CN103044273A

CN103044273A - 一种酒石酸托特罗定的合成方法

Info

Publication number: CN103044273A
Application number: CN2012105276428A
Authority: CN
Inventors: 王建军; 杨如; 肖鸿; 江晓漫
Original assignee: Zhuzhou Bonded Zone Lizhu Synthetic Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: Zhuzhou Bonded Zone Lizhu Synthetic Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 2012-11-29
Filing date: 2012-11-29
Publication date: 2013-04-17
Anticipated expiration: 2032-11-29
Also published as: CN103044273B

Abstract

本发明涉及一种新的制备酒石酸托特罗定的合成路线，该路线克服了传统工艺上使用THF等试剂造成的后处理复杂、成本昂贵、产品纯度不高的缺点；同时开辟了含磷酸合成酒石酸托特罗定的先河，缩短了反应时间，利于工业大生产的需要。

Description

一种酒石酸托特罗定的合成方法

技术领域

本发明涉及制药领域，具体涉及酒石酸托特罗定的生产制备工艺。

背景技术

酒石酸托特罗定(Tolterodine Tartrate，结构式1)，化学名为(R)-N，N-二异丙基-3-(2-羟基-5-甲基苯基)-3苯基丙胺L-(+)酒石酸盐

结构式1(酒石酸托特罗定)

酒石酸托特罗定是美国Pharmacia & Upjohn公司研发的新型毒蕈碱受体拮抗剂，能竞争性的与M受体结合，从而阻断神经递质乙酰胆碱与M受体的结合，可有效抑制逼尿肌的收缩，从而缓解尿频、尿急和急迫性尿失禁等症状，其代谢产物对M受体的选择性更强。1998年首次在瑞士上市，临床主要用于由膀胱过动症引起的尿频、尿急和急迫性尿失禁等症状，由于其良好的疗效和较小的毒副作用而受到广泛应用。

现有的技术中主要以肉桂酸、肉桂醛等最初反应原料，例如：专利EP0960109A1、US5922914等报道了，利用相同的起始原料(对甲酚和肉桂酸)在硫酸催化条件下先制备3，4-二氢-6-4-苯基-2H-苯并吡喃-2-酮，后用还原剂(LiAlH4，DIBAL等)还原的6-甲基-4-苯基色满-2-醇，再在Pd/C存在下与二异丙胺还原胺化得到消旋的托特罗定游离碱，最后经L-(+)酒石酸拆分得到目标产物。但上述的报道中的合成方法反应条件都很苛刻，且反应危险性高、操作难度大，使托特罗定难以实现大规模的工业化生产。

专利文献WO2007138440公开了一种以肉桂醛为原料，与对甲苯酚在哌嗪作用下的成环反应，再经还原胺化，拆分得到目标产物。此工艺路线虽然较简短，再工艺过程中在高压下使用了Pd/C，因此反应操作难度大，反应危险性比较高。同时拆分所得的托特罗定酒石酸盐的ee值仅为91.4％，难以得到光学纯度较高的产物，因此难以运用到实际的工业生产中。

专利文献EP1693361提供了一种以3-溴-N，N-二异丙胺-3-苯基丙酰胺在碱性环境下与对甲酚反应得到N，N-二异丙胺-3-苯基-3-(4-甲基苯氧基)丙酰胺，经多步反应得到消旋托特罗定，拆分后可得目标产物。该路线虽然路线较短，但是起始原料较难获得，因为其起始原料的合成就需要4步，且总收率比较低。因此其最终导致成本过高，不利于工业化生产。

专利文献WO2007147547报道了以肉桂基氯为原料的合成方法，其先与二异丙胺取代得到N，N-二异丙基苯丙烯胺，在与对甲酚作用得到消旋的托特罗定，最后拆分得到目标化合物，此工艺所用原料肉桂基氯价格较高，且二异丙胺取代反应过程中容易生成醚化副产物，这样给产品的纯化带来了较大困难，因此应用受到了限制。

发明内容

针对以上工艺缺点，我们提出了一种新型的合成酒石酸托特罗定的方法，具体方案路线如下：

本发明合成步骤包括：

1、肉桂醇、二氯甲烷、盐酸反应，得到肉桂基氯；

2、肉桂基氯、二异丙胺、碘化钾反应，得到N，N-二异丙基-3-苯基-2-丙烯基-1-胺；

3、N，N-二异丙基-3-苯基-2-丙烯基-1-胺、对甲苯酚、含磷酸反应，得到外消旋托特罗定；

4、将外消旋托特罗定制备成外消旋托特罗定氢卤酸盐；

5、将上述制备的外消旋托特罗定氢卤酸盐溶于二氯甲烷中，调节pH至大于7，分层，收集有机相并浓缩，得到外消旋托特罗定游离碱；加入无水乙醇、L-(+)酒石酸，降温，得到固体产物(酒石酸托特罗定)。

