CN103044308A - 从牛樟芝萃取的化合物和其用途 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及从牛樟芝萃取的化合物；本发明还涉及一种用于治疗或预防C型肝炎病毒(HCV)或人类免疫缺陷病毒(HIV)感染的组合物或方法。

Description

从牛樟芝萃取的化合物和其用途
技术领域
本发明涉及来自牛樟芝(Antrodia cinnamomea)的化合物；本发明还涉及一种用于治疗或预防C型肝炎病毒(HCV)或人类免疫缺陷病毒(HIV)感染的组合物或方法。
背景技术
据估计，全世界约有3%的人口感染C型肝炎病毒。在发展中国家，慢性C型肝炎是造成肝硬化，肝癌和肝移植的主因。C型肝炎病毒的蛋白酶(protease)在成为成熟的病毒前，其需经过病毒非结构多蛋白的切割，因此其是开发抗C型肝炎病毒药剂中引人关注的治疗目标之一(Liu et al.,2004;Hepatitis C NS3 protease inhibition by peptidyl-a-ketoamide inhibitors:kineticmechanism and structure.Arch Biochem Biophys 421:207-216；Kakiuchi et al.,1999 A high throughput assay of the hepatitis C virus nonstructural protein 3serine proteinase.J Virrol 80:77-84)。
已知人类免疫缺陷病毒(HIV)是会在人体引起后天免疫缺乏症候群(AIDS)的病毒，本发明即是为了解决AIDS对医学界造成的问题。在没有治疗的情况下，免疫缺陷病毒感染有高度的致命性。事实上，AIDS是人类死亡的主因，在特定区域中，例如撒哈拉以南非洲，至少有10%的成人被认为感染了HIV，在很多城市中流行率被认为有35%或更高。在美国，估计目前有800,000至900,000人感染HIV，每年约新增40,000例感染。截至2000年12月，美国有超过700,000人感染HIV，58%已死亡。
中国草药治疗与民俗医学已有数千年的历史，事实上，草药的使用纪录可追朔至西方圣经的时间；然而，直到近年才有科学家开始探讨草药在病毒感染治疗中可能的角色，例如喷瓜(Ecballium elaterium)根的萃取物已被用来治疗C型肝炎与B型肝炎(EP 0793964及U.S.Pat.No.5,648,089)；目前草药医学领域的研究已增加，而许多关于这些草药疗法的效用仍有待去了解。
在台湾，牛樟芝的子实体有着很高的价值，其被用来当作解毒剂，以及在治疗腹泻、腹部疼痛、高血压、皮肤痒与肝癌时使用；一些牛樟芝子实体中的生物活性内含物已被分离出，且已被确定为一系列的多醣体、类固醇、三萜与倍半萜内酯(Lin et al.,2007,Factors affecting mycelial biomassand exopolysacharide production in submerged cultivation of Antrodiacinnamomea using complex media.Bioresource Technology 98:2511-2517)。先前的研究已从牛樟芝菌丝体分离出五个新的顺丁烯二酸与丁烯二酸衍生物(化合物1-5)(Nakamura et al.,2004,Five new maleic and succinic acidderivatives from the mycelium of Antrodia comphorata and their cytotoxiceffects on LLC tumor cell line.J Nat Prod 67:46-48)。
美国专利第7109232号披露5个由牛樟芝萃取的化合物1-5，以及其用途(如保护肝、抗发炎与抗肿瘤的活性)与制备。PCT公开号第WO2009/094807披露10个由牛樟芝萃取的化合物，以及其在治疗或预防C型肝炎病毒感染中的用途。
传统上，牛樟芝的子实体已被用在肝癌上((Lin ES,Chen YH.2007.Factors affecting mycelial biomass and exopolysacharide production insubmerged cultivation of Antrodia cinnamomea using complex media.Bioresource Technology 98:2511-2517)。牛樟芝的多醣体已被发现具有保护肝的作用(Han et al.,2006b,Protective effects of a neutral polysaccharideisolated from the mycelium of Antrodia cinnamomea on Propionibacteriumacnes and lipopolysaccharide induced hepatic injury in mice.Chem Pharm Bull54:496-500)与抗B型肝炎病毒的活性(Lee et.al.,2002,Antrodia camphoratepolysaccharides exhibit anti-hepatitis B virus effects.FEMS Microbiol Lett209:63-67)；在顺丁烯二酸与丁烯二酸衍生物中，antrodin C(化合物3)在以疮疱丙酸杆菌(Propionibacterium acnes)与脂多醣处理的小鼠上，其显示具有保护的活性(Nakamura et al.,2004,Five new maleic and succinic acidderivatives from the mycelium of Antrodia comphorata and their cytotoxiceffects on LLC tumor cell line.J Nat Prod 67:46-48)。定量分析显示化合物3在子实体中，其为此类化学物中最丰富的化合物，占子实体干重的约5%(Han et al.,2006a,Protective effects of a neutral polysaccharide isolated fromthe mycelium of Antrodia cinnamomea on Propionibacterium acnes andlipopolysaccharide induced hepatic injury in mice.Chem Pharm Bull 54:496-500)
在研究来自天然资源的抗HCV药物时，从牛樟芝分离出的化合物显示有不同的活性(PCT公开号WO 2009/094807)。活性最高的是化合物1(0.9μg/mL)、化合物3(2.9μg/mL)，虽然化合物2与其它化合物主要核心结构相同，但化合物2的活性较低，因此本发明以一系列针对抗HCV蛋白酶活性的药物的化合物2衍生物进行测试。同时亦测试一种由牛樟芝新分离出的化合物抗HCV或HIV-1蛋白酶药物。
发明内容
本发明提供一种式(I)化合物或其药学上可接受的盐类或前药，
Figure BDA00002268449600031
其中R1为
Figure BDA00002268449600032
或H；
R2选自以下组中：
组(A)：
Figure BDA00002268449600033
组(B)：
Figure BDA00002268449600034
Figure BDA00002268449600041
组(C)：
组(D)：
Figure BDA00002268449600043
Figure BDA00002268449600052
或者
组(E)：
Figure BDA00002268449600053
R3为C1-10烷基、C2-10烯基、芐基或4-(3-甲基-2-丁烯氧基)苯基，
Figure BDA00002268449600054
表示连接的位置。
在一较佳实施例中，R1为
Figure BDA00002268449600055
R2选自以下组中：
组(A)：
Figure BDA00002268449600056
组(B)：
Figure BDA00002268449600061
组(C)：
组(D)：
Figure BDA00002268449600063
Figure BDA00002268449600071
Figure BDA00002268449600072
或者
组(E)：
Figure BDA00002268449600073
R3为异丁基，其中表示连接的位置。
在一更佳实施例中，R1为H；R2选自以下组中：
组(A)：
Figure BDA00002268449600075
组(B)：
Figure BDA00002268449600076
组(C)：
Figure BDA00002268449600081
组(D)：
Figure BDA00002268449600082
Figure BDA00002268449600083
或者
组(E)：
Figure BDA00002268449600084
R3为异丁基，其中
Figure BDA00002268449600085
表示连接的位置。
本发明亦提供一种式(XIV)化合物或其药学上可接受的盐类或前药，
Figure BDA00002268449600086
其中R为
Figure BDA00002268449600087
Figure BDA00002268449600091
其中
Figure BDA00002268449600092
表示连接的位置。
在一较佳实施例中，R为：
Figure BDA00002268449600093
其中
