CN103054879A - 一种含醋酸炔诺酮的复方雌二醇透皮缓释制剂及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明公开了一种含醋酸炔诺酮的复方雌二醇透皮缓释制剂及其制备方法，包括背衬层、保护膜以及介于背衬层与保护膜间的骨架层；所骨架层包括上层骨架层、下层骨架层和介于上层骨架层与下层骨架层间的控释膜；下层骨架层表面覆盖有背衬层。本发明通过上下两层骨架层分别包裹一定比例的雌二醇与醋酸炔诺酮，中间骨架层包裹控释膜的特殊透皮贴片，即能够充分发挥雌激素雌二醇减轻或解除更年期综合征症状及防治骨质疏松症的功效，具有对人体刺激小、副作用小、质量稳定、药效时间长的特点。

Description

一种含醋酸炔诺酮的复方雌二醇透皮缓释制剂及其制备方法

技术领域

本发明涉及一种复方雌二醇透皮缓释制剂及其制备方法，特别是一种含醋酸炔诺酮的复方雌二醇透皮缓释制剂及其制备方法，属于医药领域。

背景技术

雌二醇的化学名称为：雌甾-1,3,5(10)-三烯-3,17β-二醇；雌二醇的结构式为：

醋酸炔诺酮的化学名称为：17β-羟基19-去甲-17α-孕甾-4-烯-20-炔-3-酮醋酸酯；醋酸炔诺酮的结构式为：

妇女更年期综合征是妇女的常见病。它的发病机理与卵巢功能减退，雌激素分泌减少有关。1987年瑞士Ciba药厂首先研制成功由皮肤途径给药的雌激素透皮治疗系统Estraderm TTS作雌激素替代治疗，用于减轻或解除更年期综合征症状及防治骨质疏松症取得了满意的效果。90年代国内开发成功了维持药效3.5天和7天的二种雌二醇控释贴片。雌二醇贴片的问世给不少绝经期妇女缓解相应更年期症状带来了福音。因此，该品种具有广阔的市场发展前景。但由于单独使用雌激素，即使在减轻更年期症状和保持骨质所需的剂量范围内也会产生引起子宫内膜增生的刺激。且任何给药途径，包括透皮治疗系统在内，都会有产生这种副作用。这使得雌激素的推广使用处于尬尴的困境。本发明就是针对雌激素使用中可能出现的副作用，配合使用孕激素醋酸炔诺酮，这种联合用药能够有效对抗雌激素产生的副作用，减少子宫内膜增生的发生率和患子宫内膜癌的可能性。使女性在使用雌二醇时无后顾之忧。

发明的内容

本发明的目的在于提供了一种含醋酸炔诺酮的复方雌二醇透皮缓释制剂及其制备方法，通过上下两层骨架层分别包裹一定比例的雌二醇与醋酸炔诺酮，中间骨架层包裹控释膜的特殊透皮贴片，即能够充分发挥雌激素雌二醇减轻或解除更年期综合征症状及防治骨质疏松症的功效，具有对人体刺激小、副作用小、质量稳定、药效时间长的特点。

为达到上述目的，本发明的技术方案是：

一种含醋酸炔诺酮的复方雌二醇透皮缓释制剂，包括背衬层、保护膜以及介于背衬层与保护膜间的骨架层；所述的骨架层包括上层骨架层、下层骨架层和介于上层骨架层与下层骨架层间的控释膜；