上述步骤1中，所述的盐酸是浓度为30-36.5％盐酸；反应时间为3-6小时；反应温度为15-30℃。

上述步骤1中，肉桂醇和盐酸的摩尔投料比为1∶10；优选范围为1∶6。

上述步骤1中，其特征在于先将肉桂醇加入二氯甲烷中，将反应液置于冰水浴中，再向反应液中滴加盐酸。反应完毕后，使用二氯甲烷萃取有机相，并用6％的碳酸氢钠溶液洗涤2-5次。

上述步骤2中，肉桂基氯与碘化钾的摩尔投料比范围为20∶1-10∶1；优选范围为20∶1.

上述步骤2反应完毕后，加入二氯甲烷和水分层，浓缩有机层。继续向有机层中加入纯化水、乙酸乙酯，调节pH至酸性，取水相。将水相pH调节至碱性，加入乙酸乙酯，萃取、分层，取有机相，浓缩得到产物。

上述步骤3中，含磷酸选自三磷酸、多聚磷酸、焦磷酸、中的一种；优选为多聚磷酸。

上述步骤3反应在90-130℃下进行，反应完毕后，使用乙酸乙酯对反应溶液萃取，收集有机层。

上述步骤4中，所述的外消旋托特罗定氢卤酸盐为外消旋托特罗定盐酸盐、外消旋托特罗定氢卤酸盐中的一种。

上述步骤4中，所述将外消旋托特罗定制备成外消旋托特罗定氢卤酸盐的方法为：

(1)制备外消旋托特罗定盐酸盐：将外消旋托特罗定溶于甲醇中，滴加盐酸调节pH值为1-2，搅拌，蒸发干甲醇；然后加入二氯甲烷和丙酮，溶解残留物，再次蒸发浓缩至干，缓慢降温至10-15℃，抽滤得到产物。

(2)制备外消旋托特罗定溴酸盐：将外消旋托特罗定溶于乙酸乙酯中，加入纯化水后快速搅拌，滴加33％的溴化氢醋酸溶液10-30ml，调节pH，得到白色固体产物。

上述步骤5中，外消旋托特罗定氢卤酸盐与L-(+)酒石酸的投料比为的投料比为0.55-1.2(mol)；优选范围为1∶1。

在本发明的摸索过程中，发明人做了大量的重复性实验。根据现有技术的教导，在合成肉桂基氯的过程中，后续的处理过程总是十分困难，例如Auburn，Pamela R.等(J.Am.Chem.Soc.1985，107(7)，2033-2046)提供的方法中，利用四氢呋喃作为反应的溶剂，然而反应后有机相中含大量的水，萃取过程非常耗时，产物产率低；发明人尝试过使用三氯氧磷作为反应的溶剂以及氯代试剂，然而后处理过程中出现了严重的乳化现象而根本无法萃取分层。最终，发明人选择了二氯甲烷作为该反应的溶剂。二氯甲烷是一种低毒、廉价易得的有机试剂。其应用于该反应中，不仅克服了上述的缺陷，同时反应的产物产率和纯度也极高，十分符合工业上对药品生产的安全、高效、低价的要求。

除了上述优点，本发明的技术方案与现有技术相比，还具备以下突出优点：

在合成N，N-二异丙基-3-苯基-2-丙烯基-1-胺步骤中，使用了碘化钾作为催化剂，而避开了传统工艺上使用的无机碱；同时在无溶剂的条件下进行了反应。该步骤的改进一是避免了无机碱在反应中容易造成乳化的缺陷；一是解决了传统上使用溶剂后，反应过程中形成醚化副产物的难题，缩短了反应时间。

