CN106146490A - 被芳氧基或杂芳氧基取代的5-羟基-1,7-萘啶化合物、其制备方法及其制药用途 - Google Patents

被芳氧基或杂芳氧基取代的5-羟基-1,7-萘啶化合物、其制备方法及其制药用途 Download PDF

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Abstract

本发明涉及被芳氧基或杂芳氧基取代的5‑羟基‑1,7‑萘啶化合物、其制备方法及其制药用途。具体来说，本发明所述的化合物具有下式(I)，其中，R2，R3各自独立为氢；R1为氢或C1‑3烷基；Ar是选自萘环、吡啶环、噻吩环、呋喃环和取代苯环的芳香环或芳杂环。本发明还涉及该化合物的制备方法，含有所述化合物或其药学上可接受的盐的药物组合物，以及所述化合物或其药学上可接受的盐在制备用于抑制HIF脯氨酸羟化酶的药物或制备促进生成内源性EPO的药物中的用途。

Description

被芳氧基或杂芳氧基取代的5-羟基-1,7-萘啶化合物、其制备方法及其制药用 途
技术领域
本发明涉及医药领域，具体来说，本发明涉及用于抑制HIF脯氨酸羟化酶的新颖的被芳氧基或杂芳氧基取代的5-羟基-1,7-萘啶化合物，其制备方法及其制药用途。
背景技术
缺氧诱导因子(hypoxia inducible factor,简称HIF)是一段含有碱性helix-loop-helix(bHLH)及PAS(Per/Arnt/Sim)的转录激活因子，在生物细胞内通过介导一系列的基因调节以响应细胞缺氧状态。(Chowdhury,R.,Hardy,A和Schofield,C.J.，人体氧气传感设备和其操控(The human oxygen sensingmachinery and its manipulation)，Chem.Soc.Rev.，2008，37,1308-1319页；Kaelin,W.G.,Jr.,和Ratcliffe,P.J.,由后生动物进行的氧气传感：HIF羟化酶途径的中心角色(Oxygen sensing by metazoans:the central role of the HIFhydroxylase pathway)Mol.Cell,2008,30,393-402页；Schofield,C.J.,和Ratcliffe,P.J.，通过HIF羟化酶进行氧气传感(Oxygen sensing by HIFhydroxylases)Nat.Rev.Mol.Cell.Biol.，2004,5,343-354页)。
1992年，wang等在研究促红细胞生成素(erythropoientin,简称EPO，一种刺激红细胞生成的激素)时发现了刺激缺氧细胞生成EPO的转录激活因子，并将此因子命名为缺氧诱导因子，简称HIF。HIF对细胞在缺氧状态下的适应和存活至关重要，实验表明在HIF的作用下，即使将细胞的含氧量由正常的20％降低到1％，细胞仍然可以存活。
HIF由两个亚单元—HIF-a和HIF-b组成。HIF-a含有氧气依赖降解区(oxygen-dependent degradation domain,简称ODDD)是对细胞氧气含量响应的关键单元。HIF-a可以与HIF-b形成稳定的二聚体，此二聚体进入细胞核后将激活糖代谢相关酶、GLUT-1、促红细胞生成素以及血管内皮生长因子(VEGF)等重要酶或酶系的表达，从而对抗细胞的缺氧状态。HIF-b是一类芳香碳氢核转录子(aryl hydrocarbon nuclear translator,简称ARNT),在与HIF-a结合后形成杂二聚体从而激活下游的基因转录。
讫今为止，人类一共发现了三种HIF-a亚型:分别是HIF-1a,HIF-2a,HIF-3a。HIF-1a最早由wang于1995年发现，在人类和小鼠体内广泛表达。HIF-2a在1997年被分离识别，其蛋白序列与HIF-1a的有48％的相似性，因此也具有与HIF-1a相似的功能，但HIF-2a只在肺、内皮细胞及颈动脉中表达。HIF-3a是最新发现的HIF-a亚型，但目前为止对它的研究还非常少。
研究表明HIF-a在细胞内的表达不受氧含量的影响，但是HIF-a在含氧量正常的细胞内不能稳定存在，半衰期仅为5分钟，HIF-a只有在缺氧条件下才可以稳定存在从而正常的发挥激活下游转录因子的作用。在含氧量正常的细胞内，HIF-a的ODDD区内402、564两个位置的脯氨酸被脯氨酸羟化酶氧化生成4-羟基脯氨酸，导致HIF-a不能与HIF-b二聚，而是很快与pVHL蛋白结合并随后被降解，从而不能发挥抗缺氧的功能。在HIF-a降解过程起关键作用的脯氨酸羟化酶(Prolyl hydroxylase,也简称PHD或EGLN)是一种2-氧代戊二酸(2-oxoglutatarate，简称2-OG)依赖的加氧酶，PHD以2-OG与二价铁离子为辅基，将一个氧原子传递到脯氨酸分子的4位形成羟基脯氨酸，同时将2-OG转变为一分子二氧化碳及琥珀酸。2-OG类似物或者二价镍、钴、锰离子都可以拮抗PHD对HIF-a中脯氨酸的氧化过程，抑制HIF-a的降解过程，使HIF-a能够顺利与HIF-b二聚，从而激发下游的转录因子，并最终发挥抗缺氧的功能。研究发现PHD共有三种亚型：PHD1,PHD2,PHD3。进一步的研究提示，对PHD1的抑制可以有助于治疗骨骼肌细胞退化，可以在缺血情况下保护成肌纤维细胞，治疗炎症性肠炎及大肠炎，治疗心脏病及肾病患者的心衰及缺血。但是尚无研究表明其它两种PHD亚型在功能上有所区别。
HIF的重要作用之一是激活生物体内促红细胞生成素(EPO)的表达。作为一种糖蛋白激素，EPO能够刺激红细胞增殖、分化及成熟。EPO一方面能够刺激骨髓造血功能，及时有效的增加红细胞的数量，从而提高血液的携氧能力，另一方面EPO能够增强机体对氧的结合、运输及供应的能力，改善缺氧状态。在正常生理状况下，EPO主要由肾脏组织合成并释放，因此肾衰竭的病人因为体内不能正常的合成EPO而饱受缺血之苦。在20世纪八十年代后期，Amgen公司首次成功的将EPO工业化，并逐渐将EPO用于慢性肾衰竭、艾滋病、癌症及化疗导致贫血的病人。但是随着EPO的生产及应用得到了巨大的发展，外源性给以EPO仍然面临几个问题：1，EPO的使用费用较高，尤其对于需要长期使用的病患是很大的负担。2，作为一种大分子糖蛋白，EPO同样具有生物利用度低，在生物体内半衰期短，易被胃肠道内的酶体水解等特点，因此EPO必须频繁的注射给药，限制了病人自己用药的可能，给病人来了很大的不便。3，工业化合成的EPO仍然不能避免免疫原性问题，产品存在一定的用药风险。
