CN103030549B - 对苯醌衍生物及其用途 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了对苯醌衍生物及其药物组合物和医药用途。所述对苯醌衍生物具有对1‑型纤溶酶原激活物抑制剂(PAI‑1)的抑制活性；细胞水平上，该化合物能抑制HepG2肝癌细胞的迁移能力；体外实验表明该化合物对纤维蛋白凝块形成的具有抑制作用。可以作为治疗肿瘤、血栓性疾病的药物。
Description
技术领域
本发明涉及药物化学和药物治疗学领域，具体涉及可作为1-型纤溶酶原激活物抑制剂(PAI-1)的抑制剂——对苯醌衍生物及其药物组合物和医药用途。
技术背景
尿激酶系统(the urokinase plasminogen activator system，uPA system)由uPA、uPAR以及两个特异性抑制因子PAI-1(plasminogen activator inhibitor-1)和PAI-2组成，它参与调控着许多重要的生理过程如纤维蛋白溶解(fibrinolysis)，细胞的粘附、侵染和转移等(1)。在该系统中，uPA属于丝氨酸蛋白酶(Serine protease)家族，与细胞膜上的uPAR结合后，uPA能特异地催化无活性的纤维蛋白酶原(plasminogen)转变成活性的纤维蛋白酶(plasmin)，后者能降解胞外基质中包括纤维蛋白在内的多种蛋白从而调控着许多重要的生理病理过程。PAI-1是丝氨酸蛋白酶抑制剂(Serpin)家族的重要成员，是uPA在体内的天然抑制剂，分子量约42KDa，由379个氨基酸组成，其三维结构由3个β-sheet、9个α-helix以及一个活性中心环(reactive centre loop，RCL)组成。其中，RCL是PAI-1发挥抑制活性的重要部位，它能插入到其靶酶纤溶酶原激活物(PA)的催化中心并与其共价结合，导致靶酶催化中心构象变形而失活。作为uPA系统的重要组成，PAI-1不仅与血栓性疾病相关，而且与肿瘤的发生发展亦紧密联系(2，3)。
PAI-1与血栓性疾病的关系纤溶系统的调节失衡是血栓形成和动脉粥样硬化发生、发展的主要原因。血液的正常流动有赖于血浆凝血和纤溶系统的动态平衡，PA与其生理抑制因子PAI-1则是维持该平衡的主要调控因子，二者相互作用调节维持了正常的血浆纤溶活性(4)。在生理条件下，机体通过PA调控的纤维蛋白酶活性清除体内形成的纤维蛋白，防止其在血管壁及其他组织沉积；同时又通过PAI-1等调控的抗纤溶系统控制血液中的纤维蛋白酶活性在一定范围内，避免纤溶过度而出现出血倾向。换言之，一旦血液循环中PAI-1水平升高或PA活性受抑制，则会造成局部纤溶活性受抑制，血液呈现高凝状态，容易诱发血栓形成(5)。血栓的形成使PAI-1活性进一步增加，加速了纤维蛋白的形成，使其在体内尤其是在血管壁上沉积，刺激血管平滑肌细胞(SMC)增生和迁移，诱导低密度脂蛋白与SMC结合，大量沉积于细胞外基质，使血管基底膜增厚，血管壁僵硬，加速了动脉粥样硬化的进程(6)。目前PAI-1被认为是检测心肌梗死(7)和动脉粥样硬化(8)等血栓性疾病的标记物之一(9)。PAI-1抑制剂可被应用于预防和治疗许多血栓性疾病的发生，如动脉粥样硬化、心肌梗死及 脑血栓等(3)。
PAI-1与肿瘤的关系研究发现，在多种肿瘤组织如肝癌、肺癌、乳腺癌、结肠癌等局部组织中均检测到PAI-1、uPA以及uPAR的水平异常升高(10，11)。目前PAI-1已经被美国临床肿瘤学会(ASCO)确定为乳腺癌检测的首选标志物(12)。此外，PAI-1基因敲除的小鼠具有与正常小鼠一样的生殖能力，在组织学检查上也没发现明显异常(13)，却能阻止癌细胞的侵染以及血管形成(14)。关于PAI-1在肿瘤的发生和转移过程中的作用机制有多种假说，其中比较有说服力的是“玻连蛋白(Vitronectin，VN)介导”的假说：细胞外基质ECM包括基底膜和间隙间质具有维持细胞组织形态的作用，是细胞间相互作用的重要场所，肿瘤细胞必须首先要通过ECM的降解，才能发生肿瘤细胞的浸润和迁移，并转移到他处(15)。有证据表明，高水平的PAI-1会降低肿瘤细胞对胞外基质的粘附能力(16)。在血浆中PAI-1与VN具有很高的亲和力，几乎所有激活态的PAI-1都被VN所结合，而除了PAI-1外，VN还能与尿激酶受体以及整合素(integrin)等多种细胞粘附蛋白结合，对细胞的粘附和转移至关重要的作用。由于这些蛋白包括PAI-1与VN的结合位点几乎都在VN的同一个区域，因此PAI-1很可能竞争地抑制了尿激酶受体和整合素介导下的细胞与VN的粘附作用从而诱发肿瘤细胞发生侵染和转移，如PAI-1能抑制MCF7细胞对VN的粘附(17)。由于转移和复发是肿瘤治疗失败的最主要原因，因此目前PAI-1被认为是抗恶性肿瘤的一个重要靶标(2)。