Figure BDA00002268449600102
表示连接的位置。
在一较佳实施例中，R为：
Figure BDA00002268449600103
其中
Figure BDA00002268449600104
表示连接的位置。
在一更佳实施例中，R为：
Figure BDA00002268449600105
本发明亦提供一种式(II)化合物或其药学上可接受的盐类或前药，
Figure BDA00002268449600106
其中R1为C1-10烷氧基、C2-10烯氧基或C2-10炔氧基；且
R2为C1-10烷基或C2-10烯基。
在一较佳实施例中，该化合物为式(XIII)化合物，
Figure BDA00002268449600107
这些化合物以一种或更多种特殊几何体、光学体、镜像体、非对映体、立体异构体、互变异构体、构象异构体或变旋异构体等形式存在，包括但不限制于正式与反式、E与Z形式、c、t与r形式、内与外形式、R、S与内消旋型、D与L式、d与l式、(+)或(-)式、酮、烯醇与烯醇盐(酯)形式、顺式与反式、顺错(synclinal)与反错式(anticlinal)、α与β式、垂直与水平式、船形、椅形、扭曲与半椅形式，与其组合物，以下称之为异构体(isomers)或异构形式(isomeric forms)。
若化合物为结晶形态，其可能存在数种不同的多晶体形式。
除非特别指明，本发明的化合物包含所有上述异构体形式，包括(全部或部份)消旋及其它混合物。这些异构体形式的制备(如：非对称合成)及分离(如：分步结晶与色谱方式)方法为本领域已知或通过调整本发明教示的方法而可轻易获得，或已知的方法。
除非特别指明，本发明的化合物亦包含离子、盐、水合物及其保护的形式、可方便的制备、纯化及/或处理该活性化合物的相对应盐，例如，药学上可接受盐。药学上可接受盐类的实例参见Berge et al.,1977,″Pharmaceutically Acceptable Salts,"J.Pharm.Sci.,Vol.66,pp.1-19。
化合物的药学上可接受盐类根据本领域已知的方法制备。
本发明亦提供一种用于治疗或预防C型肝炎病毒(HCV)感染的药物组合物，其包含有效剂量的活性成分及药学上可接受载体，所述活性成分选自：
(1)选自表9或表10所示的化合物；或
(2)式(II)化合物
Figure BDA00002268449600111
其中R1为C1-10烷氧基、C2-10烯氧基或C2-10炔氧基；且
R2为C1-10烷基或C2-10烯基。
在一较佳实施例中，该活性成分为式(XIV)化合物
Figure BDA00002268449600121
其中R为：
Figure BDA00002268449600122
Figure BDA00002268449600123
表示连接的位置。
在一更佳实施例中，R为：
Figure BDA00002268449600124
在另一较佳实施例中，该药物组合物给予的个体为哺乳动物，在一更佳实施例中，该药物组合物给予的个体为人。
在另一较佳实施例中，该活性成分为式(XIII)化合物
Figure BDA00002268449600125
本发明亦提供一种用于治疗或预防人类免疫缺陷病毒(HIV)感染的药物组合物，其包含有效剂量的活性成分及药学上可接受载体，所述活性成分选自：
(1)式(II)化合物
Figure BDA00002268449600131
其中R1为C1-10烷氧基、C2-10烯氧基或C2-10炔氧基；且
R2为C1-10烷基或C2-10烯基；或
(2)式(III)化合物
其中
Figure BDA00002268449600133
代表单键或双键；
X为N或O；
R1为C1-10烷氧基、C2-10烯氧基或C2-10炔氧基；
R2为H、C1-10烷基、C2-10烯基或C2-10炔基；且
R3不存在，或者为H或羟基；其限制条件为若X为O，R3不存在。
在一较佳实施例中，该活性成分为式(XIII)化合物
在另一较佳实施例中，该活性成分为：
3-异丁基-4-[4-(3-甲基-2-丁烯氧基)苯基]呋喃-2,5-二酮；
3-异丁基-4-[4-(3-甲基-2-丁烯氧基)苯基]-1H-吡咯-2,5-二酮；
3-异丁基-4-[4-(3-甲基-2-丁烯氧基)苯基]-1H-吡咯-1-醇-2,5-二酮；
(3R*,4S*)-1-羟基-3-异丁基-4-[4-(3-甲基-2-丁烯氧基)苯基]吡咯烷-2,5-二酮；或
(3R*,4R*)-1-羟基-3-异丁基-4-[4-(3-甲基-2-丁烯氧基)苯基]吡咯烷-2,5-二酮。
在另一较佳实施例中，该药物组合物给予的个体为哺乳动物，在一更佳实施例中，该药物组合物给予的个体为人。
本发明的组合物可以制备成不同给药形式，包含药片、药锭、药丸或糖衣锭，亦可填至适合的容器(如囊剂)或悬浮体，可装入瓶中。
在本发明所述的药学上可接受载体中，其包括任何溶剂、稀释剂、其它液体媒介、分散或悬浮辅助剂、固体黏合剂、润滑剂等，且适合特定所需药量。在Remington's Pharmaceutical Sciences,Fifteenth Edition,E.W.Martin(Mack Publishing Co.,Easton,Pa.,1975)中已披露用在制备药物组合物中的许多不同载体，其制备为已知的技术。除了目前不适用的任何传统的载体基质外，例如，产生任何不欲产生的生物作用或与本发明的药物组合物的其它化合物产生有害的相互作用，其它载体的使用皆属本发明范围。
本发明的药物组合物中，活性药剂占组合物总重量0.5到90%，此药物组合物包含载体基质和/或辅助的药剂。该活性药剂占此组合物的总重优选为5%-50%，医药有机或无机、固体或液体的载体基质(适合口服或非口服)皆可用于组成此组合物。明胶、乳糖、淀粉、硬脂酸镁、滑石、植物与动物油脂、树胶、聚烯烃基二醇，或其它已知的用于药物的赋形剂或稀释剂皆是适合作为载体介质。
本发明另提供一种治疗或预防C型肝炎病毒(HCV)感染的方法，其包括给予需要的个体有效剂量的活性成分及药学上可接受载体，所述活性成分选自：
(1)选自表9或表10所示的化合物；或
(2)式(II)化合物
Figure BDA00002268449600141
其中R1为C1-10烷氧基、C2-10烯氧基或C2-10炔氧基；且
R2为C1-10烷基或C2-10烯基。
在一较佳实施例中，该活性成分为：
Figure BDA00002268449600151
在另一较佳实施例中，该活性成分为式(XIV)化合物
Figure BDA00002268449600152
其中R为：
Figure BDA00002268449600153
Figure BDA00002268449600161
其中
Figure BDA00002268449600162
表示连接的位置。
在一较佳实施例中，R为：
Figure BDA00002268449600163
其中
Figure BDA00002268449600164
表示连接的位置。
在一更佳实施例中，R为：
Figure BDA00002268449600165
在另一较佳实施例中，该药物组合物给予的个体为哺乳动物，在一更佳实施例中，该药物组合物给予的个体为人。
本发明亦提供一种用于治疗或预防人类免疫缺陷病毒(HIV)感染的方法，其包括给予需要的个体有效剂量的活性成分，所述活性成分选自：
(1)式(II)化合物
Figure BDA00002268449600166
其中R1为C1-10烷氧基、C2-10烯氧基或C2-10炔氧基；且
R2为C1-10烷基或C2-10烯基；或
(2)式(III)化合物
Figure BDA00002268449600171
其中代表单键或双键；
X为N或O；
R1为C1-10烷氧基、C2-10烯氧基或C2-10炔氧基；
R2为H、C1-10烷基、C2-10烯基或C2-10炔基；且
R3不存在，或者为H或羟基；其限制条件为若X为O，R3不存在。
在一较佳实施例中，该活性成分为
Figure BDA00002268449600173
在另一较佳实施例中，该活性成分为：
3-异丁基-4-[4-(3-甲基-2-丁烯氧基)苯基]呋喃-2,5-二酮；
3-异丁基-4-[4-(3-甲基-2-丁烯氧基)苯基]-1H-吡咯-2,5-二酮；
3-异丁基-4-[4-(3-甲基-2-丁烯氧基)苯基]-1H-吡咯-1-醇-2,5-二酮；
(3R*,4S*)-1-羟基-3-异丁基-4-[4-(3-甲基-2-丁烯氧基)苯基]吡咯烷-2,5-二酮；或
(3R*,4R*)-1-羟基-3-异丁基-4-[4-(3-甲基-2-丁烯氧基)苯基]吡咯烷-2,5-二酮。
本发明的化合物可以任何数量和任何方式给予，以降低C型肝炎病毒或人类免疫缺陷病毒的感染力。
本发明所述的“有效量”是指非毒性的，但在所欲治疗的病毒感染上提供足够量的可抗病毒药物，此确切的用量会随对象而不同，这取决于对象的人种、年龄、一般条件、感染的严重性、特殊的抗病毒药物、给予的方式等因素。
此抗C型肝炎化合物可以服用的单位配制，可易于给予和统一药量。
本发明所述的“药量单位”是指适合患者治疗的抗病毒药物的物理分离单位(physically discrete unit)，每个药量应包含活性物质的量计算至可产生所欲达到的治疗效果，亦或是选择的药物载体基质(carrier medium)。
本发明的化合物给予方式可为口服、非口服(如：肌肉注射、腹膜注射、静脉注射等)，这取决于治疗时感染的严重程度。
从本发明的化合物对酶活性的抑制作用的角度来看，可预期这些化合物亦适用于预防上，而不只是在感染的治疗处理。上述的药量不论是用在治疗或预防C型肝炎或人类免疫缺陷病毒的感染上，药量皆相同。
下述实施例提供本发明更进一步细节的说明，这些实施例为本发明最佳的实施例，其用以说明本发明，然非限制本发明的范围。
附图说明