由于外源性大分子EPO在使用中存在的这些问题，开发小分子HIF脯氨酸羟化酶抑制剂，抑制HIF-a的降解，从而刺激人体生成内源性EPO，将很有希望替代外源性EPO，给病人更多的选择。
目前为止，已经有Akebia公司的AKB-6548以及Fibrogen公司的FG-4592两种HIF脯氨酸羟化酶进入临床二期研究中。(参考WO2012170377A1,US2010331374A1,US2010305097A1,P&GUS2007299086A1,US2004254215A1,US2007298104A1,US2009082357A1,US2010113444A1,WO2013134660,WO2010059552A1)
发明内容
本发明的一个目的是提供用于抑制HIF脯氨酸羟化酶的芳氧基或杂芳氧基取代的5-羟基-1,7-萘啶化合物或其盐。
本发明另一个目的是提供制备上述化合物的方法。
本发明另一个目的是提供含有上述化合物或其盐的药物组合物。
本发明再一个目的是提供上述化合物或其盐在制药中的用途。
本发明的目的是通过下列构思来实现的：一种具有下式(I)的化合物或其药学上可接受的盐：
其中，
R2，R3各自独立为氢；
R1为氢或C1-3烷基；
Ar是选自萘环、吡啶环、噻吩环、呋喃环和取代苯环的芳香环或芳杂环。
当Ar为取代苯环时，本发明化合物具有下式(II)结构：
其中R4、R5、R6、R7和R8独立地选自氢、C1-7烷基、C1-3烷氧基、被卤素任选取代的C1-3烷氧基、被卤素任选取代的C1-3烷基、卤素、羟基、硝基、氰基和苯基。
或者，当式(II)中的R6、R7之间成环时，则本发明的化合物具有下式(III)：
其中，n为整数1、2、3或4，A1和A2各自独立地选自氧、碳和氮原子。
本发明还涉及结构式(I),(II),(III)的本发明化合物的药学上可接受的盐，优选的是，所述化合物与药学上可接受的碱反应生成药学上可接受的碱加成盐。所述的药学上可接受的碱包括，但不限于，氢氧化钠、碳酸钠、氢氧化钾、碳酸钾、氢氧化镁、氧化镁、氢氧化钙、氧化钙、二乙醇胺、赖氨酸、乙醇胺、二乙胺、哌嗪等。
本发明最优选的化合物如下表所示：
本发明的另一方面提供式(I)化合物的制备方法，所述化合物的合成路线如下所示：
流程1
根据本发明，本发明式(I)化合物的制备方法包括：
步骤1：使2,6-二氯吡啶-3-甲酸甲酯与相应取代的芳香酚ArOH在碱性条件下，在特定的催化剂存在下进行反应，形成醚中间体(IV)；
步骤2：将步骤1得到的醚中间体(IV)与R1CH2MgBr在催化剂存在下进行烷烃与氯原子置换，形成2，6-双取代吡啶-3-甲酸甲酯中间体(V)；
步骤3：使步骤2所得的中间体(V)的2位甲基或亚甲基进行溴代制得溴代物中间体(VI)；
步骤4：将步骤3所得的中间体(VI)用对甲苯磺酰甘氨酸甲酯进行取代，制得对甲苯磺酰中间体(VII)；
步骤5：将步骤4所得的中间体(VII)在碱性条件下先在吡啶2位甲基或亚甲基上脱质子形成碳负离子，之后碳负离子进行分子内进攻吡啶环上甲酯基形成酮，并在碱性条件下快速脱去对甲苯磺酰基由此形成5-羟基-1，7-萘啶甲酸甲酯中间体(VIII)；
步骤6：将步骤5所得的中间体(VIII)与甘氨酸进行反应直接制得式(I)化合物。
上述步骤1中，将2，6-二氯吡啶-3-甲酸甲酯与相应的取代的芳香酚在碱性条件下，在特定的催化剂在在下进行反应，制得醚中间体(IV)。优选的碱为三乙胺、二异丙基乙基胺，优选的催化剂为二环[2.2.2]-1,4-二氮杂辛烷(也称三乙烯二胺、三乙撑二胺或三乙撑二胺)、N,N-四甲基乙二胺；优选的溶剂为N,N-二甲基甲酰胺，N,N-二甲基乙酰胺。
上述步骤2中，将步骤1制得的中间体(IV)与格氏试剂R1CH2MgBr在特定的催化剂下进行烷基与氯子的置换反应，生成2，6-双取代的吡啶-3-甲酸甲酯中间体(V)。优选的催化剂为1,2-双(二苯基膦)乙烷氯化镍(简称Ni(DPPE)Cl2)；优选的反应溶剂为四氢呋喃、二氧六环等，优选的反应温度为0～50℃。
上述步骤3中，将步骤2制得的中间体(V)吡啶2位的甲基或者亚甲基进行自由基溴代反应。溴代试剂优选N-溴代丁二酰亚胺、二溴海因、溴化亚铜、液溴等，溴代反应的引发剂优选偶氮二异腈(偶氮二异丁腈)、过氧化苯甲酰等，溴代反应的溶剂优选四氯化碳、二氯甲烷及氯仿。反应在回流下进行，制得溴代物中间体(VI)。
上述步骤4中，步骤3制得的中间体(VI)在碱的催化下被对甲苯磺酰甘氨酸甲酯取代，制得对甲苯磺酰中间体(VII)。优选的碱为碳酸钾、碳酸铯、碳酸钠，优选的反应溶剂是N,N-二甲基甲酰胺，N-甲基吡咯烷酮，N,N-二甲基乙酰胺，二甲基亚砜等，优选的反应温度为20～80℃。
上述步骤5中，将对甲苯磺酰酰中间体(VII)在碱性条件下发生分子内环合，同时脱去对甲苯磺酰基，形成5-羟基-1，7-萘啶甲酸甲酯中间体(VIII)。优选的碱为甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钾、叔丁醇钠；优越的反应溶剂为N,N-二甲基甲酰胺，N-甲基吡咯烷酮，N,N-二甲基乙酰胺，二甲基亚砜、甲醇、乙醇、四氢呋喃等；优选的反应温度为0～40℃；优选的反应时间为0.5～3小时。
上述步骤6中，将5-羟基-1，7-萘啶甲酸甲酯中间体(VIII)在密闭加热环境下，在碱性条件中与甘氨酸进行交换，直接将甲酸甲酯置换成甲酰氨基乙酸基，形成5-羟基-1，7-萘啶目标产物(I)。优选的碱为甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钾、叔丁醇钠等；优选的反应溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇、正丁醇等；优选的反应温度为80～140℃。
本发明再一方面涉及一种药物组合物，包含治疗有效量的式(I)化合物或其药学上可接受的盐，以及药学上可接受的载体。
在另一实施方案中，本发明涉及一种药物组合物，包含治疗有效量的式(II)化合物或其药学上可接受的盐，以及药学上可接受的载体。
在再一实施方案中，本发明涉及一种药物组合物，包含治疗有效量的式(III)化合物或其药学上可接受的盐，以及药学上可接受的载体。
本发明还提供了式(I)、(II)、(III)化合物或其药学上可接受的盐在制备抑制HIF脯氨酸羟化酶的药物中的应用。