因此，PAI-1抑制剂对于恶性肿瘤和血栓性疾病的治疗具有十分重要的意义。
我们通过随机药物筛选实验，发现了一类具有对苯醌结构骨架的新型PAI-1抑制剂——信筒子醌(Embelin)，它具有显著的PAI-1抑制活性(IC50＝4.94μM)。在对其进行了一系列的结构改造和修饰后，发现了一批活性明显提高的衍生物。
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发明内容
本发明的一个目的是提供如式(I)所示的对苯醌衍生物：
式中：
R1为C2-C7直链或支链的饱和或不饱和烷基，C8-C14直链饱和或不饱和烷基(其中，R2＝H时，R1不取正辛烷基和正十一烷基)；
R1还可以选自以下任一结构基团：
其中：
X为O、S、C＝O、O＝S＝O；
Y为CH或N；
Z为N、O、S；
n1为1、2、3或4；
n2为1、2、3或4；
n3为1、2、3或4；
n4为1、2、3、4、5、6、7或8；
n5为1、2、3或4；
n6为1、2、3、4、5、6、7或8；
R3、R4、R5、R6为H、卤素、低碳链烷基、甲氧基、三氟甲氧基、三氟甲基、酯基、羟基、羧基；
R7、R8、R9为H、卤素、低碳链烷基；
R2为H、C2-C9直链或支链饱和烷基或不饱和烷基，取代或未取代的苄基，苯乙基。
优选，本发明的对苯醌衍生物为下表1-27所示的化合物：
本发明的对苯醌衍生物主要可通过如下的合成方法制备：
本发明的另一目的是提供包含治疗有效剂量的对苯醌衍生物的药物组合物。
本发明的再一目的是提供包含有效剂量的对苯醌衍生物或药物组合物在制备用于治疗肿瘤、血栓性疾病的药物中的用途。
有益效果：
本发明设计、合成了一类新对苯醌衍生物，其对PAI-1具有抑制作用，细胞水平和体外纤维蛋白降解试验表明，该类化合物具有抑制肿瘤细胞迁移、血栓形成。该类化合物可用于治疗肿瘤、血栓性疾病。本发明化合物合成简单、易于制备，且合成原料丰富。
附图说明：
图1为SDS-PAGE检测PAI-1(A)和uPA(B)蛋白的纯化效果。A：利用Ni-NTA亲和层析柱纯化PAI-1蛋白(约42KDa)：Lane M，MW marker：97，66，43，31，20KDa；Lane 1，Free-through；Lane 2-5分别为20，40，60，100mM咪唑洗脱组分；Lane 6-8为300mM咪唑洗脱组分。B：利用阳离子交换柱(SPFF)纯化尿激酶(约27KDa)：Lane M，MW marker：97，66，43，31，20KDa；Lane1-5，从SPFF阳离子交换柱上洗脱下来的uPA组分。
图2为信筒子醌及其类似物对纤维蛋白凝块形成的抑制作用。通过酶标仪405nm吸收值 的增加，可以看到纤维蛋白凝块在6分钟内形成(■)，在uPA存在时405nm吸收值逐渐降低，显示纤维蛋白凝块被降解(●)。当PAI-1与uPA同时存在时，uPA被抑制，纤维蛋白凝块降解速度明显受阻(□)。而一旦加入20μM的信筒子醌 化合物-19 或化合物-26(○)时，PAI-1的这种抗纤维蛋白凝块降解效应这被显著抑制。
图3为ECIS(Electric Cell-Substrate Impedance Sensing)法测定信筒子醌，化合物-19及化合物-26对HepG2细胞迁移能力的抑制作用。
具体实施方式
下面结合具体实施例对本发明作进一步阐述，但不限制本发明。本发明的实验操作具有通用性，不限于发明中提到的化合物。
下述制备例中，1H-NMR用Varian Mercury AMX300型仪测定。MS用VG ZAB-HS或VG-7070型以及Esquire 3000plus-01005测定。所有溶剂在使用前均经过重新蒸馏，所使用的无水溶剂均是按标准方法干燥处理获得。除说明外，所有反应均是在氩气保护下进行并用TLC跟踪，后处理时均经饱和食盐水洗和无水硫酸钠干燥过程。产品的纯化除说明外均使用硅胶(200-300目)的柱色谱法，所使用的硅胶包括200-300目，GF254为青岛海洋化工厂或烟台缘博硅胶公司生产。
制备实施实例
化合物1～8的制备：
以下化合物制备时采用的起始原料均为化合物A，它是由2，5-二羟基-1，4-苯醌先经过H2/Pd-C还原，得到1，2，4，5-苯四酚，再与2-甲基丙烯，吡啶对甲苯磺酸盐(PPTS)反应制备得到。
化合物1的制备
