分比混合在一起的线型聚氨酯/聚脲聚合物和支化型丙烯酸酯聚合物的混合物。在一种示例性实施方式中，分析物调节层包括以1:1至1:2之间的比例混合在一起的聚氨酯/聚脲聚合物和支化型丙烯酸酯聚合物，该聚氨酯/聚脲聚合物由包括二异氰酸酯；包括亲水性二醇或亲水性二胺的亲水性聚合物；以及在末端具有氨基官能团、羟基官能团或羧酸官能团的硅氧烷的混合物形成，支化型丙烯酸酯聚合物由包括丁基-丙烯酸酯、丙基-丙烯酸酯、乙基-丙烯酸酯或甲基-丙烯酸酯、氨基-丙烯酸酯、硅氧烷-丙烯酸酯、以及聚(环氧乙烷)-丙烯酸酯的混合物形成。
覆盖成分
本发明的电化学传感器包括一种或一种以上通常为电绝缘保护成分的覆盖成分（参见，例如，图2A中的元件106）。通常，这样的覆盖成分可以为涂层、护套或管的形式并且设置于分析物调节成分的至少一部分上。用作绝缘保护覆盖成分的可接受的聚合物涂层可包括，但不限于，无毒的可生物相容的聚合物（例如硅树脂化合物，聚酰亚胺），可生物相容的焊接掩模，环氧丙烯酸酯共聚物等。而且，这些涂层可以是光可成像的以利于光刻形成贯穿至导电成分的孔。典型的覆盖成分包括旋涂的硅树脂。本领域众所周知，该成分可以是市售的RTV（室温硫化的）硅树脂组合物。这种情况下典型的化学物质为聚二甲基硅氧烷（基于乙酸基）。
本发明的典型分析物传感器系统实施方式
本文公开的传感器元件和传感器的实施方式可以操作性地连接至多种通常与分析物传感器一起使用的其他系统元件（例如，诸如刺穿部件、插入装置等之类的结构元件，以及诸如处理器、监视器、药品输注泵等之类的电子元件），例如，以使它们适于在各种场合(例如，哺乳动物体内植入)下使用。本发明的一种实施方式包括使用本发明的实施方式监测用户生理特征的方法，其中所述本发明的实施方式包括能够从四个传感器阵列接收信号（即，基于检测到的用户的生理特征值的信号）的四个输入元件，和用于分析所接收到的四个信号的处理器。在本发明的典型实施方式中，处理器确定生理特征值的动态行为并且提供基于所述确定出的生理特征值的动态行为的可观测指标。在一些实施方式中，生理特征值是用户的血糖浓度的测量值。在其他实施方式中，对所接收到的信号进行分析和确定动态行为的过程包括重复测量生理特征值以获取生理特征值序列，从而，例如，以设计为提供关于传感器功能、分析物浓度测量值、干扰存在的确认信息的方式将比较冗余（comparative redundancy）并入传感器装置。
本发明的实施方式包括以如下方式和形式显示检测到的生理特征（例如，血糖浓度）的测量值数据的设备，所述方式和形式为特制成使该设备的用户容易监控并且（若需要的话）使设备的用户容易调节所述特征的生理状态（例如，通过施用胰岛素来调节血糖浓度）。本发明的示例性实施方式为一种设备，所述设备包括：传感器输入端，该传感器输入端能够从传感器接收信号，所述信号基于检测到的用户的生理特征值；存储器，该存储器用于存储多个来自从传感器接收到的信号中的检测到的用户生理特征值的测量值；和显示器，该显示器用于呈现所述多个检测到的生理特征值的测量值的文字和/或图像表示（例如，文字，线状图表等，柱状图等，网格图等或以上的组合）。通常，图像表示显示所检测到的生理特征值的实时测量值。这样的设备可用于多种场合，例如与其他医疗装置组合。在本发明的一些实施方式中，所述设备与至少一种其他医疗设备（例如，葡萄糖传感器）组合使用。
一种示例性的系统实施方式由葡萄糖传感器、发射器和泵接收器以及葡萄糖仪表构成。在该系统中，来自发射器的无线电信号可周期性地（例如，每5分钟）发送至泵接收器以提供实时传感器葡萄糖（SG）值。值/图表显示在泵接收器的监控器上以便用户可自己监控血糖和使用他们自己的胰岛素泵递送胰岛素。通常本文公开的设备的实施方式通过有线或无线连接与第二医疗设备通信。无线通信可包括，例如，在通过RF遥测技术、红外传输、光学传输、音速和超音速传输等信号传输发生时接收发射的辐射信号。任选地，所述设备为药品输注泵（例如，胰岛素泵）的主要部分。通常，在这样的设备中，所述生理特征值包括多个血糖测量值。
本发明的实施方式及相关特征
本文公开的本发明的实施方式主要关注具有四个独立传感器阵列的传感器系统、与所述阵列一起使用的算法和/或有利于表征体内分析物浓度的元件的材料和结构。本发明的实施方式可用于，例如，检测传感器干扰和传感器漂移以及传感器在体内的初始化和/或启动（例如，传感器在植入体内后适应其水相环境并开始传输有意义的信息所花费的磨合时间）。具体而言，本领域众所周知，传感器在其使用前初始化和/或启动所需的时间量会较长（例如，在电流型葡萄糖传感器中，传感器启动的初始化时间可为2小时至10小时），这是可阻碍这些传感器在医疗护理的给药中使用的一个因素。例如，在医院环境中，较长的传感器初始化和/或启动期可延迟与患者健康相关的重要信息（例如，糖尿病患者中的高血糖或低血糖）的接收，从而延迟基于接收这些信息的治疗（例如，施用胰岛素）。此外，在医院环境中较长的传感器初始化和/或启动期会要求医院工作人员重复监控，这是增加患者护理成本的一个因素。基于这些原因，在医院环境中，在体内具有缩短的初始化和/或启动时间的传感器以及设计为包括使较长的传感器初始化和/或启动时间缩短的元件和/或元件结构的传感器和传感器系统是非常期望的。以葡萄糖传感器为例，将传感器初始化和/或启动时间缩减15分钟至30分钟是非常期望的，因为，例如，这种较短的初始化时间可以：（1）减少由医院工作人员监控患者的需要，这是有助于这些医疗设备的成本效益的一个因素；和（2）减少与患者健康相关的重要信息的接收的延迟。