所述的下层骨架层表面覆盖有背衬层；所述的上层骨架层包括如下重量百分比的原料：

雌二醇   0.2%～0.5%；

醋酸炔诺酮   1.5%～3.0%；

月桂氮卓酮   3%～6%；

丙二醇   15%～25%；

月桂酸   1.0%～3.0%；

聚乙二醇400   3.0%～5.0%；

聚丙烯酸酯   50%～60%；

乙酸乙酯   15%～25%；

所述的下层骨架层包括如下重量百分比的原料：

雌二醇   0.8%～1.2%；

醋酸炔诺酮   1.5%～3.0%；

丙二醇   15%～25%；

聚乙烯吡咯烷酮   5.0%～10.0%；

聚丙烯酸酯   50%～60%；

无水乙醇   5%～25%。

所述的控释膜采用Celgard2402控释膜（美国Celgard公司生产）。

所述的上层骨架层中雌二醇的重量为上层骨架层重量的0.2%～1.2%；所述的下层骨架层中雌二醇的重量为下层骨架层重量的0.2%～1.2%；所述的上层骨架层中醋酸炔诺酮的重量为上层骨架层重量的1.5%～3.0%；所述的下层骨架层中醋酸炔诺酮的重量为下层骨架层重量的1.5%～3.0%。

所述的上层骨架层中雌二醇含量占总雌二醇重量的10%～20%，所述的上层骨架层中醋酸炔诺酮的重量占总醋酸炔诺酮重量的35%～45%。

所述的背衬层由铝塑薄膜制成。

一种含醋酸炔诺酮的复方雌二醇透皮缓释制剂的制备方法，包括如下步骤：1）将处方量的雌二醇、醋酸炔诺酮、月桂氮卓酮、丙二醇、月桂酸、聚乙二醇400、聚丙烯酸酯和乙酸乙酯混合，搅拌均匀后，放置直至气泡消失；2）将步骤1）得到的混合液涂布在防粘层上，干燥后，揭去防粘层即得到上层骨架层；3）将处方量的雌二醇、醋酸炔诺酮、丙二醇、聚乙烯吡咯烷酮、聚丙烯酸酯和无水乙醇混合，搅拌均匀后，放置直至气泡消失；4）将步骤3）得到的混合液涂布在防粘层上，干燥后，揭去防粘层即得到下层骨架层；5）将控释膜置于步骤2）得到的上层骨架层和步骤4）得到的下层骨架层之间进行三层复合，即得到含药物雌二醇与醋酸炔诺酮的骨架层；6）将背衬层覆盖在步骤4）得到的骨架层的下层骨架层的表面，将保护膜覆盖在步骤4）得到的骨架层的上层骨架层的表面，即得到含醋酸炔诺酮的复方雌二醇透皮缓释制剂。

所述步骤2）中混合液涂布在防粘层上的厚度为0.10mm；所述的步骤4）中混合液涂布在防粘层上的厚度为0.15mm。

所述步骤2）中干燥时的温度为80℃，干燥时间为60分钟；所述步骤4）中干燥时的温度为80℃，干燥时间为90分钟.。

所述步骤6）中得到的含醋酸炔诺酮的复方雌二醇透皮缓释制剂裁剪成长为4.1cm，宽为5.0cm。

本发明的有益效果是：本发明的一种含醋酸炔诺酮的复方雌二醇透皮缓释制剂及其制备方法，一种质量稳定、药效时间长的复方雌二醇透皮缓释贴片，采用由上层骨架层、下层骨架层和介于上层骨架层与下层骨架层间的控释膜复合而成的骨架层，同时在上层骨架层或下层骨架层中相应地添加控释材料和混合促透剂，通过含控释材料和混合促透剂的聚合物骨架，以及控释膜共同控制药物的释放。通过上下两层骨架层分别包裹一定比例的雌二醇与醋酸炔诺酮，中间骨架层包裹控释膜的特殊透皮贴片，即能够充分发挥雌激素雌二醇减轻或解除更年期综合征症状及防治骨质疏松症的功效，其中的孕激素也能有效拮抗子宫内膜增生的发生率和患子宫内膜癌的可能性。两种成分均采用透皮缓释制剂的现代工艺制备，与传统的口服制剂和肌肉注射制剂等的给药途径相比有着独特优点：1）可避免肝脏的首过效应和药物在胃肠道的降解，减少用药的个体差异；2）一次给药后可以长时间使药物以恒定速率进入体内，减少给药次数，延长给药间隔；3）可按需要的速率将药物输入体内，维持恒定的有效的血药浓度，避免了口服给药等引起的血药浓度峰谷现象，降低了毒副反应；4）使用方面，可以随时中断给药，去掉给药系统后，血药浓度下降，特别适合于婴儿、老人或不宜口服的病人等。因此，透皮缓释贴片得到了越来越广泛的应用。同时这种独特的骨架模式相比于原先单独用乙醇作为皮肤渗透促进剂的贴片或单层的骨架型贴片具有对人体刺激小、副作用小、质量稳定、药效时间长的特点。