3-丙基-2，5-二羟基-1，4-苯醌(1)，在25mL圆底烧瓶中，将化合物A(0.5mmol)溶于5mL重蒸的THF中，氩气保护下，置于冰浴中，搅拌。半小时后加入(0.6mmol～0.8mmol)n-BuLi，搅拌约半小时，然后再加入1-溴正丙烷(0.5mmol)，10分钟后将反应移置室温下，过夜。反应完毕后，用饱和氯化铵溶液将反应体系pH调至中性，然后用乙醚萃取3次，饱和 食盐水洗，无水硫酸钠干燥，减压浓缩。经柱层析(纯石油醚洗脱)分离得中间体(66mg，50％)。在25mL圆底烧瓶中，将中间体溶于3～4mL1，4-二氧六环中，加入6N HCl(1mL)，加热至80～90，反应7～8小时。反应结束后，用乙醚萃取2～3次，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，减压浓缩后，用0.1N草酸酸化过的硅胶进行柱层析分离(石油醚/乙酸乙酯＝20∶1)，反应总产率约为65％。1H NMR(CDCl3，300MHz)δ：7.67(br s，2H)，6.00(s，1H)，2.44(t，J＝7.5Hz，2H)，1.49(m，2H)，0.94(t，J＝7.4Hz，3H)；ESI-MS(m/z)181.1[M-H]-。
化合物2的制备
3-丁基-2，5-二羟基-1，4-苯醌(2)，反应操作如化合物1的操作，原料用1-溴正丁烷代替1-溴正丙烷，经0.1N草酸酸化后的硅胶柱层析分离(石油醚/乙酸乙酯＝20∶1)，产率为66％。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ：7.67(s，2H)，6.00(s，1H)，2.46(t，J＝8.4，2H)，1.52-1.25(m，4H)，0.92(t，J＝7.2Hz，3H)；ESI-MS(m/z)195.2[M-H]-。
化合物3的制备
3-戊基-2，5-二羟基-1，4-苯醌(3)，反应操作如化合物1的操作，原料用1-溴正戊烷代替1-溴正丙烷，经0.1N草酸酸化后的硅胶柱层析分离(石油醚/乙酸乙酯＝20∶1)，产率为65％。1H NMR(CDCl3，300MHz)：δ：7.66(br s，2H)，6.01(s，1H)，2.42(t，J＝7.5Hz，2H)，1.31-1.52(m，6H)，0.88(t，J＝7.4Hz，3H)；ESI-MS(m/z)209.2[M-H]-。
化合物4的制备
3-己基-2，5-二羟基-1，4-苯醌(4)，反应操作如化合物1的操作，原料用1-溴正己烷代替1-溴正丙烷，经0.1N草酸酸化后的硅胶柱层析分离(石油醚/乙酸乙酯＝20∶1)，产率为64％。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ：7.67(s，2H)，6.00(s，1H)，2..45(t，J＝7.5，2H)，1.53-1.45(m，2H)，1.38-1.22(m，6H)，0.89(t，J＝6.6，3H)；ESI-MS(m/z)223.2[M-H]-。
化合物5的制备
3-庚基-2，5-二羟基-1，4-苯醌(5)，反应操作如化合物1的操作，原料用1-溴正庚烷代替1-溴正丙烷，经0.1N草酸酸化后的硅胶柱层析分离(石油醚/乙酸乙酯＝20∶1)，产率为68％。1H NMR(CDCl3，300MHz)：δ7.66(br s，2H)，6.00(s，1H)，2.44(t，J＝7.5Hz，2H)，1.12-1.56(m，10H)，0.88(t，J＝7.4Hz，3H)；ESI-MS(m/z)237.2[M-H]-。
化合物6的制备
3-辛基-2，5-二羟基-1，4-苯醌(6)，反应操作如化合物1的操作，原料用1-溴正辛烷代替1-溴正丙烷，经0.1N草酸酸化后的硅胶柱层析分离(石油醚/乙酸乙酯＝20∶1)，产率为67％。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.67(s，2H)，6.00(s，1H)，2.44(t，J＝7.5，2H)，1.52-1.42(m，2H)，1.34-1.24(m，10H)，0.87(t，J＝6.6Hz，3H)；ESI-MS(m/z)251.3[M-H]-。
化合物7的制备
3-壬基-2，5-二羟基-1，4-苯醌(7)，反应操作如化合物1的操作，原料用1-溴正壬烷代替1-溴正丙烷，经0.1N草酸酸化后的硅胶柱层析分离(石油醚/乙酸乙酯＝20∶1)，产率为68％。1H NMR(CDCl3，300MHz)：δ7.67(brs，2H)，6.00(s，1H)，2.45(t，J＝7.5Hz，2H)，1.08-1.52(m，14H)，0.88(t，J＝7.4Hz，3H)；ESI-MS(m/z)265.3[M-H]-。