在非医院环境中使用分析物传感器的个人中（例如，使用葡萄糖传感器来管理其疾病的糖尿病患者），较长的传感器初始化和/或启动期也是有问题的，这是由于对用户造成不便并且延迟与用户健康相关的信息的接收。近些年，在糖尿病的管理中使用葡萄糖传感器、胰岛素输注泵等有所增加，这是由于，例如，研究显示当患者以与健康个体体内生理胰岛素浓度的上升和下降密切匹配的方式施用胰岛素时，与该慢性疾病相关的发病率和死亡率问题显著减少。因此，医疗工作人员指导患有诸如糖尿病之类慢性疾病的患者在他们的疾病的管理中起主动作用，具体而言，密切监控和调节血糖水平。在这种情况下，由于许多糖尿病人未经过医疗训练，他们可能由于与所述管理相关的复杂性而放弃最优的血糖水平监控和调节，例如，从患者活跃的日常生活而言，两小时的启动期可能是不方便。基于这些原因，设计为包括可缩短传感器初始化和/或启动时间的元件和/或元件结构的传感器和传感器系统在所述传感器由未经医疗训练的糖尿病患者操作的情形下是非常期望的，因为它们便于患者对其疾病的方便管理，显示这种行为减少了在患有慢性糖尿病的个体中所观测的众所周知的发病率和死亡率问题。
尽管本文公开的分析物传感器和传感器系统通常设计为可植入哺乳动物体内，但本文公开的发明不限于任何特定的环境而且反而可用于多种场合，例如，用于分析大多数体内和体外液体样本，包括生物流体，例如，组织液、全血、淋巴液、血浆、血清、唾液、尿液、粪便、汗水、粘液、眼泪、脑脊液、鼻分泌物、宫颈或阴道分泌物、精液、胸水、羊水、腹水、中耳液、关节液、胃液等。此外，固体或粉状样本可以溶解在合适的溶剂中以提供适合分析的液体混合物。
用于制造本发明的分析物传感器装置的示例性的方法和材料
许多文章、美国专利和专利申请描述了具有本文所公开的常用方法和材料的本领域的情况并且还描述了可用于本文所公开的传感器设计的各种元件（和所述元件的制造方法）。这些文献包括，例如，美国专利第6,413,393号;第6,368,274号;第5,786,439号;第5,777,060号;第5,391,250号;第5,390,671号;第5,165,407号,第4,890,620号,第5,390,671号,第5,390,691号,第5,391,250号,第5,482,473号,第5,299,571号,第5,568,806号，美国专利申请第20020090738号；以及PCT国际公开WO01/58348,WO03/034902,WO03/035117,WO03/035891,WO03/023388,WO03/022128,WO03/022352,WO03/023708,WO03/036255,WO03/036310和WO03/074107，上述专利文献的内容通过引用并入本文。
用于监控糖尿病患者葡萄糖浓度的典型传感器还在下述文献中描述：Shichiri等;“In Vivo Characteristics of Needle-Type GlucoseSensor-Measurements of Subcutaneous Glucose Concentrations in HumanVolunteers,”Horm.Metab.Res.,Suppl.Ser.20:17-20(1988);Bruckel等;“InVivo Measurement of Subcutaneous Glucose Concentrations with an EnzymaticGlucose Sensor and a Wick Method,”Klin.Wochenschr.67:491-495(1989);和Pickup,等;"In Vivo Molecular Sensing in Diabetes Mellitus:An ImplantableGlucose Sensor with Direct Electron Transfer,"Diabetologia32:213-217(1989)。其他传感器在下述文献中有描述，例如，Reach等，in ADVANCES INIMPLANTABLE DEVICES,A.Turner(编辑),JAI Press,London,第1章,(1993)，上述文献通过引用并入本文。
用于制造分析物传感器的一般方法
本文所公开的本发明的典型实施方式为制造用于植入哺乳动物体内的传感器电极阵列的方法，所述方法包括如下步骤：提供基底层；在所述基底层上形成导电层，其中所述导电层包括电极（并且通常为工作电极、参比电极和对电极）；在所述导电层上形成干扰抑制隔膜，在所述干扰抑制隔膜上形成分析物检测层，其中分析物检测层包括在分析物存在的情况下可改变导电层中电极处电流的组合物；任选地，在所述分析物检测层上形成蛋白质层；在所述分析物检测层上或上述任选的蛋白质层上形成促粘层；形成设置于所述促粘层上的分析物调节层，其中所述分析物调节层包括对分析物穿过该分析物调节层的扩散进行调节的组合物；以及形成设置于所述分析物调节层的至少一部分上的覆盖层，其中所述覆盖层还包括位于所述分析物调节层的至少一部分之上的孔。在本发明的实施方式中，四个传感器阵列可设置在与探针平台可释放地连接的两个探针上。在本发明的某些实施方式中，分析物调节层包括具有中心链和连接至该中心链的多个侧链的亲水性梳状共聚物，其中至少一个侧链包括硅氧烷基团。在这些方法的一些实施方式中，分析物传感器装置以平面几何结构形成。