本发明进一步提供了式(I)、(II)、(III)化合物或其药学上可接受的盐在制备生成内源性EPO的药物中的应用。
具体实施方式
下面基于实施例对本发明作进一步详尽的阐述。本发明的下述实施例仅供阐述用，并非用来限制本发明，在不背离本发明的精神和本发明权利要求范围的情况下，可以对本发明作出适当的修饰和改变。
实施例1：
第1号化合物(2‐(5‐羟基‐8‐甲基‐2‐苯氧基‐1，7‐萘啶‐6‐甲酰氨基)乙酸)
步骤1：2‐氯‐6‐苯氧基吡啶‐3‐甲酸甲酯的制备
在250mL茄形瓶中依次加入2,6‐二氯烟酸甲酯8.80g(42.72毫摩尔)和苯酚4.02g(42.72毫摩尔)，45mL N,N‐二甲基甲酰胺将其溶解，室温搅拌下滴入三乙胺7.80mL(55.54毫摩尔)，滴毕，再加入三乙撑二胺720毫克(6.41毫摩尔)。室温搅拌反应4‐5小时，溶液由澄清变浑浊。薄层分析〔V(石油醚)/V(乙酸乙酯)＝6/1〕检测原料大部分反应完毕。后处理，依次加入HOAc 1.30mL(21.36毫摩尔)、异丙醇25mL和冰水15mL，溶液由浑浊变澄清，室温搅拌0.5小时。再缓慢滴入40mL水，滴毕室温搅拌2小时，析出大量白色固体。抽滤，滤饼用异丙醇/水＝1：1的混合溶液洗涤，50℃真空干燥8小时后得固体2‐氯‐6‐苯氧基吡啶‐3‐甲酸甲酯7.20g。
步骤2：2‐乙基‐6‐苯氧基吡啶‐3‐甲酸甲酯的制备
在100mL三颈瓶无水处理，氩气保护下依次加入2‐氯‐6‐苯氧基吡啶‐3‐甲酸甲酯1.32g(5毫摩尔)、Ni(DPPE)Cl216毫克(0.03毫摩尔),5mL干燥的四氢呋喃将其溶解，室温搅拌下间隔0.5小时分两次缓慢滴入EtMgBr(1M，在四氢呋喃中)共11mL(11毫摩尔)，滴毕，室温搅拌反应0.5小时，薄层分析〔V(石油醚)/V(乙酸乙酯)＝7/1〕检测原料基本反应完毕。13mL 10％的柠檬酸水溶液淬灭反应，乙酸乙酯/水分液，乙酸乙酯萃取(50mL×2)，合并有机相，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥。抽滤，滤液粗硅胶拌样，硅胶层析柱快速柱层析，V(石油醚)/V(乙酸乙酯)＝30/1洗脱，蒸干后淡黄色油状物2‐乙基‐6‐苯氧基吡啶‐3‐甲酸甲酯1.19g。
步骤3：2‐(1‐溴乙基)‐6‐苯氧基吡啶‐3‐甲酸甲酯的制备
在100mL茄形瓶中，依次加入2‐乙基‐6‐苯氧基吡啶‐3‐甲酸甲酯3.20g(12.45毫摩尔)、N‐溴代丁二酰亚胺3.53g(19.83毫摩尔)、偶氮二异丁腈3.25g(19.83毫摩尔),20mL四氯化碳将其溶解，回流搅拌反应2小时。薄层分析【V(石油醚)/V(乙酸乙酯)＝7/1】检测原料反应完毕，二氯甲烷/水分液,二氯甲烷萃取(50mL×3)，合并有机相，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥。抽滤，滤液粗硅胶拌样，硅胶层析柱快速柱层析，V(石油醚)/V(乙酸乙酯)＝30/1洗脱，蒸干后淡黄色油状物2‐(1‐溴乙基)‐6‐苯氧基吡啶‐3‐甲酸甲酯，直接用于下步反应。
步骤4：2‐(1‐(N‐(2‐甲氧基‐2‐氧代乙基)‐4‐甲基苯磺酰氨基)乙基)‐6‐苯氧基吡啶‐3‐甲酸甲酯的制备
在100mL茄形瓶中，依次加入步骤3中制得2‐(1‐溴乙基)‐6‐苯氧基吡啶‐3‐甲酸甲酯4.08克(12.14毫摩尔)、对甲苯磺酰甘氨酸甲酯2.94克(12.14毫摩尔)和碳酸钾3.35克(24.28毫摩尔)和碘化钠0.18g(1.22毫摩尔)，20mLN,N‐二甲基甲酰胺将其溶解，50℃搅拌反应10小时。薄层分析〔V(石油醚)/V(乙酸乙酯)＝2/1〕检测原料基本反应完毕，乙酸乙酯/水分液,乙酸乙酯萃取(50mL×3)，合并有机相，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥。抽滤，滤液粗硅胶拌样，硅胶层析柱快速柱层析，V(石油醚)/V(乙酸乙酯)＝4/1洗脱，蒸干后得淡黄色固体2‐(1‐(N‐(2‐甲氧基‐2‐氧代乙基)‐4‐甲基苯磺酰氨基)乙基)‐6‐苯氧基吡啶‐3‐甲酸甲酯3.26g。
步骤5：5‐羟基‐8‐甲基‐2‐苯氧基‐1，7‐萘啶‐6‐甲酸甲酯的制备
在50mL单颈瓶中，加入2‐(1‐(N‐(2‐甲氧基‐2‐氧代乙基)‐4‐甲基苯磺酰氨基)乙基)‐6‐苯氧基吡啶‐3‐甲酸甲酯500毫克(1毫摩尔)，5mL二甲基亚砜将其溶解,滴加甲醇钠甲醇溶液(5M)0.5mL搅拌反应0.5小时。薄层分析〔V(乙酸乙酯)/V(二氯甲烷)＝1/20〕检测原料反应完毕，后处理稀盐酸调节反应液pH至4，二氯甲烷/水分液,二氯甲烷萃取(50mL×2)，合并有机相，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥。抽滤，滤液粗硅胶拌样，硅胶层析柱快速柱层析，V(二氯甲烷)/V(乙酸乙酯)＝80/1洗脱，蒸干后得白色固体5‐羟基‐8‐甲基‐2‐苯氧基‐1，7‐萘啶‐6‐甲酸甲酯200毫克。
步骤6：2‐(5‐羟基‐8‐甲基‐2‐苯氧基‐1，7‐萘啶‐6‐甲酰氨基)乙酸的制备。在50mL密封反应管中，依次加入5‐羟基‐8‐甲基‐2‐苯氧基‐1，7‐萘啶‐6‐甲酸甲酯200毫克(0.65毫摩尔)、甘氨酸146毫克(1.95毫摩尔)、甲醇钠甲醇溶液(5M)0.5mL和甲醇5mL。120℃密封搅拌反应20小时，LCMS检测原料基本反应完毕。后处理稀盐酸调节反应液pH至4，溶液由黄色浑浊变为澄清再变为黄色浑浊，析出固体。抽滤，滤饼大量水洗，用少量甲醇洗涤，抽干得125毫克黄色固体2‐(5‐羟基‐8‐甲基‐2‐苯氧基‐1，7‐萘啶‐6‐甲酰氨基)乙酸。
1H NMR(400MHz,二甲基亚砜‐d6)δ13.28(s,1H),12.85(s,1H),9.12(t,J＝6.4Hz,1H),8.63(d,J＝8.9Hz,1H),7.57–7.46(m,3H),7.41–7.28(m,3H),4.05(d,J＝6.4Hz,2H),2.53(s,3H)。
实施例2
第2号化合物(2‐(2‐(4‐氟苯氧基)‐5‐羟基‐8‐甲基‐1,7‐萘啶‐6‐甲酰氨基)乙酸)
步骤1：2‐氯‐6‐(4‐氟苯氧基)烟酸甲酯的制备