化合物8、9的制备：
实施例8、9
化合物8和9，在25mL圆底烧瓶中，依次加入B(0.6g)、多聚甲醛(0.18g，2eq)和33％HBr/AcOH(0.8mL)溶液，室温反应过夜。加入适量的水和乙醚，搅拌数分钟后静置分层，有机相依次用饱和碳酸钠、水、饱和食盐水洗涤后，干燥浓缩，经柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝9∶1)得F的白色固体0.42g；氮气保护下，取F(0.42g，1.45mmol)、三苯基磷(0.42g，1.1eq)、无水甲苯(20mL)分别加入至50mL圆底烧瓶，回流状态下反应6h，析出白色固体。冷却至室温，过滤，滤饼用环己烷多次洗涤，置于烘箱干燥后，得白色固体G。有机膦盐密封保存于干燥箱；取8-溴辛酸(H，1g)溶于甲醇中，加入0.1mL浓硫酸，回流反应6h。冷却至室温，用5N氢氧化钠溶液调节pH值至7-8，然后旋蒸除掉甲醇，乙酸乙酯 萃取，有机相用饱和食盐水洗涤后，干燥浓缩，得I的无色油状物0.9g；取间/对羟基苯甲醛(0.25g)溶于DMF中，然后加入碳酸钾(0.28g)，搅拌数分钟后，加入8-溴辛酸甲酯(0.4g)。3h后反应结束，加入适量的水和乙醚，有机相干燥浓缩，经柱层析得白色固体J/K；参见化合物9，以J/K为起始原料，依次经过Witting反应，常压氢化，CAN氧化得黄色固体L/M，然后经高温碱水解，得红色固体8/9。化合物8的1H NMR(DMSO-d6，300MHz)：δ6.93(d，J＝9.0Hz，2H)，6.63(d，J＝9.0Hz，2H)，4.75(s，4H)，3.74(t，J＝6.0Hz，2H)，2.13(t，J＝7.5Hz，2H)，1.13-1.69(m，10H)；ESI-MS(m/z)415.2[M-H]-；化合物9的1H NMR(DMSO-d6，300MHz)：δ6.93(t，J＝9.0Hz，1H)，6.49-6.63(m，4H)，4.70(s，4H)，3.72(t，J＝6.0Hz，2H)，2.10(t，J＝7.5Hz，2H)，1.09-1.59(m，10H)；ESI-MS(m/z)415.3[M-H]-。
化合物10～15的制备：
参见化合物1的制备，将A依次用1.2～1.5当量的正丁基锂去质子化，然后依次与不同的溴代烷烃发生亲电反应得到3，6-二取代衍生物10～15。
化合物10的制备
3-丙基-6-壬基-2，5-二羟基-1，4-苯醌(10)，反应操作如化合物1的操作，化合物A在正丁基锂去质子化后，先后与1-溴正壬烷，1-溴正丙烷反应，之后用6N HCl脱保护。经0.1N草酸酸化后的硅胶柱层析分离(石油醚/乙酸乙酯＝20∶1)，产率为50％。1H NMR(CDCl3，300MHz)：1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.60(s，2H)，2.41(t，J＝7.5，4H)，1.54-1.39(m，4H)，1.34-1.23(m，12H)，0.99-0.82(m，6H)；ESI-MS(m/z)307.2[M-H]-。
化合物11的制备
3-烯丙基-6-壬基-2，5-二羟基-1，4-苯醌(11)，反应操作如化合物1的操作，化合物A在正丁基锂去质子化后，先后与1-溴正壬烷，3-溴-1-丙烯反应，之后用4N HCl脱保护。经0.1N草酸酸化后的硅胶柱层析分离(石油醚/乙酸乙酯＝20∶1)，产率为48％。1H NMR(CDCl3，300MHz)：δ7.62(s，2H)，5.95-5.74(m，1H)，5.08(dd，J＝23.5，13.5Hz，2H)，2.42(t，J＝7.3，2H)，1.52-1.38(m，2H)，1.35-1.22(m，12H)，0.87(t，J＝6.6Hz，3H)；ESI-MS(m/z)305.3[M-H]-。
化合物12的制备
3-丁基-6-壬基-2，5-二羟基-1，4-苯醌(12)，反应操作如化合物1的操作，化合物A在正丁基锂去质子化后，先后与1-溴正壬烷，1-溴正丁烷反应，之后用6N HCl脱保护。经0.1N草酸酸化后的硅胶柱层析分离(石油醚/乙酸乙酯＝20∶1)，产率为46％。1H NMR(CDCl3，300MHz)：δ7.61(s，2H)，2.41(m，4H)，1.25-1.60(m，17H)，0.85-0.95(m，6H)；ESI-MS(m/z)321.2[M-H]-。
化合物13的制备