图1.由牛樟芝菌丝体乙醇萃取物中分离出的成分。
图2.Fr.12的HPLC图谱。
图3.式(XIII)化合物的MS光谱。
图4.式(XIII)化合物的2D NMR相关性。粗线：1H-1H COSY；单向箭号：HMB相关；双向箭号：NOE相关。曲线表示式(XIII)化合物为(4S)-与(4R)-[4-(3-甲基-2-丁烯氧基)苯基]衍生物1：1的外消旋混合物，这部分经过旋光值[α]D=0确认。
图5.式(XIII)化合物的手性柱色谱。管柱：SHISEIDO FINECHEMICALS Chiral CD-Ph Packed Column (4.6i.d.×250mm)温度：30℃；流动相：CH3CN-0.1%醋酸=20:80→100:0；流速：0.5mL/min，检测：ESI-MS(+)。
图6.两个波峰的MS2光谱。
图7.NS3/4A HCV蛋白酶抑制分析的原理。当5-FAMsp分开时产生荧光而检测其荧光强度。
具体实施方式
下列实施例仅代表本发明的各种方面与特征，并非限制本发明的范围。
实施例1：本发明化合物制备的一般方法
仪器：
利用光谱仪(Varian Unity Plus 500 1H,500MHz；13C,125MHz)测量NMR光谱；利用电喷雾质谱仪测量MS光谱(ESI-MS,Esquire 3000Plus,Bruker Daltonik GmbH,Bremen,Germany)。
(1)制备衍生物A1～A9、KA、KB及KC的一般方法
在0.01mol的式(IV)化合物于无水DMF(2mL)中加入0.011mol的相对应的氨基酸并将混合物在140°C下回流10分钟。加入5mL水终止反应并以乙酸乙酯(3x5mL)萃取。合并乙酸乙酯馏份，以盐水冲洗(1x5mL)，以MgSO4干燥并在真空下蒸发。利用硅胶管柱CHCl3:MeOH 9.5/0.5v/v纯化残渣。
Figure BDA00002268449600191
2-(3-异丁基-4-(4-(3-甲基丁-2-烯氧基)苯基)-2,5-二氧-2,5-二氢-1H-吡咯-1-基)-4-甲基戊酸(A1)：黄色油状物。
1H NMR(CDCl3,400MHz)δ0.89(d,J＝6.8Hz,6H),0.94(d,J＝6.4Hz,6H),1.75(s,3H),1.80(s,3H),1.90(m,1H),2.06(m,1H),2.3(m,1H),2.52(d,J＝7.2Hz,2H),4.80(dd,J＝4,11.6Hz,1H),4.55(d,J＝7.2Hz,2H),5.49(m,1H),6.97(d,J＝8.4Hz,2H),7.53(d,J＝8.4Hz,2H);13C NMR(CDCl3,100MHz)δ18.1,20.9,22.6,22.6,23.1,25.2,25.8,28.0,31.6,32.8,36.7,37.1,50.7,64.8,114.6,119.2,121.3,130.9,137.5,138.1,138.5,159.8,163.2,170.8,171.6,173.4.ESI-MS m/z 428[M+H]+。
2-(3-异丁基-4-(4-(3-甲基丁-2-烯氧基)苯基)-2,5-二氧-2,5-二氢-1H-吡咯-1-基)-3-苯基丙酸(A2)：黄色油状物。
1H NMR(CDCl3,400MHz)δ0.78(d,J＝6.4Hz,6H),0.76(d,J＝6.4Hz,6H),1.76(s,3H),1.80(s,3H),1.9(m,1H),2.40(d,J＝7.2Hz,2H),3.50(m,2H),4.52(d,J＝6.8Hz,2H),5.06(t,J＝7.2,16.4,1H),5.49(m,1H),6.93(d,J＝8.4Hz,2H),7.15(m,3H),7.22(d,J＝6.8Hz,2H),7.39(d,J＝8.4Hz,2H).13C NMR(CDCl3,100MHz)δ18.2,22.5,22.6,25.8,27.9,32.7,34.4,53.0,64.8,114.7,119.2,121.1,126.8,128.5,128.9,130.8,136.6,137.5,138.0,138.6,159.9,170.3,171.1,174.0.ESI-MS m/z 462[M+H]+。
3-羟基-2-(3-异丁基-4-(4-(3-甲基丁-2-烯氧基)苯基)-2,5-二氧-2,5-二氢-1H-吡咯-1-基)丙酸(A3)：黄色油状物。
1H NMR(CDCl3,400MHz)δ0.89(d,J＝6.4Hz,6H),1.75(s,3H),1.81(s,3H),2.04(m,1H),2.54(d,J＝8Hz,2H),4.12(dd,J＝3.6,8.4Hz,1H),4.23(dd,J＝5.2,12Hz,1H),4.56(d,J＝6.8Hz,2H),4.90(m,1H),5.49(t,J＝6.8,13.6Hz,1H),6.96(d,J＝8.6Hz,2H),7.50(d,J＝8.8Hz,2H).13C NMR(CDCl3,100MHz)δ18.2,22.7,25.8,27.9,28.1,32.9,33.6,54.9,61.1,64.8,64.9,114.8,115.1,118.8,119.1,120.9,130.9,131.1,138.2,138.6,138.7,160.0,,171.0,171.3,172.1.ESI-MS m/z 402[M+H]+。
3-(4-羟苯基)-2-(3-异丁基-4-(4-(3-甲基丁-2-烯氧基)-苯基)-2,5-二氧-2,5-二氢-1H-吡咯-1-基)丙酸(A4)：黄色油状物。
1H NMR(CDCl3,400MHz)δδ0.78(d,J＝6.8Hz,3H),0.80(d,J＝6.8Hz,3H),1.75(s,1H),1.80(s,1H),1.92(m,1H),2.41(d,J＝7.2Hz,2H),3.43(d,J＝12.8Hz,2H),4.53(d,J＝6.8Hz,2H),5.00(t,J＝8.4,17.2Hz,1H),5.48(t,J＝6.8,13.6Hz,1H),6.67(d,J＝8.4Hz,2H),6.94(d,J＝9.2Hz,2H),7.00(d,J＝9.2Hz,2H),7.40(d,J＝8.4Hz,2H);13C NMR(CDCl3,100MHz)δ18.2,22.5,22.6,25.8,28.0,32.7,33.6,53.1,64.8,71.1,114.7,115.4,119.2,121.1,128.6,130.1,130.9,137.6,138.1,138.7,154.4,159.9,170.4,171.2,173.7.ESI-MS m/z 478[M+H]+。
2-(3-异丁基-4-(4-(3-甲基丁-2-烯氧基)苯基)-2,5-二氧-2,5-二氢-1H-吡咯-1-基)-4-(甲硫基)丁酸(A5)：黄色油状物。
1H NMR(CDCl3,400MHz)δ0.89(d,J＝6.8Hz,6H),1.75(s,1H),1.81(s,1H),2.03(m,1H),2.05(s,3H),2.45(m,4H),2.50(d,J＝8Hz,2H),4.53(d,J＝7.4Hz,2H),5.00(m,1H),5.49(t,J＝7.2,16.4Hz,1H),6.97(d,J＝8.8Hz,2H),7.53(d,J＝8.8Hz,2H);13C NMR(CDCl3,100MHz)δ15.3,18.2,22.7,25.8,27.7,28.1,30.9,32.9,50.7,64.8,114.7,119.1,121.1,130.9,137.9,138.3,138.7,159.9,170.6,171.4,174.7.ESI-MS m/z 446[M+H]+。
3-羟基-2-(3-异丁基-4-(4-(3-甲基丁-2-烯氧基)苯基)-2,5-二氧-2,5-二氢-1H-吡咯-1-基)丁酸(A6)：黄色油状物。
1H NMR(CDCl3,400MHz)δ0.89(d,J＝6.8Hz,6H),1.21(d,J＝6.4Hz,3H),1.76(s,3H),1.81(s,3H),2.06(m,1H),2.55(d,J＝7.6Hz,2H),4.55(d,J＝6.4Hz,2H),4.67(dd,J＝4,6.4Hz,1H),4.88(d,J＝4Hz,1H),5.49(t,J＝5.2,13.2Hz,1H),6.99(d,J＝8.4Hz,2H),7.54(d,J＝8.4Hz,2H);13C NMR(CDCl3,100MHz)δ18.2,20.1,22.7,25.8,28.2,32.9,59.2,64.9,66.7,114.8,119.1,120.8,131.1,138.4,138.7,160.2,170.5,171.8,172.8.ESI-MS m/z 416[M+H]+。
2-(3-异丁基-4-(4-(3-甲基丁-2-烯氧基)苯基)-2,5-二氧-2,5-二氢-1H-吡咯-1-基)-3-甲基丁酸(A7)：黄色油状物。
1H NMR(CDCl3,400MHz)δ0.89(d,J＝6.4Hz,6H),0.92(d,J＝6.4Hz,3H),1.12(d,J＝6.4Hz,3H),1.76(s,3H),1.80(s,3H),2.04(m,1H),2.45(m,1H),2.53(d,J＝7.2Hz,2H),2.67(m,1H),4.48(d,J＝8.0Hz,1H),4.55(d,J＝6.8Hz,1H),5.48(t,J＝7.2,16.4Hz,1H),6.97(d,J＝8.4Hz,2H),7.54(d,J＝8.4Hz,2H);13C NMR(CDCl3,100MHz)δ18.2,19.4,20.7,22.7,25.8,28.1,28.4,32.9,57.8,64.9,114.8,119.2,121.2,131.0,137.6,138.1,138.7,160.0,170.8,171.6,173.6.ESI-MS m/z 414[M+H]+.