在合成外消旋托特罗定的步骤中，使用含磷酸作为催化剂，开辟了含磷酸合成托特罗定化合物的先河。由于多聚磷酸廉价且很容易被除去，因此后处理比较简单，工业成本较低。

具体实施例

以下参照具体的实施例来说明本发明。本领域技术人员能够理解，这些实施例仅用于说明本发明，其不以任何方式限制本发明的范围。

下述实施例中的实验方法，如无特殊说明，均为常规方法。下述实施例中所用的化学原料、试剂材料等，如无特殊说明，均为市售购买产品。

其中，本说明书实施例中涉及的肉桂基氯、酒石酸托特罗定两种物质的纯度检测，条件如下：

(1)肉桂基氯的检测

GC条件：柱：安捷伦DB-wax 30.0m长×0.32mm内径和薄膜厚度0.25微米；进样器温度：200℃；

检测器温度：250℃；柱流量：2.0ml/min；柱箱：60℃40℃/min升温至220℃；溶剂：CH₂Cl₂；进样量：1微升

(2)酒石酸托特罗定的检测

HPLC条件：柱：依利特C18(HyPersil ODSZ)250mm长×4.6mm内径和5微米粒径；柱温：40℃；

流动相：NH₄Cl溶于500ml水和等量乙腈中，调节pH值至3.01；流速：1.0mL/min；流动；检测波长：282nm；进样量：10微升；

实施例1

在250ml三口瓶，加入肉桂醇(20g，0.15mol)，然后再加入DCM(50ml)，搅拌溶清。用冰水浴将反应物溶液降温至5-10℃，然后滴加36.5％盐酸125ml(1.48mol)。滴加完毕后撤去冰水浴，15℃反应4小时。TLC监控反应完成，静置分层，分液，水相然后加入二氯甲烷50ml萃取一次，分液，合并有机相，用6％的碳酸氢钠溶液50ml洗涤一次，分液。用100ml纯化水分两次洗涤二氯甲烷层，收集二氯甲烷层，然后用无水硫酸钠干燥1h，过滤，浓缩得肉桂基氯产品22.9g，产率：100％，GC纯度97％。

实施例2

在250ml三口瓶，加入肉桂醇(20g，0.15mol)，然后再加入DCM(50ml)，搅拌溶清。用冰水浴将反应物溶液降温至5-10℃，然后滴加36.5％盐酸125ml。滴加完毕后撤去冰水浴，25℃反应4小时。TLC监控反应完成，静置分层，分液，水相然后加入二氯甲烷50ml萃取一次，分液，合并有机相，用6％的碳酸氢钠溶液50ml洗涤一次，分液。用100ml纯化水分两次洗涤二氯甲烷层，收集二氯甲烷层，然后用无水硫酸钠干燥1h，过滤，浓缩得肉桂基氯产品22.9g，产率：100％，GC纯度96％。

实施例3

在250ml三口瓶，加入肉桂醇(20g，0.15mol)，然后再加入DCM(50ml)，搅拌溶清。用冰水浴将反应物溶液降温至5-10℃，然后滴加30％盐酸125ml。滴加完毕后撤去冰水浴，30℃反应4小时。TLC监控反应完成，静置分层，分液，水相然后加入二氯甲烷50ml萃取一次，分液，合并有机相，用6％的碳酸氢钠溶液50ml洗涤一次，分液。用100ml纯化水分两次洗涤二氯甲烷层，收集二氯甲烷层，然后用无水硫酸钠干燥1h，过滤，浓缩得肉桂基氯产品22.4g，产率：98％，GC纯度96％。

实施例4

将肉桂基氯(49.6g，0.325mol)，二异丙胺(65.8g，0.65mol)，碘化钾(2.7g，0.01625mol)依次加入到500ml三口瓶，加热至100℃回流反应8h.TLC监控反应完成，将反应液转移至2L三口瓶，依次加纯化水1000ml，二氯甲烷260ml，萃取分层。水层再次分别加入二氯甲烷130ml萃取两次。合并有机相，用200ml纯化水洗涤，分层，有机相用无水硫酸钠干燥1h，过滤，浓缩有机相。浓缩产品转移至1L三口瓶中，加500ml纯化水，260ml甲苯，用36.5％HCl调节pH至2，分层。分别用甲苯130ml洗涤两次水层，分层取水相。水相用NaOH溶液调节pH至12，加入正己烷260ml萃取，分层取有机相，再次加入正己烷130ml萃取水相，合并两次有机层，用纯化水400ml分两次洗涤有机相，分层取有机相，加无水硫酸钠干燥1h，过滤，浓缩得N，N-二异丙基-3-苯基-2-丙烯基-1-胺67.1g，产率：95％，GC纯度98％。