3-戊基-6-壬基-2，5-二羟基-1，4-苯醌(13)，反应操作如化合物1的操作，化合物A在正丁基锂去质子化后，先后与1-溴正壬烷，1-溴正戊烷反应，之后用6N HCl脱保护。经0.1N草酸酸化后的硅胶柱层析分离(石油醚/乙酸乙酯＝20∶1)，产率为48％。1H NMR(CDCl3，300MHz)：δ7.60(s，2H)，2.41(t，J＝7.5，4H)，1.51-1.41(m，4H)，1.34-1.21(m，16H)，0.93-0.80(m，6H)；ESI-MS(m/z)335.3[M-H]-。
化合物14的制备
3-庚基-6-壬基-2，5-二羟基-1，4-苯醌(14)，反应操作如化合物1的操作，化合物A在正丁基锂去质子化后，先后与1-溴正壬烷，1-溴正庚烷反应，之后用6N HCl脱保护。经0.1N草酸酸化后的硅胶柱层析分离(石油醚/乙酸乙酯＝20∶1)，产率为43％。1H NMR(CDCl3，300MHz)：δ7.62(s，2H)，2.41(t，J＝7.5Hz，4H)，1.52-1.38(m，4H)，1.35-1.17(m，11H)，0.86(m，6H)；ESI-MS(m/z)363.3[M-H]-。
化合物15的制备
3-苄基-6-壬基-2，5-二羟基-1，4-苯醌(15)，反应操作如化合物1的操作，化合物A在正丁基锂去质子化后，先后与1-溴正壬烷，溴化苄反应，之后用6N HCl脱保护。经0.1N草酸酸化后的硅胶柱层析分离(石油醚/乙酸乙酯＝20∶1)，产率为45％。1H NMR(CDCl3，300MHz)：δ7.64(s，1H)，7.17-7.38(m，5H)，3.76(s，2H)，2.40(t，J＝7.5，2H)，1.34(m，2H)，1.25(m，12H)，0.87(t，3H)；ESI-MS(m/z)355.2[M-H]-。
化合物16～22的制备：
参见化合物1的制备，将A用2.4～3.0当量的正丁基锂去质子化，然后与2当量的溴代烷烃发生亲电反应得到3，6-二取代衍生物16～22。
化合物16的制备
3，6-二丙基-2，5-二羟基-1，4-苯醌(16)，反应操作如化合物1的操作，化合物A在2.4～3.0当量的正丁基锂去质子化后，与2当量的1-溴丙烷反应，之后用6N HCl脱保护。经0.1N草酸酸化后的硅胶柱层析分离(石油醚/乙酸乙酯＝20∶1)，产率为72％。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.61(s，2H)，2.41(t，J＝7.5，4H)，1.54-1.44(m，4H)，0.94(t，J＝7.3Hz，6H)；ESI-MS(m/z)223.3[M-H]-。
化合物17的制备
3，6-二丁基-2，5-二羟基-1，4-苯醌(17)，反应操作如化合物1的操作，化合物A在2.4～3.0当量的正丁基锂去质子化后，与2当量的1-溴丁烷反应，之后用6N HCl脱保护。经0.1N草酸酸化后的硅胶柱层析分离(石油醚/乙酸乙酯＝20∶1)，产率为74％。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.61(s，2H)，2.42(t，J＝7.5，4H)，1.42(ddd，J＝31.6，11.3，5.6Hz，8H)，0.92(t，J＝7.2Hz，6H)；ESI-MS(m/z)251.3[M-H]-。
化合物18的制备
3，6-二戊基-2，5-二羟基-1，4-苯醌(18)，反应操作如化合物1的操作，化合物A在2.4～3.0当量的正丁基锂去质子化后，与2当量的1-溴戊烷反应，之后用6N HCl脱保护。经0.1N草酸酸化后的硅胶柱层析分离(石油醚/乙酸乙酯＝20∶1)，产率为73％。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.60(s，2H)，2.41(t，J＝7.5，4H)，1.53-1.40(m，4H)，1.36-1.25(m，8H)，0.88(t，J＝6.8Hz，6H)；ESI-MS(m/z)279.3[M-H]-。
化合物19的制备
3，6-二己基-2，5-二羟基-1，4-苯醌(19)，反应操作如化合物1的操作，化合物A在2.4～3.0当量的正丁基锂去质子化后，与2当量的1-溴己烷反应，之后用6N HCl脱保护。经0.1N草酸酸化后的硅胶柱层析分离(石油醚/乙酸乙酯＝20∶1)，产率为70％。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.60(s，2H)，2.41(t，J＝7.6Hz，4H)，1.51-1.39(m，4H)，1.38-1.22(m，12H)，0.88(t，J＝6.4，6H)；ESI-MS(m/z)307.4[M-H]-。