如本文公开，可根据传感器的具体设计制造传感器的各层来展示多种可以控制的不同特征。例如，促粘层包括所选择的能够稳定整体传感器结构的化合物，通常为硅烷组合物。在本发明的一些实施方式中，分析物检测层通过旋转涂覆工艺形成并且厚度选自：在高度上小于1微米、0.5微米、0.25微米和0.1微米。
通常，制造传感器的方法包括在分析物检测层上形成蛋白质层的步骤，其中蛋白质层内的蛋白质为选自牛血清白蛋白和人血清白蛋白的白蛋白。通常，制造传感器的方法包括形成包括选自葡萄糖氧化酶、葡萄糖脱氢酶、乳酸盐氧化酶、己糖激酶和乳酸盐脱氢酶的酶组合物的分析物检测层的步骤。在这样的方法中，分析物检测层通常包括基本上与所述酶成固定比率的载体蛋白质组合物，而所述酶和载体蛋白质在整个分析物检测层以基本上均匀的形式分布。
用于制造分析物传感器的典型方案和材料
本文提供的公开内容包括可使用各种熟知的技术的组合生成的传感器和传感器设计。本发明的公开内容还提供将非常薄的酶涂层涂敷于这些类型的传感器的方法以及由这些工艺制造的传感器。在这样的情况下，本发明的一些实施方式包括根据本领域公认的工艺在衬底上制造这些传感器的方法。在某些实施方式中，所述衬底包括适合用于光刻掩模和蚀刻工艺的刚性、平坦结构。就这一点而言，衬底通常界定高度均匀平坦的上表面。抛光的玻璃盘可以用于界定平滑的上表面。备选的衬底材料包括，例如，不锈钢、铝、以及诸如迭尔林（delrin）之类的塑料材料等。在其他实施方式中，衬底为非刚性并且可以是用作衬底的另一薄膜或绝缘层，例如，诸如聚酰亚胺之类的塑料等。
本发明的方法中的初始步骤通常包括形成传感器的基底层。基底层可通过任何期望的方法设置于衬底上，例如通过可控的旋转涂覆。此外，如果衬底层和基底层之间的粘接不够，可以使用粘合剂。绝缘材料基底层在衬底上形成，通常通过将基底层材料以液体形式涂敷于衬底上而后旋转衬底以产生薄的、厚度基本均匀的基底层。重复这些步骤以建立足够厚度的基底层，然后进行一系列的光刻和/或化学掩模和蚀刻步骤以形成下述导体。在一种示例性形式中，基底层包括绝缘材料薄膜片，例如陶瓷或聚酰亚胺衬底。基底层可包括氧化铝衬底、聚酰亚胺衬底、玻璃板、可控孔度玻璃、或平面型塑料液晶聚合物。基底层可以从包含多种元素中的一种或一种以上的任何材料中获得，所述元素包括，但不限于，碳、氮、氧、硅、蓝宝石、钻石、铝、铜、镓、砷、镧、钕、锶、钛、钇或它们的组合。此外，衬底可以通过多种本领域熟知的方法涂覆在固体支撑上，所述方法包括物理气相沉积、或使用诸如旋转玻璃、硫属化物、石墨、二氧化硅、有机合成聚合物等之类的材料的旋转涂覆。
本发明的方法还包括生成具有一个或一个以上检测元件的导电层。通常这些检测元件为电极，所述电极通过多种本领域已知的方法中的一种形成以界定活性电极的几何结构，所述方法例如光刻胶、蚀刻和冲洗。随后可以通过例如对工作电极和对电极进行铂黑电沉积，并且在参比电极上通过镀银接着形成氯化银而使所述电极具有电化学活性。诸如分析物检测酶层之类的传感器层随后可通过电化学沉积或除电化学沉积之外的方法（例如，旋转涂覆），然后进行蒸汽交联（例如用二醛（戊二醛）或碳化二亚胺）设置于检测层上。
本发明的电极可以由多种本领域已知的材料形成。例如，电极可以由惰性后过渡金属制得。诸如金、铂、银、铑、铱、钌、钯、或锇之类的金属可适合本发明的各种实施方式。诸如碳或汞之类的其他组合物也可以用于一些传感器实施方式。这些金属中，银、金或铂通常用作参比电极金属。随后被氯化的银电极通常用作参比电极。这些金属可通过本领域已知的任何方法沉积（包括在前引用的血浆沉积方法），或通过无电镀方法沉积，所述无电镀方法可涉及在衬底浸入包含金属盐和还原剂的溶液中时将金属沉积在事先金属化的区域上。当还原剂贡献电子给导电（金属化）表面，同时伴随导电表面处金属盐的还原时，进行所述无电镀方法。结果产生被吸收的金属层。（对于无电镀方法的另外讨论，参见：Wise,E.M.Palladium:Recovery,Properties,and Uses,Academic Press,New York,New York(1988);Wong,K.等，Plating andSurface Finishing1988,75,70-76;Matsuoka,M.等，Ibid.1988,75,102-106;以及Pearlstein,F."Electroless Plating,"Modern Electroplating,Lowenheim,F.A.,编辑,Wiley,New York,N.Y.(1974),第31章）。然而，这样的金属沉积工艺必须生成具有优良的金属与金属粘接和最小表面污染的结构，以向接触反应的金属电极表面提供高密度的活性位置。所述高密度的活性位置是对于诸如过氧化氢之类的电活性物种的有效氧化还原转化所必须的性能。
在本发明的示例性的实施方式中，基底层首先通过电极沉积、表面溅射或其他合适的工艺步骤用导电薄膜层涂覆。在一种实施方式中，这种导电层可为多个导电薄膜层，例如，适合化学粘接至聚酰亚胺基底层的基于铬的初始层，接着依次形成基于金的和基于铬的薄膜层。在备选的实施方式中，可以使用其他的电极层构造或材料。根据传统的光刻技术，随后采用所选择的光阻剂涂层覆盖导电层，且接触掩模可涂敷在光阻剂涂层之上以适于光成像。接触掩模通常包括一个或一个以上导体线路（trace）模式以适当的曝露光阻涂层，接着通过蚀刻步骤产生多个保留在基底层上的导电传感器线路。在设计用作皮下葡萄糖传感器的一种示例性传感器结构中，每个传感器线路可包括对应于三个分离电极（例如，工作电极、对电极和参比电极）的三个并行传感器元件。