2-(3-异丁基-4-(4-(3-甲基丁-2-烯氧基)苯基)-2,5-二氧-2,5-二氢-1H-吡咯-1-基)丙酸(A8)：黄色油状物。
1H NMR(CDCl3,400MHz)δ0.89(d,J＝6.4Hz,6H),1.66(d,J＝7.2Hz,3H),1.76(s,3H),1.81(s,3H),2.05(m,1H),2.51(d,J＝7.2Hz,2H),4.55(d,J＝6.8Hz,2H),4.85(m,1H),5.49(m,1H),6.97(d,J＝8.4Hz,2H),7.52(d,J＝8.4Hz,2H);13C NMR(CDCl3,100MHz)δ15.2,18.2,22.7,25.8,28.1,32.9,47.4,64.8,114.7,119.2,121.3,131.0,137.8,138.3,138.6,159.9,170.3,171.3,173.7;ESI-MS m/z 386[M+H]+。
2-(3-异丁基-4-(4-(3-甲基丁-2-烯氧基)苯基)-2,5-二氧-2,5-二氢-1H-吡咯-1-基)戊二酸(A9)：得到黄色油状物。
1H NMR(CDCl3,400MHz)δ0.88(d,J＝6.8Hz,6H),1.75(s,3H),1.80(s,3H),2.04(m,1H),2.43(br s,4H),2.52(d,J＝7.2Hz,2H),4.55(d,6.8Hz,2H),4.84(dd,J＝5.2,9.2Hz,1H),5.49(t,J＝7.2,16.4Hz,1H),6.96(d,J＝8.8Hz,2H),7.51(d,J＝8.8Hz,2H);13C NMR(CDCl3,100MHz)δ18.2,22.7,23.8,25.8,28.1,30.5,32.9,50.9,64.9,114.8,119.2,121.1,131.0,137.9,138.4,138.7,160.0,170.6,171.4,174.3,177.9;ESI-MS m/z 444[M+H]+。
2-羟基-3-(3-异丁基-4-(4-(3-甲基丁-2-烯氧基)苯基)-2,5-二氧-2,5-二氢-1H-吡咯-1-基)丙酸(KA)：黄色油状物。
1H NMR(CDCl3,400MHz)δ0.87(d,J＝7.2Hz,6H),1.75(s,3H),1.81(s,3H),1.99(m,1H),2.51(d,J＝7.2Hz,2H),3.82(m,2H),4.39(dd,J＝6,7.2Hz,1H),5.49(t,J＝7.2,16.4Hz,1H),6.98(d,J＝8.8Hz,2H),7.49(d,J＝8.8Hz,2H);13C NMR(CDCl3,100MHz)δ18.2,22.8,25.9,28.2,32.9,33.9,64.9,114.8,119.1,121.0,130.9,138.0,138.2,138.8,145.1,151.1,160.1,170.6,171.9,172.7;ESI-MS m/z 402[M+H]+.
2-羟基-4-(3-异丁基-4-(4-(3-甲基丁-2-烯氧基)苯基)-2,5-二氧-2,5-二氢-1H-吡咯-1-基)丁酸(KB)：黄色油状物。
1H NMR(CDCl3,400MHz)δ0.89(d,J＝6.4Hz,6H),1.75(s,3H),1.81(s,3H),2.02(m,1H),2.20(br s,1H),2.51(d,J＝7.6Hz,2H),3.75(m,2H),4.18(br s,1H),4.55(d,J＝6.8Hz,2H),5.49(t,J＝7.2,16.4Hz,1H),6.98(d,J＝8.8Hz,2H),7.49(d,J＝8.8Hz,2H);13C NMR(CDCl3,100MHz)δ18.2,22.8,25.9,28.2,32.9,33.9,64.9,114.8,119.1,121.0,130.9,138.0,138.2,138.8,145.1,151.1,160.1,170.6,171.9,172.7;ESI-MS m/z 416[M+H]+。
2-羟基-3-(3-异丁基-4-(4-(3-甲基丁-2-烯氧基)苯基)-2,5-二氧-2,5-二氢-1H-吡咯-1-基)-3-苯基丙酸(KC)：黄色油状物。
1H NMR(CDCl3,400MHz)δ0.88(d,J＝6.8Hz,6H),1.75(s,3H),1.81(s,3H),2.03(m,1H),2.53(d,J＝7.2Hz,2H),4.55(d,J＝6.8Hz,2H),4.98(d,J＝4.8Hz,1H),5.49(t,J＝6.4,15.2Hz,1H),5.85(d,J＝4.8Hz,1H),6.97(d,J＝8.4Hz,2H),7.32(m,5H),7.51(d,J＝8.4Hz,2H);13C NMR(CDCl3,100MHz)δ18.2,22.7,25.8,28.2,32.9,57.0,64.9,114.8,115.1,119.1,120.7,127.4,128.3,128.9,131.1,135.5,138.1,138.4,138.8,160.3,171.7,172.9,173.1;ESI-MS m/z 478[M+H]+。
(2)制备化合物A1-1～A1-6及A2-1～A2~5的一般方法
将单个羧酸衍生物(A1-A9)(31mmol)、氨基酸酯衍生物(34.9mmol)及1-羟基苯并三唑水合物(38.5mmol)的混合物溶于二甲基甲酰胺(60mL)，接着将生成的溶液置于0°C水浴并以三乙胺(14mL)处理，然后搅拌10分钟。在生成的混合物中加入1-(3-(二甲基-胺基)丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(38.5mmol)。移除水浴后，将混合物在室温下搅拌18小时。反应物以水(200mL)稀释，以乙酸乙酯萃取，以无水硫酸钠干燥，于减压下浓缩并利用硅胶管柱层析术纯化，以己烷：乙酸乙酯9：1(v/v)提取。
2-(2-(3-异丁基-4-(4-(3-甲基丁-2-烯氧基)苯基)-2,5-二氧-2,5-二氢-1H-吡咯-1-基)-4-甲基戊酰胺基)-3-甲基-丁酸甲酯(A1-1)：黄色油状物。
1H NMR(CDCl3,400MHz)δ0.87(d,J＝6.4Hz,6H),0.94(d,J＝6.4Hz,6H),1.45(m,1H),1.76(s,3H),1.81(s,3H),1.87(m,1H),2.06(m,1H),2.17(m,1H),2.90(m,1H),2.54(d,J＝7.2Hz,2H),3.72(s,3H),4.54(d,J＝8Hz,1H),4.55(d,J＝6.8Hz,2H),4.80(dd,J＝4.8,10.8Hz,1H),5.49(m,1H),6.98(d,J＝8.8Hz,2H),7.53(d,J＝8.8Hz,2H);13C NMR(CDCl3,100MHz)δ17.7,18.2,18.9,21.3,22.7,23.0,25.3,25.8,28.1,31.3,32.8,37.6,52.1,53.6,57.2,64.8,114.8,119.1,121.1,130.9,137.8,138.2,138.7,160.0,169.6,171.1,172.0,172.1.ESI-MS m/z 541[M+H]+。
3-(4-羟苯基)-2-(2-(3-异丁基-4-(4-(3-甲基丁-2-烯氧基)苯基)-2,5-二氧-2,5-二氢-1H-1-基)-4-甲基戊酰胺基)丙酸乙酯(A1-2)：黄色油状物。
1H NMR(CDCl3,400MHz)δ0.88(d,J=6.8Hz,9H),0.9(d,J＝6.8Hz,3H),1.28(t,J＝7.2,14.4Hz,3H),1.39(m,1H),1.76(s,3H),1.81(s,3H),2.03(m,1H),2.33(m,1H),2.51(d,J＝8Hz,2H),2.98(dd,J＝6.4,14.4Hz,1H),3.07(dd,J＝6.6,14Hz,1H),4.15(m,2H),4.55(d,J＝6.4Hz,2H),4.75(m,2H),5.49(m,1H),6.66(d,J＝8.8Hz,2H),6.93(d,J＝8.8Hz,2H),6.98(d,J＝8.8Hz,2H),7.51(d,J＝8.8Hz,2H);13C NMR(CDCl3,100MHz)δ14.1,18.2,21.4,22.7,22.9,25.3,25.8,28.1,32.8,37.1,37.3,53.3,53.6,61.6,64.9,114.8,115.4,119.1,121.1,127.3,130.4,131.0,137.7,138.2,138.7,154.9,160.0,169.4,171.1,171.4,171.9.ESI-MS m/z 619[M+H]+。
3-羟基-2-(2-(3-异丁基-4-(4-(3-甲基丁-2-烯氧基)-苯基)-2,5-二氧-2,5-二氢-1H-吡咯-1-基)-4-甲基戊酰胺基)-丙酸甲酯(A1-3)：黄色油状物。
1H NMR(CDCl3,400MHz)δ0.89(d,J＝6.8Hz,6H),0.93(d,J＝6.8Hz,6H)1.45(m,1H),1.76(s,3H),1.81(s,3H),1.88(m,1H),2.04(m,1H),2.24(m,1H),2.54(d,J＝7.2Hz,2H),3.77(s,3H),3.98(m,2H),4.55(d,J＝6.8Hz,2H),4.64(m,1H),4.82(dd,J＝4.4,11.2Hz,1H),5.49(m,1H),6.98(d,J＝8.8Hz,2H),7.53(d,J＝8.8Hz,2H);13C NMR(CDCl3,100MHz)δ18.2,21.2,22.7,23.2,25.3,25.8,28.1,32.8,37.6,52.8,55.1,62.8,64.9,114.8,119.1,121.0,131.0,137.9,138.3,138.7,160.1,169.7,170.6,171.2,172.1.ESI-MSm/z 529[M+H]+。