化合物20的制备
3，6-二庚基-2，5-二羟基-1，4-苯醌(20)，反应操作如化合物1的操作，化合物A在2.4～3.0当量的正丁基锂去质子化后，与2当量的1-溴庚烷反应，之后用6N HCl脱保护。经0.1N草酸酸化后的硅胶柱层析分离(石油醚/乙酸乙酯＝20∶1)，产率为75％。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.61(s，2H)，2.41(t，J＝7.5Hz，4H)，1.46(m，4H)，1.29(m，16H)，0.86(t，J＝7.0Hz，3H)；ESI-MS(m/z)335.5[M-H]-。
化合物21的制备
3，6-二辛基-2，5-二羟基-1，4-苯醌(21)，反应操作如化合物1的操作，化合物A在2.4～3.0当量的正丁基锂去质子化后，与2当量的1-溴辛烷反应，之后用6N HCl脱保护。经0.1N草酸酸化后的硅胶柱层析分离(石油醚/乙酸乙酯＝20∶1)，产率为72％。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.60(s，2H)，2.41(t，J＝7.5，4H)，1.50-1.40(m，4H)，1.33-1.23(m，20H)，0.87(t，J＝6.4Hz，6H)；ESI-MS(m/z)363.5[M-H]-。
化合物22的制备
3，6-二壬基-2，5-二羟基-1，4-苯醌(22)，反应操作如化合物1的操作，化合物A在2.4～3.0当量的正丁基锂去质子化后，与2当量的1-溴壬烷反应，之后用6N HCl脱保护。经0.1N草酸酸化后的硅胶柱层析分离(石油醚/乙酸乙酯＝20∶1)，产率为74％。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.60(s，2H)，2.41(t，J＝7.6Hz，4H)，1.50-1.40(m，4H)，1.35-1.22(m，24H)，0.86(t，J＝6.6Hz，6H)；ESI-MS(m/z)391.6[M-H]-。
化合物23～27的制备
化合物23的制备
3-(4-联苯甲基)-2，5-二羟基-1，4-苯醌(23)，反应操作如化合物1的操作，原料用4- 溴甲基联苯代替1-溴正丙烷，第一步所得中间体用石油醚/二氯甲烷＝150∶1进行柱层析分离。第二步所得产物经0.1N草酸酸化后的硅胶柱层析分离(石油醚/乙酸乙酯＝15∶1)，产率为55％。1H NMR(300MHz，CD3OD)δ7.82-7.11(m，9H)，3.77(s，2H)；ESI-MS(m/z)305.4[M-H]-。
化合物24的制备
3-(3-联苯甲基)-2，5-二羟基-1，4-苯醌(24)，反应操作如化合物1的操作，原料用3-溴甲基联苯代替1-溴正丙烷，第一步所得中间体用石油醚/乙酸乙酯＝300∶1进行柱层析分离。第二步所得产物经0.1N草酸酸化后的硅胶柱层析分离(石油醚/乙酸乙酯＝15∶1)，产率为52％。1H NMR(300MHz，CD3OD)δ7.68-7.13(m，9H)，3.79(s，2H)；ESI-MS(m/z)305.5[M-H]-。
化合物25的制备
3-(4-苯氧基苄基)-2，5-二羟基-1，4-苯醌(25)，二苯醚(0.06mol)，多聚甲醛(0.066mol)，33％HBr/HOAc(12mL)，冰醋酸(30mL)，60℃下，加热反应48小时，得到中间体(4-苯氧基苄溴)，然后按照制备化合物1的操作，用4-苯氧基苄溴代替1-溴丙烷，第一步所得中间体，用石油醚/二氯甲烷＝150∶1～50∶1进行柱层析分离，然后用4N HCl进行脱保护，所得产物经0.1N草酸酸化后的硅胶柱层析分离(石油醚/乙酸乙酯＝10∶1～5∶1)，总产率为50％。1H NMR(300MHz，CD3OD)δ7.30-6.82(m，9H)，3.71(s，2H)；ESI-MS(m/z)321.3[M-H]-。
化合物26的制备
3-(4-苯硫基苄基)-2，5-二羟基-1，4-苯醌(26)，4-甲基二苯硫醚(0.01mol)，N-溴代丁二酰亚胺(0.012mol)，偶氮二异丁腈(0.2g)，四氯化碳(40mL)，加热回流反应3小时，得到中间体(4-苯硫基苄溴)，然后按照制备化合物1的操作，用4-苯硫基苄溴代替1-溴丙烷，第一步所得中间体，用石油醚/二氯甲烷＝200∶1进行柱层析分离，然后用4N HCl进行脱保护，所得产物经0.1N草酸酸化后的硅胶柱层析分离(石油醚/乙酸乙酯＝10∶1～5∶1)，总产率为51％。1H NMR(300MHz，CD3OD)δ7.30-7.15(m，9H)，3.72(s，2H)；ESI-MS(m/z) 337.4[M-H]-。