导电传感器层的部分通常由绝缘覆盖层覆盖，所述绝缘覆盖层通常是诸如硅聚合物和/或聚酰亚胺之类的材料的绝缘覆盖层。绝缘覆盖层可以任何期望的方式涂敷。在示例性步骤中，绝缘覆盖层以液体层的方式涂敷在传感器线路之上，之后对衬底进行旋转以将液体材料作为薄膜分布覆盖在传感器线路上并且使液体材料作为薄膜延伸超出与基底层密封接触的传感器线路的边缘之外。随后这种液体材料可经历一次或一次以上本领域已知的合适的辐射和/或化学和/或热固化步骤。在备选实施方式中，液体材料可通过喷洒技术或任何其他期望的涂敷方法来涂敷。可以使用各种绝缘层材料，例如，光可成像环氧丙烯酸酯，其中一种示例性材料包括可获自West Paterson,N.J.的OCG公司的光可成像聚酰亚胺，其产品号码为7020。
本发明的套件和传感器组
在本发明的另一实施方式中，提供了用于如上所述检测分析物的套件和/或传感器组。所述套件和/或传感器组通常包含容器、标签和如上所述的分析物传感器。合适的容器包括，例如，由诸如金属箔之类的材料制成的容易打开的包装、瓶子、药水瓶、注射器和试管。容器可以由多种材料形成，例如金属（例如，箔）纸物品、玻璃或塑料。容器上或与容器相关的标签表示传感器是用于分析所选择的分析物。在一些实施方式中，所述容器支承包括探针平台的装置，所述探针平台与两个探针连接，每个探针具有包括工作电极、参比电极、对电极的两个电极阵列，其中这些电极阵列配置为彼此电子独立。所述套件和/或传感器组还可包括在商业和用户角度上是期望的其他材料，包括设计为便于将传感器导入分析物环境的元件或设备，其他缓冲液、稀释剂、过滤器、针、注射器和具有使用说明的包装衬垫。
所引用的各种公开出版物的内容贯穿整个说明书。此外，相关领域的一些内容在本文中重新出现以更清楚地描述本发明的各种实施方式。本说明书中所有引文的公开内容明确地通过引用并入本文。
实施例
实施例1：用于医院葡萄糖传感器的示例性结构
在典型的医院传感器实施方式中，有两个传感器探针插入体内。每个探针包含两个传感器阵列，每个阵列包括工作电极、对电极和参比电极。每个阵列是完全的葡萄糖传感器电极系统，从而在单个的医院传感器上，葡萄糖传感器电极系统由总共四个独立的葡萄糖传感器电极阵列构成。
图2C图示了设置在电极阵列中电极上的功能性组合物的一种示例性层。IRM由pHEMA和硅烷组成并且使用喷洒涂覆进行沉积。通常将较厚的IRM层涂敷在医院传感器上以减少对20mg/dL醋氨酚的响应。具有这样IRM的传感器具有对20mg/dL醋氨酚50%的响应。
所述传感器中的分析物调节层包括葡萄糖限制隔膜（GLM）。GLM层包括线型聚氨酯/聚脲聚合物与支化型丙烯酸酯聚合物的混合物。两种聚合物组合物以1:1至1:2之间的比例混合在一起（例如，1份线型聚氨酯/聚脲聚合物和1.5份支化型丙烯酸酯聚合物）。混合所述聚合物允许向所述电极的葡萄糖扩散的滴定。通过使用所述混合的聚合物，在防止葡萄糖饱和发生的同时可以产生较高质量信号的传感器。高质量信号传感器得益于较大的信噪比，从而在低血糖范围（该范围对医院环境非常关键）提供改善的传感器精确度。
对于传感器上的镀铂，电极进行精细电镀。在医院传感器的情况下，精细电镀已经在动物研究中显示出了改善，其中传感器比由传统电镀工艺形成的电极制成的传感器具有强许多的响应。
实施例2：示例性持续性葡萄糖监测算法
在本发明的某些实施方式中，持续性葡萄糖监测（HCGM）系统由四元传感器（四个传感器作为一组）、传感器处理器和监视器组成。四元传感器组中的全部四个传感器是具有三个电极的电化学传感器，所述三个电极为:工作电极、参比电极和对电极。有以四元传感器组形式的两组传感器。在一组中，传感器具有第一“全尺寸”工作电极，该第一“全尺寸”工作电极具有第一电活性区域。它们被称为全尺寸传感器（FSS）。在另一组中，传感器的工作电极是FSS的尺寸的一半。它们被称为半尺寸传感器（HSS）。在四元传感器组中，有两个传感器在FSS组中，两个传感器在HSS组中。四个传感器的各传感器将产生两个信号。一个是电流信号Isig，其测量传感器对葡萄糖水平的响应。另一个是电压信号Vcounter（或简写为Vcntr），是施加在对电极上的电压。由于工作电极的尺寸较大，FSS在低血糖症区中更灵敏。并且，由于两倍尺寸的工作电极，FSS的Isig信号幅度大约是HSS的Isig信号幅度的两倍。在此实施方式中，FSS是主要设备，而HSS存在用于加强四元传感器组的冗余。
在此实施方式中，处理器给四元传感器提供动力。处理器还会从四元传感器中读取信号，将信号从模拟形式转换为数字形式。当处理器与监视器连接时，处理器会将信号传送至监视器以进行处理。另外，处理器可以在板上存储一定量的数据以用于进一步的处理。此实施方式中的监视器包含系统的主要软件构件：系统控制逻辑、GUI、强化葡萄糖控制（TGC）模块和ICF（完整性核查、校准方案、传感器融合）模块。系统控制逻辑控制HCGM系统的运行。用户使用GUI与系统交互并且控制该系统。TGC基于测量的葡萄糖确定胰岛素剂量。ICF处理传感器信号。
ICF功能
图6A示出了示例性ICF（完整性核查、校准方案、传感器融合）模块的示例性功能和输入/输出。来自两组传感器的全部信号由ICF处理。因此，四个Isig信号和4个Vcntr信号会送入ICF进行处理。除了所述信号之外，由人类操作者测量的离散血糖（BG）数据也会送入ICF以用于传感器校准。