具体实施方式

实施例1

本实施例的一种含醋酸炔诺酮的复方雌二醇透皮缓释制剂，包括背衬层、保护膜以及介于背衬层与保护膜间的骨架层；所述的骨架层包括上层骨架层、下层骨架层和介于上层骨架层与下层骨架层间的控释膜；所述的下层骨架层表面覆盖有由铝塑薄膜制成的背衬层。

其制备方法为：1）将1g雌二醇、10.5g醋酸炔诺酮、25.46g月桂氮卓酮、100.97g丙二醇、14.05g月桂酸、18.6g聚乙二醇400、287.86g聚丙烯酸酯和46.97g乙酸乙酯混合，搅拌均匀后，放置直至气泡消失；2）将步骤1）得到的混合液涂布在防粘层上，厚度为0.10mm，放置在烘箱中干燥，干燥时的温度为80℃，干燥时间为60分钟，干燥后，揭去防粘层即得到上层骨架层；3）将9g雌二醇、19.5g醋酸炔诺酮、154.6g丙二醇、56.97g聚乙烯吡咯烷酮、416.45g聚丙烯酸酯和99g无水乙醇混合，搅拌均匀后，放置直至气泡消失；4）将步骤3）得到的混合液涂布在防粘层上，厚度为0.15mm，放置在烘箱中干燥，干燥时的温度为80℃，干燥时间为90分钟，干燥后，揭去防粘层即得到下层骨架层；5）将Celgard2402控释膜置于步骤2）得到的上层骨架层和步骤4）得到的下层骨架层之间进行三层复合，即得到含药物雌二醇与醋酸炔诺酮的骨架层；6）将背衬层覆盖在步骤4）得到的骨架层的下层骨架层的表面，将保护膜覆盖在步骤4）得到的骨架层的上层骨架层的表面，裁切成4.1cm*5.0cm的雌二醇透皮缓释贴片1000片，即得到含醋酸炔诺酮的复方雌二醇透皮缓释制剂。

按复方雌二醇缓释贴片的国家标准YBH04652005中的项目检验，对本实施例得到的缓释贴片进行检测，得到雌二醇含量为100.40%、醋酸炔诺酮含量为106.85%；醋酸炔诺酮平均累积释放度为：24h，21.81%；48h，40.32%；72h，54.70%；雌二醇在72h的释放度为41.09%。对本实施例得到的缓释贴片进行强度试验，结果为69N，大于50N的一般贴片黏着要求。对本实施例得到的缓释贴片置120℃加热30分钟进行耐热试验，放冷后，贴片背面无泛黄现象，用手触试仍有粘性。