化合物27的制备
3-(4-二苯甲酮甲基)-2，5-二羟基-1，4-苯醌(27)，4-甲基二苯甲酮(12.76mmol)，N-溴代丁二酰亚胺(14.74mmol)，偶氮二异丁腈(0.25g)，四氯化碳(40mL)，加热回流反应3小时，得到中间体(4-溴甲基二苯甲酮)，然后按照制备化合物1的操作，用4-溴甲基二苯甲酮代替1-溴丙烷，第一步所得中间体，用石油醚/乙酸乙酯＝100∶1～50∶1进行柱层析分离，然后用4N HCl进行脱保护，所得产物经0.1N草酸酸化后的硅胶柱层析分离(石油醚/乙酸乙酯＝10∶1～5∶1)，总产率为50％。1H NMR(300MHz，CD3OD)δ7.87-7.27(m，9H)，3.84(s，2H)；ESI-MS(m/z)333.4[M-H]-。
试验实施例
试验实施例1体外蛋白抑制活性实验
(1)PAI-1的表达与纯化
将重组PAI-1表达质粒pT7-PL转化C41大肠杆菌菌株。重组表达菌株接种于LB(含100mg/L Amp)37℃培养过夜，以1∶100接种于新鲜的LB(含100mg/L Amp)37℃扩大培养至OD600为0.6左右，用0.5mM IPTG 20℃诱导6h，10,000rpm，10min，离心收集菌体，用bufferA(25mM MES pH6.1，1M NaCl)重悬，超声破碎，10,000rpm，离心30min，取上清与Ni-NTA(Qiagen)柱结合2h，用含咪唑的bufferA进行梯度洗脱，将300mM咪唑洗脱所得的目的蛋白进行透析、浓缩，用分子筛(Superdex 75)进一步纯化，浓缩至1mg/ml，分装并于-80℃保存备用。
结果如图1A所示，所纯化的PAI-1具有较高的纯度，可用于后续研究。
(2)uPA的表达与纯化
uPA的表达纯化参照已报道方法进行(Zhao，G.，et al.，2007)。将含有uPA基因的重组毕赤酵母X-33接种于YPD(含100μg/ml Zeocin)28℃培养1天，以1∶10接种于BMGY培养基，28℃扩大培养1天，以1∶4接种于BMMY培养基进行诱导表达，继续培养3天，每天补加1％的甲醇。收菌，离心10000rpm，30min，取上清用20mM PB pH6.0稀释5倍，通过阳离子亲和层析柱(SPFF)进行纯化，将所得蛋白进行浓缩，分装、保存于-80℃备用。
结果如图1B所示，所纯化的uPA具有较高的纯度，可用于后续研究。
(3)PAI-1抑制剂的活性测定
PAI-1的酶活测试主要参照已报道的显色法(chromogenic assay)进行(Liang，A.，et al.，2005)。在100μL体系(50mM Tris·HCl pH7.4，150mM NaCl)中，将化合物与PAI-1(30nM)预先孵育10min，接着加入uPA(40nM)混匀后在室温下反应10min，最后加入发光底物S2444(Chromogenix)并立即放入BioTek Synergy 4酶标仪中，在405nm处，15s/read进行检测10min。每个测试至少重复3次。化合物IC50使用Origin 7.5软件中的非线性回归(sigmoidal)进行拟合。
结果如表1所示，所测试的对苯醌衍生物对PAI-1具有较强的抑制能力。
表1部分对苯醌衍生物对1-型纤溶酶原激活物抑制剂的抑制活性
试验实施例2对纤维蛋白凝块形成的抑制作用
在生理条件下，机体通过纤溶酶原激活因子(uPA和tPA)激活的纤维蛋白酶原(plasminogen)为活性的纤维蛋白酶，后者能清除体内形成的纤维蛋白，防止其在血管壁及其他组织沉积；同时机体又通过PAI-1对uPA和tPA的调控将血液中的纤维蛋白酶活性在一定范围内，避免纤溶过度而出现出血倾向。因此，一旦血液循环中PAI-1水平过高导致PA活性受抑制，则会造成局部纤溶活性受抑制，血液呈现高凝状态，容易诱发血栓形成。为此，本发明测试了部分对苯醌衍生物对PAI-1引起的纤维蛋白凝块形成的抑制作用。