ICF将输出三个变量。第一个变量是计算出的传感器葡萄糖（SG）值。第二个变量是表示整个传感器组状态的四元传感器状态（QSS）。传感器状态的可能值是“未决”、“良好”、“毁损”、“失效”。最后，还可计算可靠性指标（RI）来表示传感器的葡萄糖读数有多可靠。RI的数值范围为从0到1，0意味着四元传感器不工作，1意味着四元传感器完全工作。
ICF的功能包括：
·完整性核查：核查传感器的完整性和监测四元传感器的状态。
·校准方案：将各传感器的信号转换成葡萄糖值。
·传感器融合：将来自不同传感器的数据融合以提高精确度并实现多传感器冗余。
ICF工作流程
在整个传感器寿命中，ICF的工作可从时间上大致上分成三个阶段：初始化核查；稳定性核查；传感器监测和葡萄糖计算。传感器在其可用于检测葡萄糖水平之前需要初始化。使用一组高振幅脉冲来初始化传感器。通过核查传感器在初始化检查中对脉冲的响应，可以分辨传感器健康程度。
由于高振幅脉冲，传感器在其可完全回至正常状态之前可需要经历稳定期。在稳定期期间执行稳定性核查以保证传感器确实返回正常状态。如果传感器中的至少一个被判断为处于正常状态，算法将认为四元传感器准备好工作。
在正常工作状态期间，算法接收传感器信号并参考血糖将信号转换成传感器葡萄糖读数。同时，算法将通过信号分析监测传感器健康状态。每个传感器的健康状态将作为最终传感器融合的基础提供以产生单个传感器葡萄糖（SG）、可靠性指标（RI）和四元传感器状态（QSS）。
完整性核查
完整性核查的目的可以有三重：（a）核查传感器的完整性和监测四元传感器的状态；（b）使传感器融合；以及（c）估计传感器精确度。
在整个传感器寿命中，核查所述四个传感器中的各传感器以及四元传感器作为一个单元的完整性。完整性核查的时间顺序部分包括初始化核查、稳定性核查和传感器监测。在不同阶段提取不同的信号特征以便于判断完整性。例如，信号幅度范围核查、趋势、噪声和相关特征均在传感器监测期间提取。这些特征最后用于产生内部可靠性指标（IRIs）组和传感器状态（SS）。IRIs用于分辨各传感器和四元传感器的状态。RI和QSS是基于IRIs产生。
初始化核查
在传感器插入后，有允许传感器浸渍、初始化和从初始化恢复的时间段。在此时间段结束时对传感器中各传感器执行初始化核查。初始化核查通过两个步骤执行：第一步骤是范围核查，第二步骤是恢复分析。范围核查确保Isig的最大值、Isig的平均值和Isig的标准偏差足够大，这意味着传感器必须充分响应高振幅脉冲。恢复分析确保在初始化后Isig信号不保持在高水平上。
在此时间段内QSS设置为“未决”。如果至少一个FSS通过初始化核查，系统在QSS仍为“未决”的情形下进行处理。如果传感器状态被确定为“良好”，未通过初始化核查的传感器仍然有稍后返回工作流程的机会。如果没有一个全尺寸传感器通过初始化核查，ICF将QSS设置为“失效”。系统控制逻辑会相应地警告“更换传感器”。
稳定性核查
如果四元传感器通过初始化核查，允许传感器有预定最大时间的稳定时间段进行稳定。因此，在此时间段期间稳定性核查基于IRIs执行。稳定性核查对于传感器中的各传感器执行范围核查以确保Isig值和Vcntr值都落在预定范围内。还核查Isig和Vcntr的变化的绝对速率以确保信号中没有极不稳定的行为。如果在某一时间内传感器的信号表现良好，传感器状态将设置为“良好”。如果至少一个FSS通过稳定性核查，系统将使用这些传感器进行处理并且QSS设置为“良好”。如果传感器状态被确定为“良好”，未通过稳定性核查的传感器仍然有稍后返回工作流程的机会。如果没有一个全尺寸传感器通过稳定性核查，ICF将QSS设置为“失效”。系统控制逻辑相应地警告“更换传感器”。
IRI计算
在通过初始化核查和稳定性核查之后，四元传感器将开始工作。在各信号采样时间点计算内部可靠性指标（IRIs）以监测传感器状态。IRIs是：IRI_系统计算，这本质上是范围核查。IRI_系统是基于单个传感器信号进行计算。IRI_信号计算包括噪声水平、趋势估计和信号变化核查。IRI_信号是基于单个传感器信号进行计算。IRI_校准，其测量信号与BG的相关，表示信号是否跟随BG。IRI_校准是基于单个传感器信号和由用户输入的BG进行计算。IRI_相关，其测量一对传感器的信号之间的相关度，表示四元传感器的可信度—传感器之间的相关度越高，对四元传感器的可信度越高。
IRI_系统
IRI_系统本质上为范围核查。Isig值、Vcntr值、Isig变化的速率、Vcntr变化的速率与预定的阈值进行比较以确定它们是否在范围之外。对于FSS和HSS而言，阈值可以不同。当信号在范围内时，IRI_系统为1。当信号在范围之外时，IRI系统为0。
IRI_信号
图6B中示出了IRI_信号的计算步骤。Isig和Vcntr通过信号分析来产生一组度量。所述度量最后和IRI_系统融合在一起以产生IRI_信号。在各采样时间点上执行此计算。
Isig噪声水平测量
有许多方法测量Isig中的噪声水平。在方法1中，使用诸如小波分解、经验模式分解之类的信号分解法来将Isig分解为信号和噪声。然后噪声和信号的功率可用于计算噪声水平。在方法2中，使用诸如FIR（包括卷积平滑滤波器）、IIR之类的低通滤波器对Isig进行滤波。滤波后的信号和原始信号的差值可视为噪声水平的指标。在方法3中，使用奇异谱分析（SSA）来估计Isig噪声水平。在SSA中，首先基于所述原始信号构建该信号的自协方差矩阵。随后可以通过所述自协方差矩阵的本征分析估计出噪声水平。所有上述方法可产生相对精确的噪声水平估计。
传感器融合