实施例5

将肉桂基氯(49.6g，0.325mol)，二异丙胺(65.8g，0.65mol)，碘化钾(3.65g，0.022mol)依次加入到500ml三口瓶，加热至100℃回流反应8h.TLC监控反应完成，将反应液转移至2L三口瓶，依次加纯化水1000ml，二氯甲烷260ml，萃取分层。水层再次分别加入二氯甲烷130ml萃取两次。合并有机相，用200ml纯化水洗涤，分层，有机相用无水硫酸钠干燥1h，过滤，浓缩有机相。浓缩产品转移至1L三口瓶中，加500ml纯化水，260ml甲苯，用36.5％HCl调节pH至2，分层。分别用甲苯130ml洗涤两次水层，分层取水相。水相用NaOH溶液调节pH至12，加入正己烷260ml萃取，分层取有机相，再次加入正己烷130ml萃取水相，合并两次有机层，用纯化水400ml分两次洗涤有机相，分层取有机相，加无水硫酸钠干燥1h，过滤，浓缩得N，N-二异丙基-3-苯基-2-丙烯基-1-胺63.6g，产率：90％，GC纯度98％。

实施例6

将肉桂基氯(49.6g，0.325mol)，二异丙胺(65.8g，0.65mol)，碘化钾(5.4g，0.0325mol)依次加入到500ml三口瓶，加热至100℃回流反应8h.TLC监控反应完成，将反应液转移至2L三口瓶，依次加纯化水1000ml，二氯甲烷260ml，萃取分层。水层再次分别加入二氯甲烷130ml萃取两次。合并有机相，用200ml纯化水洗涤，分层，有机相用无水硫酸钠干燥1h，过滤，浓缩有机相。浓缩产品转移至1L三口瓶中，加500ml纯化水，260ml甲苯，用36.5％HCl调节pH至2，分层。分别用甲苯130ml洗涤两次水层，分层取水相。水相用NaOH溶液调节pH至12，加入正己烷260ml萃取，分层取有机相，再次加入正己烷130ml萃取水相，合并两次有机层，用纯化水400ml分两次洗涤有机相，分层取有机相，加无水硫酸钠干燥1h，过滤，浓缩得N，N-二异丙基-3-苯基-2-丙烯基-1-胺67.1g，产率：95％，GC纯度98％。

实施例7

在250ml三口瓶中，依次加入N，N-二异丙基-3-苯基-2-丙烯基-1-胺(10g，0.046mol)，对甲苯酚(25.5g，0.235mol)，多聚磷酸(16g，规格：105％H₃PO₄ basis)加，加热至110℃反应4h。TLC监控反应完成，冷却至室温，向反应瓶中分别加入乙酸乙酯100ml和纯化水100ml，在搅拌条件下，用碳酸钠水溶液调节pH至9-10，静置分层，收集有机相，水相再次用乙酸乙酯层萃取，分层，收集有机相，合并两次有机相，用200ml纯化水分2次洗涤，分液，硫酸钠干燥1h，过滤，浓缩得油状产物13.6g，产率：95％，HPLC纯度96％。

实施例8

在250ml三口瓶中，依次加入N，N-二异丙基-3-苯基-2-丙烯基-1-胺(10g，0.046mol)，对甲苯酚(25.5g，0.235mol)，多聚磷酸(16g，规格：≥83％phosphate basis)加，加热至90℃反应4h。TLC监控反应完成，冷却至室温，向反应瓶中分别加入乙酸乙酯100ml和纯化水100ml，在搅拌条件下，用碳酸钠水溶液调节pH至9-10，静置分层，收集有机相，水相再次用乙酸乙酯层萃取，分层，收集有机相，合并两次有机相，用200ml纯化水分2次洗涤，分液，硫酸钠干燥1h，过滤，浓缩得油状产物12.35g，产率：95％，HPLC纯度96％。

实施例9

在250ml三口瓶中，依次加入N，N-二异丙基-3-苯基-2-丙烯基-1-胺(10g，0.046mol)，对甲苯酚(25.5g，0.235mol)，多聚磷酸(16g，规格：115％H₃PO₄basis)加，加热至130℃反应4h。TLC监控反应完成，冷却至室温，向反应瓶中分别加入乙酸乙酯100ml和纯化水100ml，在搅拌条件下，用碳酸钠水溶液调节pH至9-10，静置分层，收集有机相，水相再次用乙酸乙酯层萃取，分层，收集有机相，合并两次有机相，用200ml纯化水分2次洗涤，分液，硫酸钠干燥1h，过滤，浓缩得油状产物12.31g，产率：95％，HPLC纯度96％