在250mL茄形瓶中依次加入2,6‐二氯烟酸甲酯(2.06克,10毫摩尔)和4‐氟酚(1.12克,10毫摩尔)，12ml N,N‐二甲基甲酰胺将其溶解，室温搅拌下滴入三乙胺(1.80ml,13毫摩尔)，滴毕，再加入三乙撑二胺(168毫克,1.50毫摩尔)。室温搅拌反应4‐5小时，溶液由澄清变浑浊。薄层分析〔V(石油醚)/V(乙酸乙酯)＝6/1〕检测原料大部分反应完毕。后处理，依次加入HOAc 1.30mL、异丙醇25mL和冰水15mL，溶液由浑浊变澄清，室温搅拌0.5小时。再缓慢滴入40mL水，滴毕室温搅拌2小时，析出大量白色固体。抽滤，滤饼用异丙醇/水＝1：1的混合溶液洗涤，50℃真空干燥8小时后得固体2‐氯‐6‐(4‐氟苯氧基)烟酸甲酯2.07克,73.67％。
步骤2：2‐乙基‐6‐(4‐氟苯氧基)烟酸甲酯的制备
在100mL三颈瓶无水处理，氮气保护下依次加入2‐氯‐6‐(4‐氟苯氧基)烟酸甲酯1.90克,6.75毫摩尔、1,2‐双(二苯基膦)乙烷氯化镍(缩写为Ni(DPPE)Cl2)(21毫克,0.04毫摩尔),13ml干燥的四氢呋喃将其溶解，室温搅拌下间隔0.5小时分两次缓慢滴入乙基溴化镁(1M在四氢呋喃中)共14ml(14毫摩尔)，滴毕，室温搅拌反应0.5小时，薄层分析〔V(石油醚)/V(乙酸乙酯)＝7/1〕检测原料基本反应完毕。13mL 10％的柠檬酸水溶液淬灭反应，乙酸乙酯/水分液,乙酸乙酯萃取(50mL×2)，合并有机相，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥。抽滤，滤液粗硅胶拌样，硅胶层析柱快速柱层析，V(石油醚)/V(乙酸乙酯)＝30/1洗脱，蒸干后淡黄色油状物2‐乙基‐6‐(4‐氟苯氧基)烟酸甲酯1.45克,77.98％。
步骤3：2‐(1‐溴乙基)‐6‐(4‐氟苯氧基)烟酸甲酯的制备
在100mL茄形瓶中，依次加入2‐乙基‐6‐(4‐氟苯氧基)烟酸甲酯(1.45克,5.27毫摩尔)、N‐溴代丁二酰亚胺(1.03克,5.80毫摩尔)、偶氮二异丁腈(0.95克,5.80毫摩尔),15ml四氯化碳将其溶解，回流搅拌反应2小时。薄层分析〔V(石油醚)/V(乙酸乙酯)＝7/1〕检测原料反应完毕，二氯甲烷/水分液,二氯甲烷萃取(50mL×3)，合并有机相，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥。抽滤，滤液粗硅胶拌样，硅胶层析柱快速柱层析，V(石油醚)/V(乙酸乙酯)＝30/1洗脱，蒸干后淡黄色油状物2‐(1‐溴乙基)‐6‐(4‐氟苯氧基)烟酸甲酯，直接用于下步反应。
步骤4：6‐(4‐氟苯氧基)‐2‐(1‐(N‐(2‐甲氧基‐2‐氧代乙基)‐4‐甲基苯磺酰氨基)乙基)烟酸甲酯的制备
在100mL茄形瓶中，依次加入步骤3中制得2‐(1‐溴乙基)‐6‐(4‐氟苯氧基)烟酸甲酯(1.65克,4.66毫摩尔)、对甲苯磺酰甘氨酸甲酯(1.13克,4.66毫摩尔)和碳酸钾(1.29克,9.32毫摩尔)和碘化钠(71毫克,0.47毫摩尔)，6ml N,N‐二甲基甲酰胺将其溶解，50℃搅拌反应10小时。薄层分析〔V(石油醚)/V(乙酸乙酯)＝2/1〕检测原料基本反应完毕，乙酸乙酯/水分液,乙酸乙酯萃取(50mL×3)，合并有机相，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥。抽滤，滤液粗硅胶拌样，硅胶层析柱快速柱层析，V(石油醚)/V(乙酸乙酯)＝4/1洗脱，蒸干后得淡黄色固体6‐(4‐氟苯氧基)‐2‐(1‐(N‐(2‐甲氧基‐2‐氧代乙基)‐4‐甲基苯磺酰氨基)乙基)烟酸甲酯1.79克,74.43％。
步骤5：2‐(4‐氟苯氧基)‐5‐羟基‐8‐甲基‐1,7‐萘啶‐6‐羧酸甲酯的制备
在50mL单颈瓶中，加入6‐(4‐氟苯氧基)‐2‐(1‐(N‐(2‐甲氧基‐2‐氧代乙基)‐4‐甲基苯磺酰氨基)乙基)烟酸甲酯(1.79克,3.47毫摩尔)，10ml二甲基亚砜将其溶解,滴加甲醇钠甲醇溶液(5M，0.8ml，4毫摩尔)搅拌反应0.5小时。薄层分析〔V(乙酸乙酯)/V(二氯甲烷)＝1/20〕检测原料反应完毕，后处理稀盐酸调节反应液pH至4，二氯甲烷/水分液,二氯甲烷萃取(50mL×2)，合并有机相，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥。抽滤，滤液粗硅胶拌样，硅胶层析柱快速柱层析，V(二氯甲烷)/V(乙酸乙酯)＝80/1洗脱，蒸干后得白色固体2‐(4‐氟苯氧基)‐5‐羟基‐8‐甲基‐1,7‐萘啶‐6‐羧酸甲酯740毫克,65.04％。
步骤6：2‐(2‐(4‐氟苯氧基)‐5‐羟基‐8‐甲基‐1,7‐萘啶‐6‐甲酰氨基)乙酸的制备
在50mL密封反应管中，依次加入2‐(4‐氟苯氧基)‐5‐羟基‐8‐甲基‐1,7‐萘啶‐6‐羧酸甲酯(328毫克,1毫摩尔)、甘氨酸(225毫克,3毫摩尔)、甲醇钠甲醇溶液(5M，0.6ml,3毫摩尔)和甲醇8ml。120℃密封搅拌反应20小时，LCMS检测原料基本反应完毕。后处理稀盐酸调节反应液pH至4，溶液由黄色浑浊变为澄清再变为黄色浑浊，析出固体。抽滤，滤饼大量水洗，用少量甲醇洗涤，抽干得黄色固体2‐(2‐(4‐氟苯氧基)‐5‐羟基‐8‐甲基‐1,7‐萘啶‐6‐甲酰氨基)乙酸100毫克,27％。
1H NMR(400MHz,二甲基亚砜‐d6)δ13.27(s,1H),9.13(d,J＝6.6Hz,1H),8.64(d,J＝8.9Hz,1H),7.55(d,J＝8.9Hz,1H),7.46–7.28(m,4H),4.04(d,J＝6.6Hz,2H),2.53(s,3H)。
实施例3
第7号化合物(2‐(2‐(4‐氯苯氧基)‐5‐羟基‐8‐甲基‐1,7‐萘啶‐6‐甲酰氨基)乙酸)
步骤1：2‐氯‐6‐(4‐氯苯氧基)烟酸甲酯的制备
在250mL茄形瓶中依次加入2,6‐二氯烟酸甲酯(2.06克,10毫摩尔)和4‐氯酚(1.57克,10毫摩尔)，12ml N,N‐二甲基甲酰胺将其溶解，室温搅拌下滴入三乙胺(1.80ml,13毫摩尔)，滴毕，再加入三乙撑二胺(168毫克,1.50毫摩尔)。室温搅拌反应4‐5小时，溶液由澄清变浑浊。薄层分析〔V(石油醚)/V(乙酸乙酯)＝6/1〕检测原料大部分反应完毕。后处理，依次加入HOAc 1.30mL、异丙醇25mL和冰水15mL，溶液由浑浊变澄清，室温搅拌0.5小时。再缓慢滴入40mL水，滴毕室温搅拌2小时，析出大量白色固体。抽滤，滤饼用异丙醇/水＝1：1的混合溶液洗涤，50℃真空干燥8小时后得固体2‐氯‐6‐(4‐氯苯氧基)烟酸甲酯2.36克,79.19％。