图6C示出了传感器融合的步骤。对各信号抽样时间点，使用各传感器的IRI_信号和IRI_校准来基于诸如下述公式之类的公式产生融合加权（参见，例如，美国申请第12/914,969号，该申请的内容通过引用并入本文）：
Figure BDA00002821147800461
其中c为常数，以确保加权W有效。
使用融合权重，计算全部传感器的SG和SGP的加权平均值并将所述加权平均值限制在生理极限内。此步骤产生四元传感器的最终SG和SGP。IRIs（IRI_信号×IRI_校准）通过同样的加权平均步骤来产生中间值FRI。FRI通过诸如下述公式之类的公式进一步更新（参见，例如，美国申请第12/914,969号，该申请的内容通过引用并入本文）：
Figure BDA00002821147800462
为了使最终的可靠性指标（RI）成为传感器精确度的指标，收集最后几个BG输入与SG的平均的相对偏差（ARD）：
ARD i = | BG i - SG i | SG i
其中i是最后几个BG输入的下标。
因此当前点的参考ARD ArdRef计算如下：
ArdRdr ( n ) = Σ i u i × ARD i Σ i u i
其中：ui=1-IRI_相关(i)
并且当前点的参考可靠性指标RIRef计算如下：
RIRdr ( n ) = Σ i u i × FRI i Σ i u i
最终，RI计算如下：
RI = 1 - ArdRef × ( 1 - FRI ( n ) - RIRef RIRef )
实施例3：在危重症中展现增强性能的葡萄糖监测系统
本文提供的公开内容提供了用于组合传感器读数以给出单个输出的方法和材料。现今大部分持续性监测传感器的性能通过平均相对偏差（MARD）表征。采用这种标准，上述的传感器结构（其中每个患者具有两个传感器）与设计用于与所述结构一起使用的算法结合显示出展现令人惊讶的良好性能。具体而言，单个的传感器性能在大约16%MARD。在本文公开的传感器数据与算法结合的情形下（例如，通过确定从多电极阵列获取的信号的平均值；和/或确定从多电极阵列获取的信号的标准偏差），随后对性能进行评价，显示出11%MARD；显著的差异。
方法：
在IRB许可下在密歇根大学的心胸外科ICU中进行了一项研究。所调查的传感器是美敦力公司SOF-SENSORTM（美敦力公司；Northridge，CA）的改良版本。此改良主要关注干扰抑制和对低葡萄糖的灵敏度的提高。
每个受试者配戴两个与记录设备连接的改良传感器，该记录设备以1分钟间隔收集传感器信号。在后处理期间，对来自每个患者的两个传感器信号进行组合以产生单个葡萄糖值输出。参考血糖信息通过
Figure BDA00002821147800481
仪表（Roche Diagnostics,Mannhein Germany）以每小时为基础、通过动脉抽取或通过毛细血管采样进行收集。APACHE II评分以每天为基础进行评价，合并用药信息与递送时间一起收集以用于后续研究分析。
结果：
15个手术患者登记并完成此项研究。对于该患者小组，平均每天的APACHE II评分是20（范围：4-67）。研究期间，记录传感器葡萄糖和参考血糖之间的512个成对数据点。成对点之间的平均相对偏差是11.0%。ISO15197偏差分析显示：在葡萄糖<75mg/dl的情形下100%的成对点在15mg/dl（n=5）内，和在葡萄糖>75mg/dl的情形下87%的成对点在20%的误差范围内。在此研究期间，共有110种药品被施用和评估。药品（包括醋氨酚）递送之后对传感器信号的分析未显示出干扰葡萄糖信号的迹象。
结论：
改良的传感器显示出与所研究的患者的参考葡萄糖的良好的一致性并且无药物干扰问题。尽管是小型可行性研究，结果还是表示特定的间质葡萄糖传感器提供了一种有前景的用于在医院里进行葡萄糖监测的工具。
实施例4：示例性葡萄糖传感器信号漂移检测方法
皮下葡萄糖传感器测量体液中的葡萄糖水平。电化学葡萄糖传感器产生在nA水平的电流。电流的振幅将基于葡萄糖水平变化，从而执行葡萄糖测量。葡萄糖传感器设计为停留在体内数天。然而，由于传感器瑕疵或环境因素，一些传感器信号将逐渐向下漂移（或向上漂移）并最终消失。因此传感器故障检测的任务之一是检测信号的漂移，不管生理活性。
漂移检测的问题可通过两个步骤解决。第一步骤是趋势估计，估计信号的基本长期趋势。第二步骤是实时逻辑，以判断估计出的趋势是否表示信号的漂移。
趋势估计
考虑三个方法进行趋势估计：经验模式分解、小波分解和迭代趋势估计。
经验模式分解（EMD）
经验模式分解（EMD）是希尔伯特黄（Hilbert-Huang）变换（HHT）（参见，例如，Norden E.Huang,Nii O.Attoh-Okine,The Hilbert-Huang Transform inEngineering.CRC Press,First Edition,June23,2005）的第一步，HHT设计为对非线性非平稳信号进行瞬时频率估计。在HHT中，EMD用于信号分解。在EMD中，样条函数用于逐步地将细节从原始信号移除。重复此过程直到剩下单调曲线或只有一个极值的曲线。最终的单调平滑曲线视为估计出的信号的基本趋势。
在所述单调平滑曲线上执行线性回归。该线性回归的斜率视为信号的定量测定值Tr。
小波分解