实施例10

将N，N-二异丙基-3-苯基-2-丙烯基-1-胺(10g，0.046mol)，对甲苯酚(25.5g，0.235mol)，三磷酸(42.6g，，0.165mol)加入250ml三口瓶，加热至110℃反应4h。TLC监控反应完成，冷却至室温，将反应液转移至500ml三口瓶，加入甲苯200ml，纯化水200ml，用碱的水溶液调节pH至9.5，静置分层。用100ml纯化水洗甲苯层，分液，收集甲苯层，用无水硫酸钠干燥1h，过滤，浓缩得油状产物11.5g，HPLC纯度：75％。

实施例11

(1)托特罗定盐酸盐的合成

在250ml三口烧瓶中，加入外消旋托特罗定油状物(13g，40mmol)，溶于35ml甲醇中，调节pH值1到2，搅拌15min，转移至单口烧瓶之中，旋转蒸发干甲醇，然后分别加二氯甲烷和丙酮80ml，溶解残留物，再次旋转蒸发浓缩至干，浓缩残留物再次加丙酮130ml，搅拌加热回流50min，缓慢降温至15℃，保温2h，抽滤，产物用冷的丙酮30ml洗涤一次，收集白色固体，在500C条件下真空干燥，得托特罗定盐酸盐13.65g，产率：94％，HPLC纯度99.20％。

(2)托特罗定氢溴酸盐的合成

在250ml三口瓶中，加入外消旋托特罗定油状物(13g，40mol)托特罗定油状物，然后加入乙酸乙酯80ml，再加入纯化水80ml，搅拌，升温至45℃，缓慢滴加33％的溴化氢醋酸溶液15ml，缓慢析出白色固体产物，约30min滴加完毕，然后缓慢降温至室温，用冰水浴降温至5到10℃养晶1h。抽滤，用冰水80ml分两次洗固体。收集白色固体产物，在60℃下真空干燥3h，得托特罗定氢溴酸盐14.8g。产率91.5％，HPLC纯度：98.7％。

实施例12

(1)在250ml三口瓶中，加入外消旋托特罗定盐酸盐(22.3g，61.4mmol)，然后加入二氯甲烷300ml，搅拌，用碳酸钠水溶液调节pH至10，静置分层，收集有机相，水相再次用二氯甲烷100ml萃取，分层，收集有机相，合并两次有机相，用200ml纯化水分2次洗涤，分液，收集二氯甲烷层，用无水硫酸钠干燥1h，过滤，浓缩得外消旋托特罗定游离碱20g，产率：99％。

在500ml三口瓶中，加入上述外消旋托特罗定游离碱(20g，61.4mmol)溶于200ml无水乙醇，加热至600C。L-(+)酒石酸(10.2g，67.5mmol)溶于热的无水乙醇200ml中，缓慢滴加入上述溶液，加完后回流1h，然后缓慢降温至0℃，养晶24h，抽滤，用80ml冰乙醇分两次洗涤固体产物，40℃条件减压干燥，得产物12.2g，产率：46％。

在250ml三口烧瓶之中加入酒石酸托特罗定粗品(12.2g，28.2mmol)，然后在加入80ml无水乙醇回流0.5h，然后缓慢降温室温，静置养晶24h，抽滤，用40ml冰乙醇洗涤固体产物，40℃条件减压干燥，得酒石酸托特罗定精品9.75g，产率：80％。HPLC纯度：99.7％，ee值99.6％，[a]²⁵(1％，methanol)＝28.201％。

(2)在250ml三口瓶中，加入外消旋托特罗定氢溴酸盐(25g，61.4mmol)，然后加入二氯甲烷300ml，搅拌，用碳酸钠水溶液调节pH至10，静置分层，收集有机相，水相再次用二氯甲烷100ml萃取，分层，收集有机相，合并两次有机相，用200ml纯化水分2次洗涤，分液，收集二氯甲烷层，用无水硫酸钠干燥1h，过滤，浓缩得外消旋托特罗定游离碱20g，产率：99％。

在250ml三口瓶中，加入上述外消旋托特罗定游离碱(20g，61.4mmol)溶于200ml无水乙醇，加热至600C。L-(+)酒石酸(10.2g，67.5mmol)溶于热的无水乙醇200ml中，缓慢滴加入上述溶液，加完后回流1h，然后缓慢降温至0℃，养晶24h，抽滤，用80ml冰乙醇分两次洗涤固体产物，40℃条件减压干燥，得产物12.2g，产率：46％。