1-(2-(3-异丁基-4-(4-(3-甲基丁-2-烯氧基)苯基)-2,5-二氧-2,5-二氢-1H-吡咯-1-基)-4-甲基戊酰基)吡咯啶-2-羧酸甲酯(A1-4)：黄色油状物。
1H NMR(CDCl3,400MHz)δ0.89(d,J＝6.4Hz,6H),0.93(d,J＝6.4Hz,6H),1.27(t,J＝7.2,14Hz,3H),1.41(d,J＝6.8Hz,3H),1.44(m,1H),1.76(s,3H),1.79(m,1H),1.81(s,3H),2.04(m,1H),2.30(m,1H),2.53(d,J＝7.2Hz,2H),4.16(q,2H),4.53(m,1H),4.55(dd,J＝7.2,13.6Hz,3H),4.77(dd,J＝5.2,11.6Hz,1H),5.49(m,1H),6.98(d,J＝8.8Hz,2H),7.53(d,J＝8.8Hz,2H);13C NMR(CDCl3,100MHz)δ14.1,18.2,18.4,21.3,22.7,23.1,25.4,25.8,28.0,32.9,37.6,48.4,53.3,61.5,64.9,114.8,119.2,121.2,131.0,137.7,138.2,138.7,160.0,169.1,171.2,172.0,172.7.ESI-MS m/z 539[M+H]+。
2-(2-(3-异丁基-4-(4-(3-甲基丁-2-烯氧基)苯基)-2,5-二氧-2,5-二氢-1H-吡咯-1-基)-4-甲基戊酰胺基)丙酸乙酯(A1-5)：黄色油状物。
1H NMR(CDCl3,400MHz)δ0.89(d,J＝6.4Hz,6H),0.96(d,J＝6.4Hz,6H),1.28(t,J＝14Hz,3H),1.46(d,J＝7.2Hz,3H)1.56(m,1H),1.71(br s,1H),1.72(s,3H),1.81(s,3H),1.98(m,2H),2.06(m,2H),2.53(d,J＝7.2Hz,2H),2.58(m,1H),3.57(m,2H),4.50(dd,J＝7.2,13.6Hz,1H),4.55(d,6.8Hz,2H),4.91(dd,J＝5.2,11.6Hz,1H),5.49(m,1H),6.96(d,J＝8.4Hz,2H),7.51(d,J＝8.4Hz,2H);13C NMR(CDCl3,100MHz)δ18.2,21.3,22.7,22.7,23.2,25.1,25.2,25.8,28.1,28.8,32.9,36.4,46.8,51.6,52.3,64.8,114.7,119.2,121.3,131.0,137.5,138.0,138.6,159.9,168.6,171.1,171.8,172.4.ESI-MS m/z 527[M+H]+。
N-环丙基-2-(3-异丁基-4-(4-(3-甲基丁-2-烯氧基)苯基)-2,5-二氧-2,5-二氢-1H-吡咯-1-基)-4-甲基戊酰胺(A1-6)：黄色油状物。
1H NMR(CDCl3,400MHz)δ0.49(br s,2H),0.75(d,J＝6.8Hz,2H),0.90(d,J＝6.4Hz,6H),0.91(d,J＝6.4Hz,6H),1.71(m,1H),1.76(s,3H),1.81(s,3H),2.02(m,1H),2.22(m,1H),2.53(d,J＝7.2Hz,2H),2.71(m,1H),4.55(d,J＝6.8Hz,2H),4.72(dd,J＝5.2,7.6Hz,1H),5.49(m,1H),6.97(d,J＝8.4Hz,2H),7.52(d,J＝8.4Hz,2H);13C NMR(CDCl3,100MHz)δ6.6,18.3,21.3,22.7,23.1,25.4,25.8,28.2,32.9,37.7,53.7,64.9,114.8,119.1,121.3,131.0,137.7,138.2,138.7,160.1,171.0,171.2,172.1.ESI-MS m/z 467[M+H]+。
2-(2-(3-异丁基-4-(4-(3-甲基丁-2-烯氧基)苯基)-2,5-二氧-2,5-二氢-1H-吡咯-1-基)-3-苯基丙酰胺基)-4-甲基-戊酸甲酯(A2-1)：黄色油状物。
1H NMR(CDCl3,400MHz)(异构体的混合物)δ0.75(d,J＝6.8Hz,3H),0.77(d,J＝6.8Hz,3H),0.94(d,J＝6Hz,6H),1.54(m,1H),1.64(m,1H),1.75(s,3H),1.77(m,1H),1.81(s,3H),1.87(m,1H),2.39(d,J＝7.2Hz,2H),3.47(m,2H),3.71(s,3H),4.53(d,J＝6.4Hz,2H),4.65(m,1H),5.02(dd,J＝6.4,10.4Hz,1H),5.48(t,J＝7.6,16.7Hz,1H),6.94(d,J＝8.8Hz,2H),7.23(d,J＝8Hz,2H),7.34(d,J＝8Hz,2H),7.36(d,J＝8.8Hz,2H).13C NMR(CDCl3,100MHz)δ18.2,21.9,22.5,22.7,22.8,24.8,25.8,28.0,32.7,34.9,41.5,50.9,52.3,55.9,64.8,114.7,119.1,120.9,126.9,128.5,128.9,130.8,136.6,137.8,138.2,138.7,159.9,168.6,170.9,171.7,173.1;ESI-MS m/z 589[M+H]+。
2-(2-(3-异丁基-4-(4-(3-甲基丁-2-烯氧基)苯基)-2,5-二氧-2,5-二氢-1H-吡咯-1-基)-3-苯基丙酰胺基)-3-苯基丙酸乙酯(A2-2)：黄色油状物。
1H NMR(CDCl3,400MHz)(异构体的混合物)δ0.76(d,J＝6.4Hz,3H),0.74(d,J＝6.4Hz,3H),1.22(t,J＝14Hz,3H),1.76(s,3H),1.81(s,3H),1.87(m,1H),2.38(d,J＝7.2Hz,2H),3.18(m,2H),3.40(m,2H),4.14(q,2H),4.54(d,J＝6.8Hz,2H),4.85(q,1H),4.95(dd,J＝6.8,10.4Hz,1H),5.49(t,J＝7.2,16.7Hz,1H),6.94(d,J＝8.8Hz,2H),7.09(d,J＝8.4Hz,2H),7.19(m,3H),7.34(d,J＝8.8Hz,2H),7.36(d,J＝8.8Hz,2H).13C NMR(CDCl3,100MHz)δ14.1,18.2,22.5,22.6,25.8,27.9,32.7,34.5,37.9,53.5,55.8,61.5,64.8,114.7,119.1,120.9,126.8,12.9,128.4,128.5,128.9,129.3,130.8,135.6,136.6,137.6,138.1,138.7,159.9,168.3,170.8,171.1,171.5;ESI-MS m/z 637[M+H]+。
3-(4-羟苯基)-2-(2-(3-异丁基-4-(4-(3-甲基丁-2-烯氧基)苯基)-2,5-二氧-2,5-二氢-1H-吡咯-1-基)-3-苯基丙酰胺基)丙酸乙酯(A2-3)：黄色油状物。
1H NMR(CDCl3,400MHz)(异构体的混合物)δ0.72(d,J＝6.8Hz,3H),0.74(d,J＝6.8Hz,3H),1.23(t,J＝14Hz,3H),1.75(s,3H),1.80(s,3H),1.85(m,1H),2.37(d,J＝7.2Hz,2H),2.90(dd,J＝6.4,11.0Hz,1H),3.08(dd,J＝5.6,14Hz,1H),3.40(m,2H),4.14(q,2H),4.54(d,J＝6.4Hz,2H),4.82(q,1H),4.95(dd,J＝6.4,10.8Hz,1H),5.49(t,J＝7.2,16.7Hz,1H),6.65(d,J＝8.8Hz,2H),6.93(d,J＝8Hz,2H),6.95(d,J＝8Hz,2H),7.15(m,3H),7.36(d,J＝8.4Hz,2H),7.36(d,J＝Hz,2H).13C NMR(CDCl3,100MHz)δ14.1,18.2,22.5,22.6,25.8,27.9,32.7,34.5,37.1,53.6,55.8,61.6,64.9,114.7,115.4,119.1,120.9,126.9,127.4,128.5,128.9,130.5,130.9,136.5,137.6,138.1,138.7,154.8,159.9,168.5,170.8,171.2,171.5;ESI-MS m/z 653[M+H]+。
1-(2-(3-异丁基-4-(4-(3-甲基丁-2-烯氧基)苯基)-2,5-二氧-2,5-二氢-1H-吡咯-1-基)-3-苯基丙酰基)吡咯啶-2-羧酸甲酯(A2-4)：黄色油状物。