步骤2：6‐(4‐氯苯氧基)‐2‐乙基烟酸甲酯的制备
在100mL三颈瓶无水处理，氮气保护下依次加入2‐氯‐6‐(4‐氯苯氧基)烟酸甲酯2克,6.71毫摩尔、1,2‐双(二苯基膦)乙烷氯化镍(缩写为Ni(DPPE)Cl2)(21毫克,0.04毫摩尔),13ml干燥的四氢呋喃将其溶解，室温搅拌下间隔0.5小时分两次缓慢滴入乙基溴化镁(1M，在四氢呋喃中)共(14ml，14毫摩尔)，滴毕，室温搅拌反应0.5小时，薄层分析〔V(石油醚)/V(乙酸乙酯)＝7/1〕检测原料基本反应完毕。13mL 10％的柠檬酸水溶液淬灭反应，乙酸乙酯/水分液,乙酸乙酯萃取(50mL×2)，合并有机相，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥。抽滤，滤液粗硅胶拌样，硅胶层析柱快速柱层析，V(石油醚)/V(乙酸乙酯)＝30/1洗脱，蒸干后淡黄色油状物6‐(4‐氯苯氧基)‐2‐乙基烟酸甲酯1.67g,85.22％。
步骤3：2‐(1‐溴乙基)‐6‐(4‐氯苯氧基)烟酸甲酯的制备
在100mL茄形瓶中，依次加入6‐(4‐氯苯氧基)‐2‐乙基烟酸甲酯(1.67克,5.72毫摩尔)、N‐溴代丁二酰亚胺(1.12克,6.29毫摩尔)、偶氮二异丁腈(1.03克,6.29毫摩尔),15ml四氯化碳将其溶解，回流搅拌反应2小时。薄层分析〔V(石油醚)/V(乙酸乙酯)＝7/1〕检测原料反应完毕，二氯甲烷/水分液,二氯甲烷萃取(50mL×3)，合并有机相，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥。抽滤，滤液粗硅胶拌样，硅胶层析柱快速柱层析，V(石油醚)/V(乙酸乙酯)＝30/1洗脱，蒸干后淡黄色油状物2‐(1‐溴乙基)‐6‐(4‐氯苯氧基)烟酸甲酯，直接用于下步反应。
步骤4：6‐(4‐氯苯氧基)‐2‐(1‐(N‐(2‐甲氧基‐2‐氧代乙基)‐4‐甲基苯磺酰氨基)乙基)烟酸甲酯的制备
在100mL茄形瓶中，依次加入步骤3中制得2‐(1‐溴乙基)‐6‐(4‐氯苯氧基)烟酸甲酯(1.91克,5.15毫摩尔)、对甲苯磺酰甘氨酸甲酯(1.25g,5.15毫摩尔)和碳酸钾(1.42克,10.30毫摩尔)和碘化钠(78毫克,0.52毫摩尔)，10ml N,N‐二甲基甲酰胺将其溶解，50℃搅拌反应10小时。薄层分析〔V(石油醚)/V(乙酸乙酯)＝2/1〕检测原料基本反应完毕，乙酸乙酯/水分液,乙酸乙酯萃取(50mL×3)，合并有机相，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥。抽滤，滤液粗硅胶拌样，硅胶层析柱快速柱层析，V(石油醚)/V(乙酸乙酯)＝4/1洗脱，蒸干后得淡黄色固体6‐(4‐氯苯氧基)‐2‐(1‐(N‐(2‐甲氧基‐2‐氧代乙基)‐4‐甲基苯磺酰氨基)乙基)烟酸甲酯1.20克,43.73％。
步骤5：2‐(4‐氯苯氧基)‐5‐羟基‐8‐甲基‐1,7‐萘啶‐6‐羧酸甲酯的制备
在50mL单颈瓶中，加入6‐(4‐氯苯氧基)‐2‐(1‐(N‐(2‐甲氧基‐2‐氧代乙基)‐4‐甲基苯磺酰氨基)乙基)烟酸甲酯(1.20克,2.25毫摩尔)，10mL二甲基亚砜将其溶解,滴加甲醇钠甲醇溶液(5M，0.9mL，4.5毫摩尔)搅拌反应0.5小时。薄层分析〔V(乙酸乙酯)/V(二氯甲烷)＝1/20〕检测原料反应完毕，后处理稀盐酸调节反应液pH至4，二氯甲烷/水分液,二氯甲烷萃取(50mL×2)，合并有机相，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥。抽滤，滤液粗硅胶拌样，硅胶层析柱快速柱层析，V(二氯甲烷)/V(乙酸乙酯)＝80/1洗脱，蒸干后得白色固体2‐(4‐氯苯氧基)‐5‐羟基‐8‐甲基‐1,7‐萘啶‐6‐羧酸甲酯530毫克,71.77％。
步骤6：2‐(2‐(4‐氯苯氧基)‐5‐羟基‐8‐甲基‐1,7‐萘啶‐6‐甲酰氨基)乙酸的制备
在50mL密封反应管中，依次加入2‐(4‐氯苯氧基)‐5‐羟基‐8‐甲基‐1,7‐萘啶‐6‐羧酸甲酯(350毫克,1.02毫摩尔)、甘氨酸(225毫克,3.06毫摩尔)、甲醇钠甲醇溶液(5M，0.6ml，3毫摩尔)和甲醇6mL。120℃密封搅拌反应20小时，LCMS检测原料基本反应完毕。后处理稀盐酸调节反应液pH至4，溶液由黄色浑浊变为澄清再变为黄色浑浊，析出固体。抽滤，滤饼大量水洗，用少量甲醇洗涤，抽干得黄色固体2‐(2‐(4‐氯苯氧基)‐5‐羟基‐8‐甲基‐1,7‐萘啶‐6‐甲酰氨基)乙酸50毫克,12.11％。
1H NMR(400MHz,二甲基亚砜‐d6)δ13.29(s,1H),9.12(t,J＝6.2Hz,1H),8.66(d,J＝8.9Hz,1H),7.60‐7.58(m,3H),7.47–7.39(m,2H),4.04(d,J＝6.2Hz,2H),2.54(s,3H).
实施例4
第3号化合物2‐(2‐(3‐氯苯氧基)‐5‐羟基‐8‐甲基‐1,7‐萘啶‐6‐甲酰氨基)乙酸
步骤1：2‐氯‐6‐(3‐氯苯氧基)烟酸甲酯的制备
在250mL茄形瓶中依次加入2,6‐二氯烟酸甲酯(2.06克,10毫摩尔)和3‐氯酚(1.28克,10毫摩尔)，12ml N,N‐二甲基甲酰胺将其溶解，室温搅拌下滴入三乙胺(1.8ml,13毫摩尔)，滴毕，再加入三乙撑二胺(168毫克,1.5毫摩尔)。室温搅拌反应4‐5小时，溶液由澄清变浑浊。薄层分析〔V(石油醚)/V(乙酸乙酯)＝6/1〕检测原料大部分反应完毕。后处理，依次加入HOAc 1.30mL、异丙醇25mL和冰水15mL，溶液由浑浊变澄清，室温搅拌0.5小时。再缓慢滴入40mL水，滴毕室温搅拌2小时，析出大量白色固体。抽滤，滤饼用异丙醇/水＝1：1的混合溶液洗涤，50℃真空干燥8小时后得固体2‐氯‐6‐(3‐氯苯氧基)烟酸甲酯1.77g,59.40％。
步骤2：6‐(3‐氯苯氧基)‐2‐乙基烟酸甲酯的制备
在100mL三颈瓶无水处理，氮气保护下依次加入2‐氯‐6‐(3‐氯苯氧基)烟酸甲酯1.77克,5.94、1,2‐双(二苯基膦)乙烷氯化镍(缩写为Ni(DPPE)Cl2)(16毫克,0.03毫摩尔),10ml干燥的四氢呋喃将其溶解，室温搅拌下间隔0.5小时分两次缓慢滴入乙基溴化镁(1M，在四氢呋喃中)共(12ml，12毫摩尔)，滴毕，室温搅拌反应0.5小时，薄层分析〔V(石油醚)/V(乙酸乙酯)＝7/1〕检测原料基本反应完毕。13mL 10％的柠檬酸水溶液淬灭反应，乙酸乙酯/水分液,乙酸乙酯萃取(50mL×2)，合并有机相，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥。抽滤，滤液粗硅胶拌样，硅胶层析柱快速柱层析，V(石油醚)/V(乙酸乙酯)＝30/1洗脱，蒸干后淡黄色油状物6‐(3‐氯苯氧基)‐2‐乙基烟酸甲酯1.51g,87.06％。