在该实验中，我们将2μl of PAI-1(0.2μg)和待测化合物或DMSO(阴性对照)在96孔板中预先孵育10分钟，然后加入20μl uPA(0.2μg)或缓冲液(对照)进行反应10分钟，接着加入20μl牛凝血酶(bovine thrombin，2casein unit，Sigma)。然后加入80μl牛纤维蛋白原(bovine fibrinogen，Sigma)/纤溶酶原(plasminogen，中国药品生物制品)混合物，该混合物由5mg/ml fibrinogen和1.5casein unit/ml plasminogen按体积比1∶1比例混合，新鲜配制。然后在BioTek SynergyTM 4读板机于405nm处实时跟踪反应，20s/read，连续读25分钟。结果如图2(或表2)所示，在凝血酶的作用下，纤维蛋白凝块在6分钟内即迅速地形成，当uPA存在时凝块被迅速降解，而PAI-1的存在能抑制uPA对纤维蛋白凝块的这种降解作用。当加入PAI-1的抑制剂对苯醌衍生物_(20μM)：信筒子醌 化合物-19 和化合物-26(○)时，结果显示，这些化合物均能显著地抑制PAI-1引起的凝块形成。
试验实施例3对对HepG2肝癌细胞迁移能力的抑制作用
研究发现，在多种肿瘤组织如肝癌、肺癌、乳腺癌、结肠癌等局部组织中均检测到PAI-1、uPA以及uPAR的水平异常升高。目前PAI-1已经被美国临床肿瘤学会(ASCO)确定为乳腺癌检测的首选标志物。此外，PAI-1基因敲除的小鼠具有与正常小鼠一样的生殖能力，在组织学检查上也没发现明显异常，却能阻止癌细胞的侵染以及血管形成。为此，本发明测试了部分对苯醌衍生物作为PAI-1抑制剂对人肝癌细胞(HepG2)迁移能力的影响。
该研究基于ECIS(Electric Cell-substrate Impedance Sensing)技术进行的：将HepG2细胞种在ECIS 8W1E电极板上，由于细胞与电极板的接触面积与所测电阻值成正比，因此可以通过检测电阻值来反映特定区域细胞的数量。当细胞生长至100％密度时，利用系统程序其进行电击损伤处理，致使电极板中央的一个小电极上的细胞死亡，然后将死细胞清洗除去，继续培养，周围的细胞便可以迁移进来。结果如表3所示，对照组(DMSO)细胞在电击损伤处理后1小时后便开始迁移。而如果将细胞用20μM的对苯醌衍生物，信筒子醌，化合物-19和化合物-26进行处理后，细胞迁移能力被显著抑制。该结果表明，对苯醌衍生物能抑制肝癌细胞(HepG2)的迁移能力。
虽然以上描述了本发明的具体实施方式，但是本领域的技术人员应当理解，这些仅是举例说明，在阅读了本发明的上述讲授内容之后，本领域技术人员可以对本发明作各种改动或修改，这些等价形式同样落于本申请所附权利要求书所限定的范围。
Claims (6)
1.具有下式(I)的对苯醌衍生物：
式中：
1)当R2为C2-C9直链或支链饱和烷基或不饱和烷基，苄基，苯乙基时，
R1选自以下任一基团：
其中，
X为O、S、C＝O或O＝S＝O；
Y为CH或N；
n1为1、2、3或4；
n2为1、2、3或4；
n3为1、2、3或4；
n4为1、2、3、4、5、6、7或8；
R3、R4、R5、R6为H、卤素、C1～C5饱和或不饱和烷基、甲氧基、三氟甲氧基、三氟甲基、甲酯基、乙酯基、羟基、羧基；
R7、R8、R9为H、卤素、C1～C5饱和或不饱和烷基；
或者
2)当R2为H时，
R1选自以下任一基团：
其中，
X为O、S、或C＝O；
Y为CH或N；
n1为1、2、3或4；
n2为1、2、3或4；
n3为1、2、3或4；
n4为1、2、3、4、5、6、7或8；
R3、R4、R5、R6为H、卤素、C1～C5饱和或不饱和烷基、甲氧基、三氟甲氧基、三氟甲基、甲酯基、乙酯基、羟基、羧基；
R7、R8、R9为H、卤素、C1～C5饱和或不饱和烷基。
2.如权利要求1所述的对苯醌衍生物，其特征在于，所述对苯醌衍生物选自下述化合物中：
3.一种药物组合物，其特征在于，它包含权利要求1-2任一项所述的对苯醌衍生物。
4.权利要求1-2任一项所述的对苯醌衍生物在制备用于治疗与PAI-1相关的肿瘤和血栓性疾病药物中的应用。
5.具有下式(I)的对苯醌衍生物在制备用于治疗血栓性疾病药物中的应用：
式中：
R1选自C2-C7直链或支链的饱和或不饱和烷基，C8-C14直链饱和或不饱和烷基；或选自以下任一基团：
其中，
X为O、S、C＝O或O＝S＝O；
Y为CH或N；
n1为1、2、3或4；
n2为1、2、3或4；
n3为1、2、3或4；
n4为1、2、3、4、5、6、7或8；
R3、R4、R5、R6为H、卤素、C1～C5饱和或不饱和烷基、甲氧基、三氟甲氧基、三氟甲基、甲酯基、乙酯基、羟基、羧基；
R7、R8、R9为H、卤素、C1～C5饱和或不饱和烷基；
R2为H、C2-C9直链或支链饱和烷基或不饱和烷基，苄基，苯乙基；
其中，R2＝H时，R1不取正辛烷基和正十一烷基。
6.如权利要求5所述的应用，其特征在于，所述对苯醌衍生物选自下述化合物中：
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