1H NMR(CDCl3,400MHz)δ0.78(d,J＝6.4Hz,3H),0.82(d,J＝6.4Hz,6H),1.75(s,3H),1.80(s,3H),1.91(m,2H),2.06(m,2H),2.41(d,J＝7.2Hz,2H),3.37(m,2H),3.58(m,2H),3.71(s,3H),4.50(dd,J＝Hz,1H),4.54(d,J＝6.4Hz,2H),5.07(dd,J＝Hz,1H),5.48(m,1H),6.92(d,J＝8.4Hz,2H),7.12~7.24(m,5H),7.39(d,J＝8.4Hz,2H);13C NMR(CDCl3,100MHz)δ18.2,22.5,22.7,24.9,25.8,27.9,28.7,32.7,34.3,46.9,52.3,53.9,59.4,64.8,114.7,119.2,121.1,126.7,128.7,129.3,130.9,137.2,137.3,137.8,138.7,159.9,167.4,170.5,171.2,172.6.ESI-MS m/z 573[M+H]。
N-环丙基-2-(3-异丁基-4-(4-(3-甲基丁-2-烯氧基)苯基)-2,5-二氧-2,5-二氢-1H-吡咯-1-基)-3-苯基丙酰胺基(A2-5)：黄色油状物。
1H NMR(CDCl3,400MHz)δ0.49(br s,2H),0.72(d,J＝6.8Hz,2H),0.76(d,J＝6.8Hz,12H),1.75(s,3H),1.81(s,3H),1.85(m,2H),2.66(d,J＝7.6Hz,2H),2.72(m,1H),3.45(m,2H),4.53(d,J＝7.2Hz,2H),4.94(dd,J＝5.2,10.8Hz,1H),5.49(m,1H),6.94(d,J＝8.4Hz,2H),7.14(m,3H),7.20(d,J＝8Hz,2H),7.35(d,J＝8.4Hz,2H);13C NMR(CDCl3,100MHz)δ6.5,6.6,18.2,22.5,22.6,22.8,25.8,27.9,32.7,34.9,56.3,64.8,114.8,119.1,120.9,126.9,128.6,128.9,130.8,136.6,137.7,138.1,138.7,159.9,170.2,171.1,171.7.ESI-MSm/z 501[M+H]+。
(3)制备化合物KA-1~KA-4、KB-1及KC-1~KC-3的一般方法
第一步骤为使用与制备化合物A1-1相同方法以得到化合物KA-1~KA-4、KB-1及KC-1~KC-3。不经纯化，在前述步骤产物(1.6mmol)于无水二氯甲烷(70mL)中加入戴斯－马丁氧化剂(Dess-Martin periodinane，2.4mmol)并将混合物搅拌18小时。加入10%硫代硫酸钠(35mL)与饱和碳酸氢钠水溶液(35mL)并搅拌30分钟以终止反应。分离氯仿层，以盐水(1x10mL)清洗并于真空中蒸发。生成的化合物利用己烷：乙酸乙酯9.5：0.5(v/v)以硅胶管柱纯化。
2-(3-(3-异丁基-4-(4-(3-甲基丁-2-烯氧基)苯基)-2,5-二氧-2,5-二氢-1H-吡咯-1-基)-2-氧代丙酰胺基)-3-甲基丁酸甲酯(KA-1)：黄色油状物。
1H NMR(CDCl3,400MHz)δ0.90(d,J=6.4Hz,6H),0.96(d,J＝6.4Hz,6H),1.76(s,3H),1.81(s,3H),2.07(m,1H),2.24(m,1H),2.55(d,J＝7.2Hz,2H),3.8(s,3H),4.50(dd,J＝4.8,8.8Hz,1H),4.55(d,J＝6.8Hz,1H),4.96(s,2H),5.49(t,J＝7.2,16Hz,1H),6.98(d,J＝9.2Hz,2H),7.53(d,J＝8.8Hz,2H);13C NMR(CDCl3,100MHz)δ17.7,18.2,18.9,22.7,25.8,28.1,31.4,32.9,43.9,52.4,57.2,64.9,114.8,119.2,121.2,130.9,138.2,138.6,138.7,158.5,160.0,170.5,170.9,171.3,190.3.ESI-MS m/z 513[M+H]+。
2-(3-(3-异丁基-4-(4-(3-甲基丁-2-烯氧基)苯基)-2,5-二氧-2,5-二氢-1H-吡咯-1-基)-2-氧代丙酰胺基)-3-苯基丙酸乙酯(KA-2)：黄色油状物。
1H NMR(CDCl3,400MHz)δ0.90(d,J＝6.4Hz,6H),1.23(t,J＝6.8,14Hz,3H),1.76(s,3H),1.81(s,3H),2.06(m,1H),2.54(d,J＝7.2Hz,2H),3.15(d,J＝6Hz,2H),4.18(m,2H),4.55(d,J＝6.4Hz,1H),4.82(m,1H),4.92(s,2H),5.49(m,1H),6.98(d,J＝8.8Hz,2H),7.12(d,J＝8Hz,2H),7.26(m,3H),7.53(d,J＝8.8Hz,2H);13C NMR(CDCl3,100MHz)δ14.1,18.3,22.7,25.8,28.1,32.9,38.0,43.8,53.2,61.9,64.9,114.8,119.2,121.2,127.4,128.7,129.2,130.9,135.0,138.3,138.6,138.7,158.2,160.0,170.1,170.5,171.2,190.1.ESI-MS m/z 575[M+H]+。
2-(3-(3-异丁基-4-(4-(3-甲基丁-2-烯氧基)苯基)-2,5-二氧-2,5-二氢-1H-吡咯-1-基)-2-氧代丙酰胺基)丙酸乙酯(KA-3)：黄色油状物。
1H NMR(CDCl3,400MHz)δ0.91(d,J＝6.8Hz,6H),1.28(t,J＝7.2,14Hz,3H),1.46(d,J＝7.2Hz,3H),1.76(s,3H),1.81(s,3H),2.07(m,1H),2.54(d,J＝7.6Hz,2H),4.23(q,2H),4.56(d,J＝6.4Hz,2H),4.92(s,2H),5.49(t,J＝7.2,16.7Hz,1H),6.99(d,J＝8.4Hz,2H),7.53(d,J＝8.4Hz,2H);13C NMR(CDCl3,100MHz)δ14.1,18.1,18.3,22.7,25.8,28.1,32.9,43.8,48.1,61.9,64.9,114.8,119.2,121.2,130.9,138.2,138.6,138.7,158.1,160.0,170.5,171.3,171.5,190.3.ESI-MS m/z 499[M+H]+。
N-环丙基-3-(3-异丁基-4-(4-(3-甲基丁-2-烯氧基)苯基)-2,5-二氧-2,5-二氢-1H-吡咯-1-基)-2-氧代丙酰胺(KA-4)：黄色油状物。
1H NMR(CDCl3,400MHz)δ0.62(br s,2H),0.85(d,J＝5.6Hz,2H),0.91(d,J＝6.4Hz,6H),1.76(s,3H),1.81(s,3H),2.07(m,1H),2.55(d,J＝7.2Hz,2H),2.78(m,1H),4.55(d,J＝6.8Hz,2H),4.96(s,2H),5.49(t,J＝7.2,16Hz,1H),6.98(d,J＝8.8Hz,2H),7.52(d,J＝8.8Hz,2H);13C NMR(CDCl3,100MHz)δ6.5,18.2,22.4,22.7,25.8,28.1,32.9,43.8,64.9,114.8,119.2,121.2,130.9,138.2,138.5,138.7,160.0,160.1,171.3,190.9.ESI-MS m/z 439[M+H]+。
N-环丙基-4-(3-异丁基-4-(4-(3-甲基丁-2-烯氧基)苯基)-2,5-二氧-2,5-二氢-1H-吡咯-1-基)-2-氧代丁酰胺(KB-1)：黄色油状物。
1H NMR(CDCl3,400MHz)δ0.59(br s,2H),0.83(d,J＝5.6Hz,2H),0.89(d,J＝6.4Hz,6H),1.76(s,3H),1.81(s,3H),2.03(m,1H),2.49(d,J＝7.6Hz,2H),2.76(m,1H),3.2(t,J＝6.8,13.6Hz,2H),3.9(t,J＝6.8,13.6Hz,2H),4.55(d,J＝6.8Hz,2H),5.49(t,J＝7.2,16Hz,1H),6.97(d,J＝8.8Hz,2H),7.49(d,J＝8.8Hz,2H);13C NMR(CDCl3,100MHz)δ6.5,18.2,22.4,22.7,25.8,28.1,32.8,32.9,35.8,64.8,114.7,119.2,121.3,130.9,137.9,138.2,138.7,159.9,160.9,171.0,171.7,196.6.ESI-MS m/z 453[M+H]+。
2-(3-(3-异丁基-4-(4-(3-甲基丁-2-烯氧基)苯基)-2,5-二氧-2,5-二氢-1H-吡咯-1-基)-2-氧基-3-苯基丙酰胺基)-3-苯基丙酸乙酯(KC-1)：黄色油状物。
1H NMR(CDCl3,400MHz)δ0.88(d,J＝6.4Hz,3H),0.91(d,J＝6.4Hz,3H),1.20(t,J＝7.2,14Hz,3H),1.76(s,3H),1.80(s,3H),2.04(m,1H),2.51(d,J＝7.2Hz,2H),3.11(m,2H),4.14(q,J＝Hz,2H),4.53(d,J＝6.8Hz,2H),4.72(m,1H),5.49(t,J＝7.2,16Hz,1H),6.30(s,1H),6.35(s,1H),6.95(d,J＝8.8Hz,2H),7.28(br s,5H),7.36(br s,5H),7.51(d,J＝8.8Hz,2H);ESI-MS m/z651[M+H]+。