本实施例的一种含醋酸炔诺酮的复方雌二醇透皮缓释制剂及其制备方法，一种质量稳定、药效时间长的复方雌二醇透皮缓释贴片，采用由上层骨架层、下层骨架层和介于上层骨架层与下层骨架层间的控释膜复合而成的骨架层，同时在上层骨架层或下层骨架层中相应地添加控释材料和混合促透剂，通过含控释材料和混合促透剂的聚合物骨架，以及控释膜共同控制药物的释放。通过上下两层骨架层分别包裹一定比例的雌二醇与醋酸炔诺酮，中间骨架层包裹控释膜的特殊透皮贴片，即能够充分发挥雌激素雌二醇减轻或解除更年期综合征症状及防治骨质疏松症的功效，其中的孕激素也能有效拮抗子宫内膜增生的发生率和患子宫内膜癌的可能性。两种成分均采用透皮缓释制剂的现代工艺制备，与传统的口服制剂和肌肉注射制剂等的给药途径相比有着独特优点：1）可避免肝脏的首过效应和药物在胃肠道的降解，减少用药的个体差异；2）一次给药后可以长时间使药物以恒定速率进入体内，减少给药次数，延长给药间隔；3）可按需要的速率将药物输入体内，维持恒定的有效的血药浓度，避免了口服给药等引起的血药浓度峰谷现象，降低了毒副反应；4）使用方面，可以随时中断给药，去掉给药系统后，血药浓度下降，特别适合于婴儿、老人或不宜口服的病人等。因此，透皮缓释贴片得到了越来越广泛的应用。同时这种独特的骨架模式相比于原先单独用乙醇作为皮肤渗透促进剂的贴片或单层的骨架型贴片具有对人体刺激小、副作用小、质量稳定、药效时间长的特点。

实施例2

本实施例的一种含醋酸炔诺酮的复方雌二醇透皮缓释制剂，本实施例的一种含醋酸炔诺酮的复方雌二醇透皮缓释制剂，包括背衬层、保护膜以及介于背衬层与保护膜间的骨架层；所述的骨架层包括上层骨架层、下层骨架层和介于上层骨架层与下层骨架层间的控释膜；所述的下层骨架层表面覆盖有由铝塑薄膜制成的背衬层。

其制备方法为：1）将1.5g雌二醇、12g醋酸炔诺酮、24.16g月桂氮卓酮、79.68g丙二醇、10.69g月桂酸、20.67g聚乙二醇400、268.91g聚丙烯酸酯和53.98g乙酸乙酯混合，搅拌均匀后，放置直至气泡消失；2）将步骤1）得到的混合液涂布在防粘层上，厚度为0.10mm，放置在烘箱中干燥，干燥时的温度为80℃，干燥时间为60分钟，干燥后，揭去防粘层即得到上层骨架层；3）将8.5g雌二醇、18g醋酸炔诺酮、119.63g丙二醇、50.61g聚乙烯吡咯烷酮、405.59g聚丙烯酸酯和106g无水乙醇混合，搅拌均匀后，放置直至气泡消失；4）将步骤3）得到的混合液涂布在防粘层上，厚度为0.15mm，放置在烘箱中干燥，干燥时的温度为80℃，干燥时间为90分钟，干燥后，揭去防粘层即得到下层骨架层；5）将Celgard2402控释膜置于步骤2）得到的上层骨架层和步骤4）得到的下层骨架层之间进行三层复合，即得到含药物雌二醇与醋酸炔诺酮的骨架层；6）将背衬层覆盖在步骤4）得到的骨架层的下层骨架层的表面，将保护膜覆盖在步骤4）得到的骨架层的上层骨架层的表面，裁切成4.1cm*5.0cm的雌二醇透皮缓释贴片1000片，即得到含醋酸炔诺酮的复方雌二醇透皮缓释制剂。

按复方雌二醇缓释贴片的国家标准YBH04652005中的项目检验，对本实施例得到的缓释贴片进行检测，得到雌二醇含量为97.20%、醋酸炔诺酮含量为104.99%；醋酸炔诺酮平均累积释放度为：24h，21.56%；48h，40.19%；72h，54.72%；雌二醇在72h的释放度为39.94%。对本实施例得到的缓释贴片进行强度试验，结果为71N，大于50N的一般贴片黏着要求。对本实施例得到的缓释贴片置120℃加热30分钟进行耐热试验，放冷后，贴片背面无泛黄现象，用手触试仍有粘性。