在小波分解中，离散小波变换DWT（Ingrid Daubechies,Ten Lectures onWavelets.CBMS-NSF Regional Conference Series in Applied Mathematics.SIAM Press,First Edition,June1,1992）用于将信号分解为不同水平的细节。最平滑信号的水平是近似信号，该近似信号根据由DWT计算出的近似系数重建。根据近似系数重建的平滑信号视为估计出的信号的基本趋势。在所述近似信号上执行线性回归。该线性回归的斜率视为信号的定量测量值Tr。
迭代趋势估计
在迭代趋势估计中，各信号样本的趋势n是基于先前信号样本n-1的趋势迭代计算。初始趋势可通过线性回归估计。线性回归的斜率视为初始趋势Tr(0)。截距视为是初始增长G(0)。之后每个点的趋势估计如下：
Tr(n)=Tr(n-1)+Wg×G(n-1)
其中，G(n)是增长项而Wg是以经验确定的增长参数。G(n)同样地迭代更新：
G(n)=Wg×G(n-1)+Wt×[sig(n)-Tr(n)]
其中Wt是以经验确定的趋势参数。
用于漂移检测的实时逻辑
第二步骤是判断估计出的信号样本n的趋势Tr(n)是否表示信号漂移的实时逻辑。趋势可以通过上述信号中的任意一个信号进行估计。使用两个正阈值T1和T2进行漂移检测，其中T1<T2。当Tr(n)的绝对值小于T1时，传感器趋势视为处于正常波动。公告未漂移。当Tr(n)的绝对值在T1和T2之间时，公告漂移。漂移的严重程度通过下列漂移度量测量：
MetDrift = abs [ Tr ( n ) ] - T 1 T 2 - T 1
漂移因子MetDrift的值的范围在0到1之间。漂移因子F越大，漂移越严重。当Tr(n)的绝对值大于T2时，传感器由于严重的漂移而公告衰减。

Claims (25)

1.一种电流型分析物传感器系统，包括：
探针平台；
第一探针，与所述探针平台连接并且适于插入体内，其中，所述第一探针包括：
第一电极阵列，该第一电极阵列包括工作电极、对电极和参比电极；
第二电极阵列，该第二电极阵列包括工作电极、对电极和参比电极；
第二探针，与所述探针平台连接并且适于插入体内，其中，所述第二探针包括：
第三电极阵列，该第三电极阵列包括工作电极、对电极和参比电极；
第四电极阵列，该第四电极阵列包括工作电极、对电极和参比电极；
其中，所述第一电极阵列、第二电极阵列、第三电极阵列和第四电极阵列配置为彼此电子独立。
2.如权利要求1所述的电流型分析物传感器系统，其中：
所述第一电极阵列和所述第二电极阵列设置在沿着所述第一探针的不同位置，以便当插入体内环境时所述第一电极阵列和所述第二电极阵列位于不同的深度；或
所述第三电极阵列和所述第四电极阵列设置在沿着所述第二探针的不同位置，以便当插入体内环境时所述第三电极阵列和所述第四电极阵列位于不同的深度。
3.如权利要求1所述的电流型分析物传感器系统，其中所述系统还包括适于将所述探针平台固定至患者皮肤的粘合片。
4.如权利要求1所述的电流型分析物传感器系统，其中所述第一电极阵列、所述第二电极阵列、所述第三电极阵列和所述第四电极阵列中的一个或一个以上电极涂覆有多个分层材料，所述多个分层材料包括：
干扰抑制层；
分析物检测层；
蛋白质层；
促粘层；以及
分析物调节层，其中所述分析物调节层包括对分析物穿过该分析物调节层的扩散进行调节的组合物。
5.如权利要求4所述的电流型分析物传感器系统，其中所述干扰抑制层包括：平均分子量在4千道尔顿和500千道尔顿之间的交联的伯胺聚合物；或平均分子量在100千道尔顿和1000千道尔顿之间的交联的聚(甲基丙烯酸2-羟乙酯)聚合物。
6.如权利要求4所述的电流型分析物传感器系统，其中所述分析物调节层包括如下混合物：
线型聚氨酯/聚脲聚合物，和
支化型丙烯酸酯聚合物；以及
所述线型聚氨酯/聚脲聚合物和所述支化型丙烯酸酯聚合物以1:1至1:20之间的重量百分比混合在一起。
7.如权利要求1所述的电流型分析物传感器系统，其中：
所述第一电极阵列和所述第三电极阵列中的电极：
（a）包括具有第一组材料性能的铂；或
（b）涂覆有第一组分层材料；
以及
所述第二电极阵列和所述第四电极阵列中的电极：
（a）包括具有第二组材料性能的铂；或
（b）涂覆有第二组分层材料。
8.如权利要求1所述的电流型分析物传感器系统，其中所述第一电极阵列和所述第三电极阵列中的工作电极的尺寸是所述第二电极阵列和所述第四电极阵列中的工作电极尺寸的至少1.5倍、2倍或2.5倍大。
9.如权利要求1所述的电流型分析物传感器系统，其中所述第一电极阵列、第二电极阵列、第三电极阵列和第四电极阵列产生：
电流信号Isig，其中所述电流信号包括在分析物存在的情形下由所述第一电极阵列、第二电极阵列、第三电极阵列或第四电极阵列产生的信号；以及
电压信号Vcntr，其中所述电压信号包括响应施于所述第一电极阵列、第二电极阵列、第三电极阵列或第四电极阵列的电压而由所述第一电极阵列、第二电极阵列、第三电极阵列或第四电极阵列产生的信号。
10.如权利要求1所述的电流型分析物传感器系统，其中所述系统包括：
处理器；
具有指令的计算机可读程序代码，当运行所述指令时使所述处理器执行下述操作：
比对一个或一个以上可靠性参数对从所述第一电极阵列、第二电极阵列、第三电极阵列和第四电极阵列中各电极阵列获取的信号数据进行评价；
根据比对所述一个或一个以上可靠性参数的所述评价将来自所述第一电极阵列、第二电极阵列、第三电极阵列和第四电极阵列中各电极阵列的信号数据进行排序；以及
基于从所述第一电极阵列、第二电极阵列、第三电极阵列和第四电极阵列中各电极阵列获取的信号数据的所述排序来计算分析物浓度。