2-(3-(3-异丁基-4-(4-(3-甲基丁-2-烯氧基)苯基)-2,5-二氧-2,5-二氢-1H-吡咯-1-基)-2-氧基-3-苯基丙酰胺基)丙酸乙酯(KC-2)：黄色油状物。
1H NMR(CDCl3,400MHz)δ0.88(d,J＝6.4Hz,6H),1.25(t,J＝7.2,14Hz,3H),1.41(d,J＝6.8Hz,3H),1.76(s,3H),1.80(s,3H),2.04(m,1H),2.51(d,J＝7.2Hz,2H),4.19(m,2H),4.44(m,1H),4.53(d,J＝6.8Hz,2H),5.49(t,J＝7.2,16Hz,1H),6.3(s,1H),6.32(s,1H),6.95(d,J＝8.8Hz,2H),7.36(br s,5H),7.51(d,J＝8.4Hz,2H);13C NMR(CDCl3,100MHz)δ14.1,17.9,17.9,18.2,22.7,25.8,28.1,32.9,48.2,48.3,58.6,61.7,61.8,64.9,114.8,119.2,121.1,121.2,128.7,128.9,129.2,129.3,130.9,131.0,133.7,138.1,138.4,138.5,138.7,158.9,159.1,159.9,171.3,171.5,191.4.ESI-MS m/z 575[M+H]+。
(4)化合物A1～A9、A1-1～A1-5及A2-1～A2-4为根据方案1概述的流程制备如下：
方案1
Figure BDA00002268449600301
反应条件：(a)氨基酸，DMF，1400℃；(b)氨基酸酯，DMF，HOBT，三乙胺，0℃，EDC，室温，18小时。
方案1的代表化合物为如下表1和表2所列。
表1.式(V)的代表化合物
  R1   化合物
  -CH2-CH-(CH3)2   A1
  -CH2-Ph   A2
  -CH2-OH   A3
  -CH2-(p-OH-Ph)   A4
  -(CH2)2-SH-CH3   A5
  -CH(OH)-CH3   A6
  -CH-(CH3)2   A7
  -CH3   A8
  -(CH2)2-COOH   A9
表2.式(VI)的代表化合物
  R1   R2   R3   化合物
  -CH2-CH-(CH3)2   -CH-(CH3)2   甲基   A1-1
  -CH2-CH-(CH3)2   -CH2-(p-OH-Ph)   乙基   A1-2
  -CH2-CH-(CH3)2   -CH2-OH   甲基   A1-3
  -CH2-CH-(CH3)2   脯氨酸   甲基   A1-4
  -CH2-CH-(CH3)2   -CH3   乙基   A1-5
  -CH2-Ph   -CH2-CH-(CH3)2   甲基   A2-1
  -CH2-Ph   -CH2-Ph   乙基   A2-2
  -CH2-Ph   -CH2-P-OHPh   乙基   A2-3
  -CH2-Ph   脯氨酸   甲基   A2-4
(5)化合物KA~KC、KA-1~KA-3及KC-1~KC-2为根据方案2概述的流程制备如下：
方案2
Figure BDA00002268449600321
反应条件：(a)氨基酸，DMF，140℃；(b)氨基酸酯，DMF，HOBT，三乙胺，0℃，EDC，室温，18小时；(c)戴斯－马丁氧化剂，CH2Cl2，室温，18小时。
方案2的代表化合物为如下表3–5所列。
表3.式(VII)的代表化合物
  n   R1   化合物
  1   -H   KA
  2   -H   KB
  1   苯基   KC
表4.式(VIII)的代表化合物
  n   R1   R2   R3   化合物
  1   -H   -CH-(CH3)2   甲基   无
  1   -H   -CH2-Ph   乙基   无
  1   -H   -CH3   乙基   无
  1   苯基   -CH2-Ph   乙基   无
  1   苯基   -CH3   乙基   无
表5.式(IX)的代表化合物
  n   R1   R2   R3   化合物
  1   -H   -CH-(CH3)2   甲基   KA-1
  1   -H   -CH2-Ph   乙基   KA-2
  1   -H   -CH3   乙基   KA-3
  1   苯基   -CH2-Ph   乙基   KC-1
  1   苯基   -CH3   乙基   KC-2
(6)化合物KB-1、KC-3、A1-6及A2-5为根据方案2概述的流程制备如下：
方案3
Figure BDA00002268449600331
反应条件：(b)氨基酸酯，DMF，HOBT，三乙胺，0℃，EDC，室温，18小时；(c)戴斯－马丁氧化剂，CH2Cl2，室温，18小时。
方案3的代表化合物为如下表6-8所列。
表6.式(X)的代表化合物
 n   R1   化合物
 1   苯基   无
 2   -H   无
 1   -CH2-CH-(CH3)2   无
 1   -CH2-Ph   无
表7.式(XI)的代表化合物
 n   R1   化合物
 1   苯基   无
 2   -H   无
 1   -CH2-CH-(CH3)2   无
 1   -CH2-Ph   无
表8.式(XI)的代表化合物
  n   R1   化合物
  1   苯基   KC-3
  2   H   KB-1
  1   -CH2-CH-(CH3)2   A1-6
  1   -CH2-Ph   A2-5
(7)关于式(I)化合物中R3取代基，可根据Stewart等,2007,A concisesynthesis of maleic anhydride and maleimide natural products found in Antrodiacamphorate.Tetrahedron Letters,48,2241-2244及Cheng等,2008,Totalsynthesis of(±)-camphorataimides and(±)-himanimides byNaBH4/Ni(OAc)2 or Zn/AcOH stereoselective reduction.Tetrahedron,64,4347-4353所述的方法制备而得。
实施例2：HCV蛋白酶分析
此处使用HCV蛋白酶分析以研究上述制备的化合物的HCV蛋白酶抑制活性，方法详见D.T.Phuong,C.M.Ma,M.Hattori and J.S.Jin:InhibitoryEffects of Antrodins A-E from Antrodia cinnamomea and Their Metabolites onHepatitis C Virus Protease.Phytotherapy Research,23,582-584,2009。将2毫升化合物溶液(使用DMSO作为溶液)置于384孔板中，接着将8毫升重组HCVNS3/4A蛋白酶(0.5μg/mL)加入含有样本的孔中并摇晃该板。最后加入10毫升新鲜制备的基质(Ac-Asp-Glu-Dap(QXLTM520)-Glu-Glu-Abu-COO-Ala-Ser-Cys(5-FAMsp)-NH2)(DMSO原液稀释100x)并连续的旋转振荡。将反应混合物在37°C下培养30分钟，于自动化测光仪(TECAN GENios plate reader)进行荧光分析，用485nm波长激发检测化合物发出的530nm荧光波长。每个测试化合物进行三重复试验，利用下列方程式计算HCV-PR抑制百分比(%)：
抑制%=(F载体控制组-F基质控制组)x100/F载体控制组
(其中F为载体控制组或样本的荧光值减掉基质控制组的荧光值)结果如下方表9所示。
另外，亦使用二肽基肽酶IV(dipeptidyl peptidase-IV，DPPIV)分析，以研究上述制备的化合物的二肽基肽酶IV抑制活性，方法详见Lin等,1998,Inhibition of dipeptidyl peptidase IV by fluoroolefin-containingN-peptidyl-O-hydroxylamine peptidomimetics.Proc.Natl.Acad.Sci.USA Vol.95,pp.14020-14024。
抑制百分比(%)系以下列公式计算：
抑制%=[(1-vi/v0)]x100
其中vi与v0分别为加与不加待测化合物的Vmax值，结果如表10所示。
表9.抗HCV蛋白酶化合物的IC50值
Figure BDA00002268449600361
Figure BDA00002268449600371
Figure BDA00002268449600381
Figure BDA00002268449600391
Figure BDA00002268449600401
Figure BDA00002268449600402
Figure BDA00002268449600411
Figure BDA00002268449600421
Figure BDA00002268449600431
表10.抗DPPIV化合物的IC50值
Figure BDA00002268449600432
Figure BDA00002268449600441
Figure BDA00002268449600451
注：
1.