本实施例的一种含醋酸炔诺酮的复方雌二醇透皮缓释制剂及其制备方法，一种质量稳定、药效时间长的复方雌二醇透皮缓释贴片，采用由上层骨架层、下层骨架层和介于上层骨架层与下层骨架层间的控释膜复合而成的骨架层，同时在上层骨架层或下层骨架层中相应地添加控释材料和混合促透剂，通过含控释材料和混合促透剂的聚合物骨架，以及控释膜共同控制药物的释放。通过上下两层骨架层分别包裹一定比例的雌二醇与醋酸炔诺酮，中间骨架层包裹控释膜的特殊透皮贴片，即能够充分发挥雌激素雌二醇减轻或解除更年期综合征症状及防治骨质疏松症的功效，其中的孕激素也能有效拮抗子宫内膜增生的发生率和患子宫内膜癌的可能性。两种成分均采用透皮缓释制剂的现代工艺制备，与传统的口服制剂和肌肉注射制剂等的给药途径相比有着独特优点：1）可避免肝脏的首过效应和药物在胃肠道的降解，减少用药的个体差异；2）一次给药后可以长时间使药物以恒定速率进入体内，减少给药次数，延长给药间隔；3）可按需要的速率将药物输入体内，维持恒定的有效的血药浓度，避免了口服给药等引起的血药浓度峰谷现象，降低了毒副反应；4）使用方面，可以随时中断给药，去掉给药系统后，血药浓度下降，特别适合于婴儿、老人或不宜口服的病人等。因此，透皮缓释贴片得到了越来越广泛的应用。同时这种独特的骨架模式相比于原先单独用乙醇作为皮肤渗透促进剂的贴片或单层的骨架型贴片具有对人体刺激小、副作用小、质量稳定、药效时间长的特点。

实施例3

本实施例的一种含醋酸炔诺酮的复方雌二醇透皮缓释制剂，包括背衬层、保护膜以及介于背衬层与保护膜间的骨架层；所述的骨架层包括上层骨架层、下层骨架层和介于上层骨架层与下层骨架层间的控释膜；所述的下层骨架层表面覆盖有由铝塑薄膜制成的背衬层。

其制备方法为：1）将2g雌二醇、13.5g醋酸炔诺酮、19.46g月桂氮卓酮、106.69g丙二醇、8.77g月桂酸、16.27g聚乙二醇400、229.39g聚丙烯酸酯和62.31g乙酸乙酯混合，搅拌均匀后，放置直至气泡消失；2）将步骤1）得到的混合液涂布在防粘层上，厚度为0.10mm，放置在烘箱中干燥，干燥时的温度为80℃，干燥时间为60分钟，干燥后，揭去防粘层即得到上层骨架层；3）将处方量的8g雌二醇、16.5g醋酸炔诺酮、139.87g丙二醇、55.96g聚乙烯吡咯烷酮、361.87g聚丙烯酸酯和120g无水乙醇混合，搅拌均匀后，放置直至气泡消失；4）将步骤3）得到的混合液涂布在防粘层上，厚度为0.15mm，放置在烘箱中干燥，干燥时的温度为80℃，干燥时间为90分钟，干燥后，揭去防粘层即得到下层骨架层；5）将控释膜置于步骤2）得到的上层骨架层和步骤4）得到的下层骨架层之间进行三层复合，即得到含药物雌二醇与醋酸炔诺酮的骨架层；6）将背衬层覆盖在步骤4）得到的骨架层的下层骨架层的表面，将保护膜覆盖在步骤4）得到的骨架层的上层骨架层的表面，裁剪成长为4.1cm，宽为5.0cm，即得到含醋酸炔诺酮的复方雌二醇透皮缓释制剂。