11.如权利要求10所述的电流型分析物传感器系统，还包括适于显示信号信息的监视器。
12.如权利要求10所述的电流型分析物传感器系统，其中可靠性参数通过包括下述操作的方法计算：
确定信号幅度是否落入幅度预定范围内；
确定来自由电极阵列检测到的多个信号的传感器信号的趋势；
确定由电极阵列检测到的非特异性信号噪声的数量；
确定从所述第一电极阵列、第二电极阵列、第三电极阵列和第四电极阵列获取的信号的平均值；和/或
确定从所述第一电极阵列、第二电极阵列、第三电极阵列或第四电极阵列获取的信号的标准偏差。
13.如权利要求10所述的电流型分析物传感器系统，其中：
根据一个或一个以上可靠性参数对从所述第一电极阵列、第二电极阵列、第三电极阵列和第四电极阵列中各电极阵列获取的信号数据进行加权；以及
对所述加权后的信号数据进行融合以计算分析物浓度。
14.如权利要求10所述的电流型分析物传感器系统，其中对来自所述第一电极阵列、第二电极阵列、第三电极阵列和第四电极阵列中各电极阵列的信号数据进行评价，以便提供从所述第一电极阵列、第二电极阵列、第三电极阵列和第四电极阵列中一个或一个以上电极阵列获取的信号的可靠性的指标。
15.如权利要求10所述的电流型分析物传感器系统，其中所述处理器还计算可靠性指标，其中所述可靠性指标提供由所述系统计算的所述分析物浓度的可靠性的估计。
16.如权利要求10所述的电流型分析物传感器系统，其中：
检测的所述分析物是葡萄糖；
至少一个电极阵列是由设计为主要检测浓度范围在40mg/dL至100mg/dL的葡萄糖的材料构造；并且
至少一个电极阵列是由设计为主要检测浓度范围在70mg/dL至400mg/dL的葡萄糖的材料构造。
17.如权利要求10所述的电流型分析物传感器系统，其中：
检测的所述分析物是葡萄糖；
至少一个电极阵列是由设计为检测由葡萄糖存在产生的信号的材料构造；并且
至少一个电极阵列是由设计为检测下述信号的材料构造：
（a）由背景噪声产生的信号；或
（b）由干扰化合物产生的信号。
18.如权利要求10所述的电流型分析物传感器系统，其中：
所述处理器评估信号数据以便提供所述电流型分析物传感器系统中信号随着时间漂移的证据；或
所述处理器评估信号数据以便提供所述电流型分析物传感器系统水合作用的信息。
19.如权利要求18所述的电流型分析物传感器系统，其中所述处理器评估由施于所述系统的多个振幅脉冲产生的数据。
20.一种用于检测糖尿病患者的葡萄糖浓度的方法，所述方法包括：
观测电流型分析物传感器系统中在葡萄糖存在的情形下由第一电极阵列、第二电极阵列、第三电极阵列和第四电极阵列产生的信号数据，所述电流型分析物传感器系统包括：
探针平台；
第一探针，与所述探针平台连接并且适于插入体内，其中，所述第一探针包括：
第一电极阵列，该第一电极阵列包括工作电极、对电极和参比电极；
第二电极阵列，该第二电极阵列包括工作电极、对电极和参比电极；
第二探针，与所述探针平台连接并且适于插入体内，其中，所述第二探针包括：
第三电极阵列，该第三电极阵列包括工作电极、对电极和参比电极；
第四电极阵列，该第四电极阵列包括工作电极、对电极和参比电极；
其中，所述第一电极阵列、第二电极阵列、第三电极阵列和第四电极阵列配置为彼此电子独立；
并且所述方法还包括：
比较来自所述第一电极阵列、第二电极阵列、第三电极阵列和第四电极阵列中各电极阵列的所述信号数据；并且
使用从所述第一电极阵列、第二电极阵列、第三电极阵列和第四电极阵列中各电极阵列获取的所述信号数据的所述比较来计算分析物浓度。
21.如权利要求20所述的方法，其中所述系统包括处理器，所述处理器用于比较来自所述第一电极阵列、第二电极阵列、第三电极阵列和第四电极阵列中各电极阵列的所述信号数据，并且所述比较包括：
观测从所述第一电极阵列、第二电极阵列、第三电极阵列和第四电极阵列中各电极阵列获取的信号是否落入数值预定范围内；
观测来自所述第一电极阵列、第二电极阵列、第三电极阵列和第四电极阵列中各电极阵列的传感器信号数据的趋势；或
观测所述第一电极阵列、第二电极阵列、第三电极阵列和第四电极阵列中各电极阵列中的非特异性信号噪声的数量。
22.如权利要求21所述的方法，其中所述比较用于识别来自阵列的信号为：
指示所述糖尿病患者的血糖浓度上升或血糖浓度下降；
指示传感器水合作用不充分；
指示传感器信号漂移；或
指示传感器对葡萄糖的敏感度降低。
23.如权利要求21所述的方法，还包括：
对从所述第一电极阵列、第二电极阵列、第三电极阵列和第四电极阵列中各电极阵列获取的信号数据进行加权；以及
使用加权后的信号数据计算分析物浓度。
24.如权利要求23所述的方法，还包括使用处理器进行下述操作：
对来自所述第一电极阵列、第二电极阵列、第三电极阵列和第四电极阵列中各电极阵列的信号数据进行评价；以及
产生可靠性指标，所述可靠性指标表示从所述第一电极阵列、第二电极阵列、第三电极阵列和第四电极阵列中一个或一个以上电极阵列获取的信号的可靠性。
25.如权利要求21所述的方法，其中所述第一电极阵列、第二电极阵列、第三电极阵列和第四电极阵列中的一个或一个以上电极涂覆有多个分层材料，所述多个分层材料包括：
干扰抑制层；
分析物检测层；
蛋白质层；
促粘层；以及
分析物调节层，其中所述分析物调节层包括对分析物穿过该分析物调节层的扩散进行调节的组合物。
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