步骤3：2‐(1‐溴乙基)‐6‐(3‐氯苯氧基)烟酸甲酯的制备
在100mL茄形瓶中，依次加入6‐(3‐氯苯氧基)‐2‐乙基烟酸甲酯(1.51克,5.17毫摩尔)、N‐溴代丁二酰亚胺(1.01克,5.69毫摩尔)、偶氮二异丁腈(0.94克,5.69毫摩尔),15ml四氯化碳将其溶解，回流搅拌反应2小时。薄层分析〔V(石油醚)/V(乙酸乙酯)＝7/1〕检测原料反应完毕，二氯甲烷/水分液,二氯甲烷萃取(50mL×3)，合并有机相，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥。抽滤，滤液粗硅胶拌样，硅胶层析柱快速柱层析，V(石油醚)/V(乙酸乙酯)＝30/1洗脱，蒸干后淡黄色油状物2‐(1‐溴乙基)‐6‐(3‐氯苯氧基)烟酸甲酯，直接用于下步反应。
步骤4：6‐(3‐氯苯氧基)‐2‐(1‐(N‐(2‐甲氧基‐2‐氧代乙基)‐4‐甲基苯磺酰氨基)乙基)烟酸甲酯的制备
在100mL茄形瓶中，依次加入步骤3中制得2‐(1‐溴乙基)‐6‐(3‐氯苯氧基)烟酸甲酯(1.54克,4.15毫摩尔)、对甲苯磺酰甘氨酸甲酯(1.00克,4.15毫摩尔)和碳酸钾(1.15克,8.30毫摩尔)和碘化钠(63毫克,0.42毫摩尔)，10ml N,N‐二甲基甲酰胺将其溶解，50℃搅拌反应10小时。薄层分析〔V(石油醚)/V(乙酸乙酯)＝2/1〕检测原料基本反应完毕，乙酸乙酯/水分液,乙酸乙酯萃取(50mL×3)，合并有机相，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥。抽滤，滤液粗硅胶拌样，硅胶层析柱快速柱层析，V(石油醚)/V(乙酸乙酯)＝4/1洗脱，蒸干后得淡黄色固体6‐(3‐氯苯氧基)‐2‐(1‐(N‐(2‐甲氧基‐2‐氧代乙基)‐4‐甲基苯磺酰氨基)乙基)烟酸甲酯0.52g,23.50％。
步骤5：2‐(3‐氯苯氧基)‐5‐羟基‐8‐甲基‐1,7‐萘啶‐6‐羧酸甲酯的制备
在50mL单颈瓶中，加入6‐(3‐氯苯氧基)‐2‐(1‐(N‐(2‐甲氧基‐2‐氧代乙基)‐4‐甲基苯磺酰氨基)乙基)烟酸甲酯(520毫克,0.98毫摩尔)，10mL二甲基亚砜将其溶解,滴加甲醇钠甲醇溶液(5M，0.4ml，2毫摩尔)搅拌反应0.5小时。薄层分析〔V(乙酸乙酯)/V(二氯甲烷)＝1/20〕检测原料反应完毕，后处理稀盐酸调节反应液pH至4，二氯甲烷/水分液,二氯甲烷萃取(50mL×2)，合并有机相，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥。抽滤，滤液粗硅胶拌样，硅胶层析柱快速柱层析，V(二氯甲烷)/V(乙酸乙酯)＝80/1洗脱，蒸干后得白色固体2‐(3‐氯苯氧基)‐5‐羟基‐8‐甲基‐1,7‐萘啶‐6‐羧酸甲酯250毫克,78.12％。
步骤6：2‐(2‐(3‐氯苯氧基)‐5‐羟基‐8‐甲基‐1,7‐萘啶‐6‐甲酰氨基)乙酸的制备
在50mL密封反应管中，依次加入2‐(3‐氯苯氧基)‐5‐羟基‐8‐甲基‐1,7‐萘啶‐6‐羧酸甲酯(180毫克,0.55毫摩尔)、甘氨酸(124毫克,1.65毫摩尔)、甲醇钠甲醇溶液(5M，0.4ml，2毫摩尔)和甲醇6mL。120℃密封搅拌反应20小时，LCMS检测原料基本反应完毕。后处理稀盐酸调节反应液pH至4，溶液由黄色浑浊变为澄清再变为黄色浑浊，析出固体。抽滤，滤饼大量水洗，用少量甲醇洗涤，抽干得黄色固体2‐(2‐(3‐氯苯氧基)‐5‐羟基‐8‐甲基‐1,7‐萘啶‐6‐甲酰氨基)乙酸30毫克,14.13％。
1H NMR(400MHz,二甲基亚砜‐d6)δ13.30(s,1H),12.83(s,1H),9.14(t,J＝6.2Hz,1H),8.66(d,J＝9.0Hz,1H),7.61–7.50(m,3H),7.41‐7.35(m,2H),4.05(d,J＝6.2Hz,2H),2.55(s,3H).
实施例5
第8号化合物(2‐(5‐羟基‐8‐甲基‐2‐(4‐(三氟甲基)苯氧基)‐1,7‐萘啶‐6‐甲酰氨基)乙酸)
步骤1：2‐氯‐6‐(4‐(三氟甲基)苯氧基)烟酸甲酯的制备
在250mL茄形瓶中依次加入2,6‐二氯烟酸甲酯(2.06克,10毫摩尔)和4‐(三氟甲基)酚(1.62克,10毫摩尔)，12ml N,N‐二甲基甲酰胺将其溶解，室温搅拌下滴入三乙胺(1.8mL，13毫摩尔)，滴毕，再加入三乙撑二胺(168毫克,1.50毫摩尔)。室温搅拌反应4‐5小时，溶液由澄清变浑浊。薄层分析〔V(石油醚)/V(乙酸乙酯)＝6/1〕检测原料大部分反应完毕。后处理，依次加入HOAc 1.30mL、异丙醇25mL和冰水15mL，溶液由浑浊变澄清，室温搅拌0.5小时。再缓慢滴入40mL水，滴毕室温搅拌2小时，析出大量白色固体。抽滤，滤饼用异丙醇/水＝1：1的混合溶液洗涤，50℃真空干燥8小时后得固体2‐氯‐6‐(4‐(三氟甲基)苯氧基)烟酸甲酯1.75克,52.87％。
步骤2：2‐乙基‐6‐(4‐(三氟甲基)苯氧基)烟酸甲酯的制备
在100mL三颈瓶无水处理，氮气保护下依次加入2‐氯‐6‐(4‐(三氟甲基)苯氧基)烟酸甲酯1.75克,5.29、1,2‐双(二苯基膦)乙烷氯化镍(缩写为Ni(DPPE)Cl2)(16毫克,0.03毫摩尔),10ml干燥的四氢呋喃将其溶解，室温搅拌下间隔0.5小时分两次缓慢滴入乙基溴化镁(1M，在四氢呋喃中)共11ml(11毫摩尔)，滴毕，室温搅拌反应0.5小时，薄层分析〔V(石油醚)/V(乙酸乙酯)＝7/1〕检测原料基本反应完毕。13mL 10％的柠檬酸水溶液淬灭反应，乙酸乙酯/水分液,乙酸乙酯萃取(50mL×2)，合并有机相，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥。抽滤，滤液粗硅胶拌样，硅胶层析柱快速柱层析，V(石油醚)/V(乙酸乙酯)＝30/1洗脱，蒸干后淡黄色油状物2‐乙基‐6‐(4‐(三氟甲基)苯氧基)烟酸甲酯1.43克,83.22％。