按复方雌二醇缓释贴片的国家标准YBH04652005中的项目检验，对本实施例得到的缓释贴片进行检测，得到雌二醇含量为96.74%、醋酸炔诺酮含量为105.52%；醋酸炔诺酮平均累积释放度为：24h，22.91%；48h，41.59%；72h，54.72%；雌二醇在72h的释放度为37.28%。对本实施例得到的缓释贴片进行强度试验，结果为68N，大于50N的一般贴片黏着要求。对本实施例得到的缓释贴片置120℃加热30分钟进行耐热试验，放冷后，贴片背面无泛黄现象，用手触试仍有粘性。

本实施例的一种含醋酸炔诺酮的复方雌二醇透皮缓释制剂及其制备方法，一种质量稳定、药效时间长的复方雌二醇透皮缓释贴片，采用由上层骨架层、下层骨架层和介于上层骨架层与下层骨架层间的控释膜复合而成的骨架层，同时在上层骨架层或下层骨架层中相应地添加控释材料和混合促透剂，通过含控释材料和混合促透剂的聚合物骨架，以及控释膜共同控制药物的释放。通过上下两层骨架层分别包裹一定比例的雌二醇与醋酸炔诺酮，中间骨架层包裹控释膜的特殊透皮贴片，即能够充分发挥雌激素雌二醇减轻或解除更年期综合征症状及防治骨质疏松症的功效，其中的孕激素也能有效拮抗子宫内膜增生的发生率和患子宫内膜癌的可能性。两种成分均采用透皮缓释制剂的现代工艺制备，与传统的口服制剂和肌肉注射制剂等的给药途径相比有着独特优点：1）可避免肝脏的首过效应和药物在胃肠道的降解，减少用药的个体差异；2）一次给药后可以长时间使药物以恒定速率进入体内，减少给药次数，延长给药间隔；3）可按需要的速率将药物输入体内，维持恒定的有效的血药浓度，避免了口服给药等引起的血药浓度峰谷现象，降低了毒副反应；4）使用方面，可以随时中断给药，去掉给药系统后，血药浓度下降，特别适合于婴儿、老人或不宜口服的病人等。因此，透皮缓释贴片得到了越来越广泛的应用。同时这种独特的骨架模式相比于原先单独用乙醇作为皮肤渗透促进剂的贴片或单层的骨架型贴片具有对人体刺激小、副作用小、质量稳定、药效时间长的特点。

同时对上述三个实施例中的产品进行加速考察，采用上市包装，置温度25℃±2℃，相对湿度60%±10%的恒温恒湿培养箱里条件下放置24个月，于3、6、9、12、18、24个月时分别取样一次。对上述稳定性产品的各项指标进行考察，结果见表1。

长期试验表明，上述三个实施例所得到的产品稳定性好，杂质少，且随着稳定性时间的延长，含量基本不变，溶出度在长期24月时仍与0月数据接近，各项检测指标均符合规定，可见本品能有效提高产品的临床用药安全。

综上所述，本专利提供的处方工艺制备的样品均能起到缓释长效的作用效果，且产品质量稳定、安全可靠。醋酸炔诺酮在给药后的2天内即能达到稳态水平，血药浓度能达到0.5～1.0ng/ml的药用浓度，雌二醇能在贴片使用的2小时后血浆浓度即可达到40～50ng/ml的药用浓度，该血药浓度能够减轻或解除绝经期妇女的更年期综合征症状及防治骨质疏松症，并能有效对抗雌激素产生的副作用，减少子宫内膜增生的发生率和患子宫内膜癌的可能性。从而为更年期妇女解除更年期症状提供了一种安全有效、使用方便的皮肤外用药。

Claims (9)

1. 一种含醋酸炔诺酮的复方雌二醇透皮缓释制剂，其特征在于包括背衬层、保护膜以及介于背衬层与保护膜间的骨架层；所述的骨架层包括上层骨架层、下层骨架层和介于上层骨架层与下层骨架层间的控释膜；所述的下层骨架层表