Figure BDA00002268449600452
表示连接的位置；
2.正控制组(HCV蛋白酶抑制剂I(Anaspec)为1.5μM)；
3.*代表相同化合物两个独立实验的值。
根据表9、表10的结果，化合物A1至A9及KA至KC大部分对HCV蛋白酶与DPPIV有显着的抑制，IC50值从5μtM到27μM。其它化合物则抑制活性较低，不过这些化合物只要剂量足够多，仍可用于治疗或预防HCV感染。
实施例3：分离自牛樟芝菌丝体的新化合物(式(XIII)化合物)
由牛樟芝菌丝体制备乙醇萃取物(450g)，利用硅胶管柱层析术分离萃取物并区分为Fr.1-Fr.10。此外，含有化合物4的Fr.9为以硅胶管柱层析术分离以得到Fr12，利用LC-MS分析Fr.12。新化合物伴随着已知的化合物4及5经由HPLC分离后确认(图1-3)。
分离出的新化合物为黄色油状化合物，分子式：C19H23O4N([M]+m/z329.16271，HR-EI-MS)，比旋亮度：[α]23 D±0°(c 0.276,CHCl3)。UV光谱显示最大吸收波长为280nm，表示分子中有苯环存在。此外，根据IR光谱分析，预测有羟基(3019cm-1)与羰基(1714cm-1)存在。
最后以1H-NMR、13C-NMR(表11)以及HMBC、HMQC光谱测定新化合物的结构(图4)。
表11.CDCl3中新化合物的1H-NMR与13C-NMR光谱数据(分别为300MHz及75MHz)
新化合物的结构为如式(XIII)所示。
Figure BDA00002268449600471
根据具有手性柱的HPLC分析，式(XIII)化合物具有两个滞留时间非常接近的波峰(图5)。MS2光谱图在m/z 330于MS(MS1)光谱两者几乎相同(图6)。
根据旋光值
Figure BDA00002268449600472
式(XIII)化合物确认为消旋形式，因此曲线表示式(XIII)化合物为(4S)-与(4R)-[4-(3-甲基-2-丁烯氧基)苯基]衍生物比例1:1的消旋混合物。此外，在H-1′及H-4之间发现可测得的核欧佛豪瑟效应(NuclearOverhauser Effect，NOE)，显示在C-1′与C-3具有Z型的环外双键(exo-cyclicdouble bond)。
以乙醇萃取樟芝菌丝体分离出新的式(XIII)化合物在侧链具有双键，该结构通过光谱测定。为了进一步确认，将樟芝菌丝体粉末以不同的有机溶剂CHCl3萃取并利用LC-MS以相同方式分析，确认具有相同的波峰，这些结果显示式(XIII)化合物可以被两种溶剂萃取而得，CHCl3与乙醇萃取之间并无重大差异。
实施例4：以NS3/4A HCV蛋白酶抑制分析测定式(XIII)化合物的抑制活性
当敏感的细胞被HCV病毒感染，一些前体蛋白质(precursor proteins)在细胞质中会被未包覆的病毒RNA转译出来，蛋白酶会将这些前体蛋白质修饰成不同的病毒蛋白，在这些病毒蛋白中，NS3(一种丝胺酸蛋白酶及RNA解旋酶)是一种重要的非结构蛋白，与病毒蛋白成熟及病毒基因体复制相关。
在此分析中，制备蛋白质(FRET)并以荧光蛋白5-FAM修饰作为基质而QXLTM520作为淬火剂(quencher)，将基质与NS3/4A HCV蛋白酶及测试样本一起培养，并依据图7所示的机制(C.M.Ma,Y.Wei,Z.G.Wang and M.Hattori:Triterpenes from Cynomorium Songaricium-analysis of HCV ProteaseInhibitory Activity,Quantification and Content Change Under the Influence ofHeating.J.Nat.Med.,63,9-14,2009)测量荧光强度。在此分析中，使用HCVNS3蛋白酶抑制剂2作为正控制组，
结果：
针对式(XIII)化合物，50% NS3/4A HCV蛋白酶抑制浓度显示于表12。
表12.式(XIII)化合物的NS3/4A HCV蛋白酶抑制活性
Figure BDA00002268449600481
实施例5：以HIV-1蛋白酶抑制分析测定式(XIII)化合物与化合物1-5的抑制活性。
HIV为一种具有单股RNA基因体的反转录病毒，HIV蛋白酶是复制的重要酶，宿主细胞中的转译蛋白质由酶切成适当地形状。HIV蛋白酶为一种由99个氨基酸组成的蛋白质二聚体，其活性中心为Asp残基。
在本分析中，具有增强吸亮度的寡肽(His-Lys-Ala-Arg-Val-Leu-Phe(NO2)-Glu-Ala-NLe-Ser-NH2)制备为基质，其Asp残基的对位被修饰为硝基。将基质与HIV-1蛋白酶及测试样品一起培养，
水解产物(Phe(NO2)-Glu-Ala-NLe-Ser-NH2)的产生比例由HPLC分析，并检测测试样品的HIV-1抑制活性(Y.Wei,C.M.Ma,D.Y.Chen and M.Hattori:Anti-HIV-1 Protease Triterpenoids from Stauntonia ObovatifoloalaHayata Subsp.Phytochemistry,69,1875-1879,2008)。在本分析中，使用抑肽素(pepsatatin A)作为正控制组。
结果：
式(XIII)化合物与化合物1-5(樟芝菌丝体的成分，US专利号：7109232)的抑制活性以抗HIV-1蛋白酶的50%抑制浓度(IC50)表示(表13)。
表13.式(XIII)化合物与化合物1-5的HIV-1蛋白酶
Figure BDA00002268449600491
化合物4有最高的抑制活性，接着是化合物3、然后是式(XIII)化合物及化合物2。化合物5为化合物4的结构异构体，但两者具有不同的活性。虽然化合物1的活性最低，不过只要剂量足够多，仍可用于治疗或预防HIV感染。

Claims (12)

1.一种式(I)化合物或其药学上可接受的盐类或前药，
其中R1为
Figure FDA00002268449500012
或H；
R2选自以下组中：
组(A)：
Figure FDA00002268449500013
组(B)：
Figure FDA00002268449500014
组(C)：
Figure FDA00002268449500015
Figure FDA00002268449500021
组(D)：
Figure FDA00002268449500022
Figure FDA00002268449500031
或者
组(E)：
Figure FDA00002268449500032
R3为C1-10烷基、C2-10烯基、芐基或4-(3-甲基-2-丁烯氧基)苯基，
Figure FDA00002268449500033
表示连接的位置。
2.权利要求1的化合物，其中R1为
Figure FDA00002268449500034
R2选自以下组中：
组(A)：
组(B)：
Figure FDA00002268449500036
组(C)：
组(D)：
Figure FDA00002268449500051
或者
组(E)：
Figure FDA00002268449500052
R3为异丁基，其中表示连接的位置。
3.权利要求1的化合物，其中R1为H；
R2选自以下组中：
组(A)：
组(B)：
Figure FDA00002268449500055
组(C)：
Figure FDA00002268449500056
组(D)：
Figure FDA00002268449500061
或者
组(E)：
Figure FDA00002268449500063
R3为异丁基，其中
Figure FDA00002268449500064
表示连接的位置。
4.一种式(II)化合物或其药学上可接受的盐类或前药，
Figure FDA00002268449500065
其中R1为C1-10烷氧基、C2-10烯氧基或C2-10炔氧基；且
R2为C1-10烷基或C2-10烯基。
5.权利要求4的的化合物，其中所述化合物为
Figure FDA00002268449500066
6.一种用于治疗或预防C型肝炎病毒感染的药物组合物，其包含有效剂量的活性成分及药学上可接受载体，所述活性成分选自：
(1)如权利要求1的化合物；或
(2)式(II)化合物
Figure FDA00002268449500071
其中R1为C1-10烷氧基、C2-10烯氧基或C2-10炔氧基；且
R2为C1-10烷基或C2-10烯基。
7.权利要求6的药物组合物，其中所述活性成分为
Figure FDA00002268449500072
8.权利要求6的药物组合物，其中所述活性成分为式(XIV)化合物
Figure FDA00002268449500073
其中R为
Figure FDA00002268449500074
Figure FDA00002268449500081
其中
Figure FDA00002268449500082
表示连接的位置。
9.权利要求8的药物组合物，其中R为
Figure FDA00002268449500083
10.一种用于治疗或预防人类免疫缺陷病毒感染的药物组合物，其包含有效剂量的活性成分及药学上可接受载体，所述活性成分选自：
(1)式(II)化合物
Figure FDA00002268449500084
其中R1为C1-10烷氧基、C2-10烯氧基或C2-10炔氧基；且
R2为C1-10烷基或C2-10烯基；或
(2)式(III)化合物
Figure FDA00002268449500085
其中
Figure FDA00002268449500086
代表单键或双键；
X为N或O；
R1为C1-10烷氧基、C2-10烯氧基或C2-10炔氧基；
R2为H、C1-10烷基、C2-10烯基或C2-10炔基；且
R3不存在，或者为H或羟基；其限制条件为若X为O，R3不存在。
11.权利要求10的药物组合物，其中所述活性成分为
Figure FDA00002268449500091
12.权利要求10的药物组合物，其中该活性成分为：
3-异丁基-4-[4-(3-甲基-2-丁烯氧基)苯基]呋喃-2,5-二酮；
3-异丁基-4-[4-(3-甲基-2-丁烯氧基)苯基]-1H-吡咯-2,5-二酮；
3-异丁基-4-[4-(3-甲基-2-丁烯氧基)苯基]-1H-吡咯-1-醇-2,5-二酮；
(3R*,4S*)-1-羟基-3-异丁基-4-[4-(3-甲基-2-丁烯氧基)苯基]吡咯烷-2,5-二酮；或
(3R*,4R*)-1-羟基-3-异丁基-4-[4-(3-甲基-2-丁烯氧基)苯基]吡咯烷-2,5-二酮。
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