步骤3：2‐(1‐溴乙基)‐6‐(4‐(三氟甲基)苯氧基)烟酸甲酯的制备
在100mL茄形瓶中，依次加入2‐乙基‐6‐(4‐(三氟甲基)苯氧基)烟酸甲酯(1.43克,4.40毫摩尔)、N‐溴代丁二酰亚胺(862毫克,4.84毫摩尔)、偶氮二异丁腈(794毫克,4.84毫摩尔),15ml四氯化碳将其溶解，回流搅拌反应2小时。薄层分析〔V(石油醚)/V(乙酸乙酯)＝7/1〕检测原料反应完毕，二氯甲烷/水分液,二氯甲烷萃取(50mL×3)，合并有机相，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥。抽滤，滤液粗硅胶拌样，硅胶层析柱快速柱层析，V(石油醚)/V(乙酸乙酯)＝30/1洗脱，蒸干后淡黄色油状物2‐(1‐溴乙基)‐6‐(4‐(三氟甲基)苯氧基)烟酸甲酯，直接用于下步反应。
步骤4：2‐(1‐(N‐(2‐甲氧基‐2‐氧代乙基)‐4‐甲基苯磺酰氨基)乙基)‐6‐(4‐(三氟甲基)苯氧基)烟酸甲酯的制备
在100mL茄形瓶中，依次加入步骤3中制得2‐(1‐溴乙基)‐6‐(4‐(三氟甲基)苯氧基)烟酸甲酯(1.42克，3.51毫摩尔)、对甲苯磺酰甘氨酸甲酯(850毫克,3.51毫摩尔)和碳酸钾(970毫克,7.02毫摩尔)和碘化钠(53毫克,0.35毫摩尔)，10ml N,N‐二甲基甲酰胺将其溶解，50℃搅拌反应10小时。薄层分析〔V(石油醚)/V(乙酸乙酯)＝2/1〕检测原料基本反应完毕，乙酸乙酯/水分液,乙酸乙酯萃取(50mL×3)，合并有机相，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥。抽滤，滤液粗硅胶拌样，硅胶层析柱快速柱层析，V(石油醚)/V(乙酸乙酯)＝4/1洗脱，蒸干后得淡黄色固体2‐(1‐(N‐(2‐甲氧基‐2‐氧代乙基)‐4‐甲基苯磺酰氨基)乙基)‐6‐(4‐(三氟甲基)苯氧基)烟酸甲酯1.08g,54.29％。
步骤5：5‐羟基‐8‐甲基‐2‐(4‐(三氟甲基)苯氧基)‐1,7‐萘啶‐6‐羧酸甲酯的制备
在50mL单颈瓶中，加入2‐(1‐(N‐(2‐甲氧基‐2‐氧代乙基)‐4‐甲基苯磺酰氨基)乙基)‐6‐(4‐(三氟甲基)苯氧基)烟酸甲酯(310毫克,0.55毫摩尔)，5mL二甲基亚砜将其溶解,滴加甲醇钠甲醇溶液(5M，0.3ml,1.5毫摩尔)搅拌反应0.5小时。薄层分析〔V(乙酸乙酯)/V(二氯甲烷)＝1/20〕检测原料反应完毕，后处理稀盐酸调节反应液pH至4，二氯甲烷/水分液,二氯甲烷萃取(50mL×2)，合并有机相，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥。抽滤，滤液粗硅胶拌样，硅胶层析柱快速柱层析，V(二氯甲烷)/V(乙酸乙酯)＝80/1洗脱，蒸干后得白色固体5‐羟基‐8‐甲基‐2‐(4‐(三氟甲基)苯氧基)‐1,7‐萘啶‐6‐羧酸甲酯130毫克,62.79％。
步骤6：2‐(5‐羟基‐8‐甲基‐2‐(4‐(三氟甲基)苯氧基)‐1,7‐萘啶‐6‐甲酰氨基)乙酸的制备
在50mL密封反应管中，依次加入5‐羟基‐8‐甲基‐2‐(4‐(三氟甲基)苯氧基)‐1,7‐萘啶‐6‐羧酸甲酯(130毫克,0.36毫摩尔)、甘氨酸(81毫克,1.08毫摩尔)、甲醇钠甲醇溶液(5M，0.2ml 1毫摩尔)和甲醇5mL。120℃密封搅拌反应20小时，LCMS检测原料基本反应完毕。后处理稀盐酸调节反应液pH至4，溶液由黄色浑浊变为澄清再变为黄色浑浊，析出固体。抽滤，滤饼大量水洗，用少量甲醇洗涤，抽干得黄色固体2‐(5‐羟基‐8‐甲基‐2‐(4‐(三氟甲基)苯氧基)‐1,7‐萘啶‐6‐甲酰氨基)乙酸32毫克,22.10％。
1H NMR(400MHz,二甲基亚砜‐d6)δ13.31(s,1H),12.84(s,1H),9.15(t,J＝6.2Hz,1H),8.69(d,J＝8.9Hz,1H),7.94–7.85(m,2H),7.68–7.59(m,3H),4.05(d,J＝6.2Hz,2H),2.54(s,3H).
实施例6
第4号化合物(2-(2-(4-氰基苯氧基)-5-羟基-8-甲基-1,7-萘啶-6-甲酰氨基)乙酸)
步骤1：2‐氯‐6‐(4‐氰基苯氧基)烟酸甲酯的制备
在250mL茄形瓶中依次加入2,6‐二氯烟酸甲酯(2.06克,10毫摩尔)和4‐羟基苯腈(1.20克,10毫摩尔)，12ml N,N‐二甲基甲酰胺将其溶解，室温搅拌下滴入三乙胺(1.80ml,13毫摩尔)，滴毕，再加入三乙撑二胺(168毫克,1.50毫摩尔)。室温搅拌反应4‐5小时，溶液由澄清变浑浊。薄层分析〔V(石油醚)/V(乙酸乙酯)＝6/1〕检测原料大部分反应完毕。后处理，依次加入HOAc 1.30mL、异丙醇25mL和冰水15mL，溶液由浑浊变澄清，室温搅拌0.5小时。再缓慢滴入40mL水，滴毕室温搅拌2小时，析出大量白色固体。抽滤，滤饼用异丙醇/水＝1：1的混合溶液洗涤，50℃真空干燥8小时后得固体2‐氯‐6‐(4‐氰基苯氧基)烟酸甲酯1.94克,67.36％。
步骤2：6‐(4‐氰基苯氧基)‐2‐乙基烟酸甲酯的制备
在100mL三颈瓶无水处理，氮气保护下依次加入2‐氯‐6‐(4‐氰基苯氧基)烟酸甲酯1.94克,6.74毫摩尔、1,2‐双(二苯基膦)乙烷氯化镍(缩写为Ni(DPPE)Cl2)(16毫克,0.03毫摩尔),15ml干燥的四氢呋喃将其溶解，室温搅拌下间隔0.5小时分两次缓慢滴入乙基溴化镁(1M，在四氢呋喃中)共7ml(7毫摩尔)，滴毕，室温搅拌反应0.5小时，薄层分析〔V(石油醚)/V(乙酸乙酯)＝7/1〕检测原料基本反应完毕。13mL 10％的柠檬酸水溶液淬灭反应，乙酸乙酯/水分液,乙酸乙酯萃取(50mL×2)，合并有机相，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥。抽滤，滤液粗硅胶拌样，硅胶层析柱快速柱层析，V(石油醚)/V(乙酸乙酯)＝30/1洗脱，蒸干后淡黄色油状物6‐(4‐氰基苯氧基)‐2‐乙基烟酸甲酯1.23克,64.75％。
步骤3：2‐(1‐溴乙基)‐6‐(4‐氰基苯氧基)烟酸甲酯的制备
