CN1030454C - 制取甘露糖醛酸丙酯硫酸酯钠盐的方法 - Google Patents
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Abstract
本发明为制取甘露糖醛酸丙酯硫酸酯钠盐的方法。它以褐藻酸钠为基本原料,经过水解等步骤先制取甘露糖醛酸,再将后者与环氧丙烷反应酯化而得到甘露糖醛酸丙酯,然后再用氯磺酸磺化,就得到甘露糖醛酸丙酯硫酸酯钠盐。这是一种新物质,也是一种类肝素新药。它无毒性,有较强的抑栓能力和抗动粥能力,有明显的抗凝,降脂,降低血液粘度的特点。是一种理想的防、治缺血性心血管系统疾病的药物。
Description
本发明属于一种类肝素新药的制备方法。
本发明所制备的物质甘露糖醛酸丙酯硫酸酯钠盐是一种新物质,它作为防、治高凝性疾病的有效药物更是未见报道。它属于一种聚阴离子电解质物质,是一种类肝素药物。
本发明人在研制类肝素药物过程中,探讨了类肝素物质的前体问题,并针对甘露糖醛酸丙酯硫酸酯钠盐探讨了构效关系,以便提供有用的资料,目的在于真正找到药理作用突出,药源又广的此类新药。
在本发明中公开一种制取甘露糖醛酸丙酯硫酸酯钠盐的工艺,按此工艺,制取上述新药的基本原料褐藻酸钠来源广,制得的药物毒性极微,甚至达到无毒性的程度,且具有很强的抑栓能力,有抗动脉粥样硬化能力,并有抗凝,降脂,降血液粘度等肝素样活性。还可抑制尿路结石盐结晶的生长速率。
由于上述药物前所未见,故它的制取方法也是首次提出。
本工艺用的原料是褐藻酸钠。研究表明,褐藻胶分子是β-D-(1→4)连接的甘露吡喃糖醛酸单元和α-L-(1→4)连接的古罗吡喃糖醛酸单元的线型共聚物,即M碎片和G碎片。它们是由占主要成份的M-G交替碎片连接在一起的。因此,它是一个直线嵌段线型化合物。
本发明中所采用的主要工艺过程如下。
1、制取甘露糖醛酸
取100克食用级褐藻酸钠,加入约5000ml的蒸馏水进行溶胀,溶胀的时间为1~3天,而后加入5000ml左右的一定浓度的草酸或盐酸,沸水浴回流6~12小时,进行水解,随后过滤,除去酸液。将过滤所得物冲稀,加入相当于过滤物重量0.5~1.0%的固体Na2CO3,使其转变为钠盐。再用盐酸调pH至2~3,离心分离,进一步将G碎片除掉,再将其上清液用树脂脱盐,亦可以用交联葡聚糖脱盐,脱盐后加入乙醇反复进行沉淀,即得甘露糖醛酸。
2.制取甘露糖醛酸丙酯
将上述所得之甘露糖醛酸晾干至一定量的水份后,把它加入到盛有定量环氧丙烷的反应罐中,甘露糖醛酸(克)与环氧丙烷(ml)的比例为W∶V=1∶2~5,再加入甘露糖醛酸重量的0.5~1%NaOH或KOH或乙醇钠作催化剂,在定温(50~80℃)、定压(1.5~3kg/cm2)条件下作用2~4小时,或采用常压(温度为40~55℃)回流法进行反应,即得甘露糖醛酸丙酯。
3.制取甘露糖醛酸丙酯硫酸酯钠盐
将上述所得之甘露糖醛酸丙酯用甲醇或乙醇反复洗涤,而后烘干,再中温(60~80℃)磺化(磺化剂为氯磺酸,溶剂为甲酰胺或吡啶等),即得到甘露糖醛酸丙酯的硫酸化物,把它用酒精纯化,用NaOH中和,即为甘露糖醛酸丙酯的硫酸酯钠盐,即甘糖酯。
实施例
1、取100克食用级褐藻酸钠,加入5000ml蒸馏水溶胀24小时,再加入5000ml2N草酸,沸水浴回流10小时,然后过滤以除去酸液,将过滤所得物用3000ml蒸馏水冲稀,按100克过滤物1克的比例加入固体Na2CO3。此时为溶胶状态,用盐酸调pH到2.8,然后离心(离心机,3000转/分)分离,取其上清液,用717与732阴、阳离子交换树脂脱盐,去掉树脂后,加入3倍溶液量的乙醇进行沉淀,将所得沉淀物在60℃下烘干,即为甘露糖醛酸。
2、取70克上述甘露糖醛酸,混入30克水,加入300ml环氧丙烷,放入高压反应釜中,加入0.7克NaOH,然后用乙醇反复洗涤三次,于60℃烘干,即得甘露糖醛酸丙酯。
3、取100克上述已烘干的甘露糖醛酸丙酯,放在3000ml的三口瓶中,装好搅拌装置和温度
计,加入1000ml甲酰胺溶剂,搅拌混均,慢慢滴入300ml氯磺酸,滴加过程中温度不高于5℃(使用冰水浴),滴加完毕后使其升温至65~70℃,反应3小时。冷却,过滤,加入4000ml乙醇进行沉淀,沉淀物用200ml蒸馏水溶解,再用乙醇沉淀,如此反复三次。再溶后,用732与717阳、阴离子交换树脂脱盐,除去离子交换树脂后,用4NNaOH溶液调pH至8,再用酒精沉淀,即为甘露糖醛酸丙酯硫酸酯钠盐。
本发明的产品是一种优良的类肝素物质,其药理试验证明,它有较强的抑栓能力,50mg/kg剂量时,抑栓率在80%以上,并且有明显的抗凝、降脂、降低血液粘度的作用,有较强的抗动脉粥样硬化功能。还可抑制尿路结石盐结晶的生长速率。普通药理试验证明,它对血压、心电图、呼吸等均无影响。该产品无毒性,用18~22克小白鼠试验表明,按10g/kg剂量灌胃,受试动物饮食、生长、活动均无任何异常现象。它是一种理想的防、治缺血性心血管系统疾病的类肝素药物,特别适于预防。
本发明制取甘露糖醛酸丙酯硫酸酯钠盐的工艺路线稳定可行,没有三废问题,便于组织大规模生产。
Claims (1)
1、一种由褐藻酸钠制取甘露糖醛酸丙酯硫酸酯钠的方法,其特征在于先将褐藻酸钠水解分离,然后酯化,再磺化;所说的水解分离在酸性条件下进行,并需沸水浴回流6~12小时;所说的酯化是指由水解制得的甘露糖醛酸与环氧丙烷的反应,该反应在温度和压力范围分别为50~80℃、1.5~3kg/cm2条件下进行或采用常压回流法,并以NaOH为催化剂;采用常压回流法时,温度为40~55℃;所说的磺化是指中间制得的甘露糖醛酸丙酯与氯磺酸的反应,其中溶剂为甲酰胺或吡啶,磺化在60~80℃下进行。
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