面覆盖有背衬层；所述的上层骨架层包括如下重量百分比的原料：

雌二醇     0.2%～0.5%；

醋酸炔诺酮    1.5%～3.0%；

月桂氮卓酮     3%～6%；

丙二醇     15%～25%；

月桂酸    1.0%～3.0%；

聚乙二醇400     3.0%～5.0%；

聚丙烯酸酯     50%～60%；

乙酸乙酯     15%～25%；

所述的下层骨架层包括如下重量百分比的原料：

雌二醇    0.8%～1.2%；

醋酸炔诺酮    1.5%～3.0%；

丙二醇    15%～25%；

聚乙烯吡咯烷酮    5.0%～10.0%；

聚丙烯酸酯    50%～60%；

无水乙醇    5%～25%。

2.如权利要求1所述的一种含醋酸炔诺酮的复方雌二醇透皮缓释制剂，其特征在于所述的控释膜采用Celgard 2402控释膜。

3.如权利要求1所述的一种含醋酸炔诺酮的复方雌二醇透皮缓释制剂，其特征在于所述的上层骨架层中雌二醇的重量为上层骨架层重量的0.2%～1.2%；所述的下层骨架层中雌二醇的重量为下层骨架层重量的0.2%～1.2%；所述的上层骨架层中醋酸炔诺酮的重量为上层骨架层重量的1.5%～3.0%；所述的下层骨架层中醋酸炔诺酮的重量为下层骨架层重量的1.5%～3.0%。

4.如权利要求1或3所述的一种含醋酸炔诺酮的复方雌二醇透皮缓释制剂，其特征在于所述的上层骨架层中雌二醇含量占总雌二醇重量的10%～20%，所述的上层骨架层中醋酸炔诺酮的重量占总醋酸炔诺酮重量的35%～45%。

5.如权利要求1或3所述的一种含醋酸炔诺酮的复方雌二醇透皮缓释制剂，其特征在于所述的背衬层由铝塑薄膜制成。

6.一种如权利要求1所述的含醋酸炔诺酮的复方雌二醇透皮缓释制剂的制备方法，其特征在于包括如下步骤：1）将处方量的雌二醇、醋酸炔诺酮、月桂氮卓酮、丙二醇、月桂酸、聚乙二醇400、聚丙烯酸酯和乙酸乙酯混合，搅拌均匀后，放置直至气泡消失；2）将步骤1）得到的混合液涂布在防粘层上，干燥后，揭去防粘层即得到上层骨架层；3）将处方量的雌二醇、醋酸炔诺酮、丙二醇、聚乙烯吡咯烷酮、聚丙烯酸酯和无水乙醇混合，搅拌均匀后，放置直至气泡消失；4）将步骤3）得到的混合液涂布在防粘层上，干燥后，揭去防粘层即得到下层骨架层；5）将控释膜置于步骤2）得到的上层骨架层和步骤4）得到的下层骨架层之间进行三层复合，即得到含药物雌二醇与醋酸炔诺酮的骨架层；6）将背衬层覆盖在步骤4）得到的骨架层的下层骨架层的表面，将保护膜覆盖在步骤4）得到的骨架层的上层骨架层的表面，即得到含醋酸炔诺酮的复方雌二醇透皮缓释制剂。

7.如权利要求6所述的一种含醋酸炔诺酮的复方雌二醇透皮缓释制剂的制备方法，其特征在于所述步骤2）中混合液涂布在防粘层上的厚度为0.10mm；所述的步骤4）中混合液涂布在防粘层上的厚度为0.15mm。

8.如权利要求6所述的一种含醋酸炔诺酮的复方雌二醇透皮缓释制剂的制备方法，其特征在于所述步骤2）中干燥时的温度为80℃，干燥时间为60分钟；所述步骤4）中干燥时的温度为80℃，干燥时间为90分钟。

9.如权利要求6所述的一种含醋酸炔诺酮的复方雌二醇透皮缓释制剂的制备方法，其特征在于所述步骤6）中得到的含醋酸炔诺酮的复方雌二醇透皮缓释制剂裁剪成长为4.1cm，宽为5.0cm。