在250ml三口烧瓶之中加入酒石酸托特罗定粗品(12.2g，28.2mmol)，然后在加入80ml无水乙醇回流0.5h，然后缓慢降温室温，静置养晶24h，抽滤，用40ml冰乙醇洗涤固体产物，40℃条件减压干燥，得酒石酸托特罗定精品9.75g，产率：80％。HPLC纯度：99.8％，ee值99.9％，[a]²⁵(1％，methanol)＝27.80。

实施例13

将N，N-二异丙基-3-苯基-2-丙烯基-1-胺(10g，0.046mol)，对甲苯酚(25.5g，0.235mol)，A酸(16g)加入250ml三口瓶，加热至130℃反应4h。TLC监控反应完成，冷却至室温，将反应液转移至500ml三口瓶，加入甲苯200ml，纯化水200ml，用碱的水溶液调节pH至9.5，静置分层。用100ml纯化水洗甲苯层，分液，收集甲苯层，用无水硫酸钠干燥1h，过滤，浓缩得油状产物。

表a不同催化剂对步骤3的影响

结论：由上表可以看出，选用含磷酸的磷酸和多聚磷酸时，产率较高，产物纯度较好，达到工业药品生产要求。

实施例14

在250ml三口瓶，加入肉桂醇(20.1g，0.15mol)，然后再加入化合物B(50ml)，搅拌均匀。用冰水浴将反应物溶液降温至5到10℃，然后滴加36.5％盐酸125ml。滴加完毕后撤去冰水浴，室温反应4小时。TLC监控反应完成，然后加入二氯甲烷50ml萃取一次，二氯甲烷层用6％的碳酸氢钠溶液50ml洗涤一次，分液。用100ml纯化水分两次洗涤二氯甲烷层，收集二氯甲烷层，然后用无水硫酸钠干燥1h，过滤，浓缩得肉桂基氯产品22.5g。

化合物B的选择与结果见表b。

表b不同溶剂对步骤1的影响

结论：由上表可以看出，选择二氯甲烷作为溶剂，产物产率高，产物纯度高，且反应过程操作简单，后续处理简单，反应时间短，与其他试剂相比，有突出的优势。

Claims

1.一种酒石酸托特罗定的合成方法，包括：

步骤1：肉桂醇、二氯甲烷、盐酸反应，得到肉桂基氯；

步骤2：肉桂基氯、二异丙胺、碘化钾反应，得到N，N-二异丙基-3-苯基-2-丙烯基-1-胺；

步骤3：N，N-二异丙基-3-苯基-2-丙烯基-1-胺、对甲苯酚、含磷酸反应，得到外消旋托特罗定；

步骤4：将外消旋托特罗定制备成外消旋托特罗定氢卤酸盐；

步骤5：将上述制备的外消旋托特罗定氢卤酸盐溶于二氯甲烷中，调节pH至大于7，分层，收集有机相；加入无水乙醇、L-(+)酒石酸，降温，得到固体产物。

2.根据权利要求1所述的酒石酸托特罗定的合成方法，其特征在于：所述步骤1中，所述盐酸为浓度30-36.5％的盐酸。

3.根据权利要求1所述的酒石酸托特罗定的合成方法，其特征在于：所述步骤1为先将肉桂醇加入二氯甲烷中，将反应液置于冰水浴中，再向反应液中滴加盐酸。

4.根据权利要求1所述的酒石酸托特罗定的合成方法，其特征在于：所述步骤2中，所述肉桂基氯与碘化钾的摩尔投料比范围为20∶1-10∶1。

5.根据权利要求4所述的酒石酸托特罗定的合成方法，其特征在于：所述步骤2中，所述肉桂基氯与碘化钾的摩尔投料比为20∶1。

6.根据权利要求1所述的酒石酸托特罗定的合成方法，其特征在于：所述步骤3中，所述含磷酸选自三磷酸、多聚磷酸、焦磷酸中的一种。

7.根据权利要求6所述的酒石酸托特罗定的合成方法，其特征在于：所述步骤3中，所述含磷酸为多聚磷酸。

8.根据权利要求1所述的酒石酸托特罗定的合成方法，其特征在于：所述步骤4中，所述的外消旋托特罗定卤酸盐为外消旋托特罗定盐酸盐、外消旋托特罗定氢溴酸盐中的一种。

9.根据权利要求1所述的酒石酸托特罗定的合成方法，其特征在于：所述步骤5中，所述外消旋托特罗定氢卤酸盐与L-(+)酒石酸的投料比为的摩尔投料比为1∶1.1。

10.根据权利要求1所述的酒石酸托特罗定的合成方法，其特征在于：所述步骤5中，所述pH为9-11。