在100mL茄形瓶中，依次加入6‐(4‐氰基苯氧基)‐2‐乙基烟酸甲酯(1.23克，4.36毫摩尔)、N‐溴代丁二酰亚胺(0.85克,4.80毫摩尔)、偶氮二异丁腈(0.79克,4.80毫摩尔),15ml四氯化碳将其溶解，回流搅拌反应2小时。薄层分析〔V(石油醚)/V(乙酸乙酯)＝7/1〕检测原料反应完毕，二氯甲烷/水分液,二氯甲烷萃取(50mL×3)，合并有机相，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥。抽滤，滤液粗硅胶拌样，硅胶层析柱快速柱层析，V(石油醚)/V(乙酸乙酯)＝30/1洗脱，蒸干后淡黄色油状物2‐(1‐溴乙基)‐6‐(4‐氰基苯氧基)烟酸甲酯，直接用于下步反应。
步骤4：6‐(4‐氰基苯氧基)‐2‐(1‐(N‐(2‐甲氧基‐2‐氧代乙基)‐4‐甲基苯磺酰氨基)乙基)烟酸甲酯的制备
在100mL茄形瓶中，依次加入步骤3中制得2‐(1‐溴乙基)‐6‐(4‐氰基苯氧基)烟酸甲酯(1.30克,3.60毫摩尔)、对甲苯磺酰甘氨酸甲酯(871毫克,3.60毫摩尔)和碳酸钾(994毫克,7.20毫摩尔)和碘化钠(54毫克,0.36毫摩尔)，15ml N,N‐二甲基甲酰胺将其溶解，50℃搅拌反应10小时。薄层分析〔V(石油醚)/V(乙酸乙酯)＝2/1〕检测原料基本反应完毕，乙酸乙酯/水分液,乙酸乙酯萃取(50mL×3)，合并有机相，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥。抽滤，滤液粗硅胶拌样，硅胶层析柱快速柱层析，V(石油醚)/V(乙酸乙酯)＝4/1洗脱，蒸干后得淡黄色固体6‐(4‐氰基苯氧基)‐2‐(1‐(N‐(2‐甲氧基‐2‐氧代乙基)‐4‐甲基苯磺酰氨基)乙基)烟酸甲酯0.89g,47.26％。
步骤5：2‐(4‐氰基苯氧基)‐5‐羟基‐8‐甲基‐1,7‐萘啶‐6‐羧酸甲酯的制备
在50mL单颈瓶中，加入6‐(4‐氰基苯氧基)‐2‐(1‐(N‐(2‐甲氧基‐2‐氧代乙基)‐4‐甲基苯磺酰氨基)乙基)烟酸甲酯(890毫克,1.70毫摩尔)，8mL二甲基亚砜将其溶解,滴加甲醇钠甲醇溶液(5M，0.7ml，3.5毫摩尔)搅拌反应0.5小时。薄层分析〔V(乙酸乙酯)/V(二氯甲烷)＝1/20〕检测原料反应完毕，后处理稀盐酸调节反应液pH至4，二氯甲烷/水分液,二氯甲烷萃取(50mL×2)，合并有机相，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥。抽滤，滤液粗硅胶拌样，硅胶层析柱快速柱层析，V(二氯甲烷)/V(乙酸乙酯)＝80/1洗脱，蒸干后得白色固体2‐(4‐氰基苯氧基)‐5‐羟基‐8‐甲基‐1,7‐萘啶‐6‐羧酸甲酯370毫克,57.52％。
步骤6：2‐(2‐(4‐氰基苯氧基)‐5‐羟基‐8‐甲基‐1,7‐萘啶‐6‐甲酰氨基)乙酸的制备
在50mL密封反应管中，依次加入2‐(4‐氰基苯氧基)‐5‐羟基‐8‐甲基‐1,7‐萘啶‐6‐羧酸甲酯(110毫克,0.33毫摩尔)、甘氨酸(75毫克,1毫摩尔)、甲醇钠甲醇溶液(5M，0.2ml，1毫摩尔)和甲醇5mL。120℃密封搅拌反应20小时，LCMS检测原料基本反应完毕。后处理稀盐酸调节反应液pH至4，溶液由黄色浑浊变为澄清再变为黄色浑浊，析出固体。抽滤，滤饼大量水洗，用少量甲醇洗涤，抽干得黄色固体2‐(2‐(4‐氰基苯氧基)‐5‐羟基‐8‐甲基‐1,7‐萘啶‐6‐甲酰氨基)乙酸30毫克,24.17％。
1H NMR(400MHz,二甲基亚砜‐d6)δ13.31(s,1H),9.14(t,J＝6.2Hz,1H),8.69(d,J＝9.0Hz,1H),8.05–7.97(m,2H),7.67–7.59(m,3H),4.04(d,J＝6.2Hz,2H),2.54(s,3H).
实施例7
第9号化合物2-(2-(3-氰基苯氧基)-5-羟基-8-甲基-1,7-萘啶-6-甲酰氨基)乙酸
步骤1：2‐氯‐6‐(3‐氰基苯氧基)烟酸甲酯的制备
在250mL茄形瓶中依次加入2,6‐二氯烟酸甲酯(3.09克,15毫摩尔)和3‐羟基苯腈(1.79克,15毫摩尔)，18ml N,N‐二甲基甲酰胺将其溶解，室温搅拌下滴入三乙胺(2.7mL 6.5毫摩尔)，滴毕，再加入三乙撑二胺(252毫克,0.75毫摩尔)。室温搅拌反应4‐5小时，溶液由澄清变浑浊。薄层分析〔V(石油醚)/V(乙酸乙酯)＝6/1〕检测原料大部分反应完毕。后处理，依次加入HOAc 1.30mL、异丙醇25mL和冰水15mL，溶液由浑浊变澄清，室温搅拌0.5小时。再缓慢滴入40mL水，滴毕室温搅拌2小时，析出大量白色固体。抽滤，滤饼用异丙醇/水＝1：1的混合溶液洗涤，50℃真空干燥8小时后得固体2‐氯‐6‐(3‐氰基苯氧基)烟酸甲酯3.51g,81.25％。
步骤2：6‐(3‐氰基苯氧基)‐2‐乙基烟酸甲酯的制备
在100mL三颈瓶无水处理，氮气保护下依次加入2‐氯‐6‐(3‐氰基苯氧基)烟酸甲酯3.51克,12.16毫摩尔、1,2‐双(二苯基膦)乙烷氯化镍(缩写为Ni(DPPE)Cl2)(33毫克,0.06毫摩尔),20ml干燥的四氢呋喃将其溶解，室温搅拌下间隔0.5小时分两次缓慢滴入乙基溴化镁(1M在四氢呋喃中)共25ml(25毫摩尔)，滴毕，室温搅拌反应0.5小时，薄层分析〔V(石油醚)/V(乙酸乙酯)＝7/1〕检测原料基本反应完毕。13mL 10％的柠檬酸水溶液淬灭反应，乙酸乙酯/水分液,乙酸乙酯萃取(50mL×2)，合并有机相，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥。抽滤，滤液粗硅胶拌样，硅胶层析柱快速柱层析，V(石油醚)/V(乙酸乙酯)＝30/1洗脱，蒸干后淡黄色油状物6‐(3‐氰基苯氧基)‐2‐乙基烟酸甲酯3.40g,98.93％。
步骤3：2‐(1‐溴乙基)‐6‐(3‐氰基苯氧基)烟酸甲酯的制备
在100mL茄形瓶中，依次加入6‐(3‐氰基苯氧基)‐2‐乙基烟酸甲酯(3.40克,12.06毫摩尔)、N‐溴代丁二酰亚胺(2.36克,13.27毫摩尔)、偶氮二异丁腈(2.18克,13.27毫摩尔),20ml四氯化碳将其溶解，回流搅拌反应2小时。薄层分析〔V(石油醚)/V(乙酸乙酯)＝7/1〕检测原料反应完毕，二氯甲烷/水分液,二氯甲烷萃取(50mL×3)，合并有机相，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥。抽滤，滤液粗硅胶拌样，硅胶层析柱快速柱层析，V(石油醚)/V(乙酸乙酯)＝30/1洗脱，蒸干后淡黄色油状物2‐(1‐溴乙基)‐6‐(3‐氰基苯氧基)烟酸甲酯，直接用于下步反应。
步骤4：6‐(3‐氰基苯氧基)‐2‐(1‐(N‐(2‐甲氧基‐2‐氧代乙基)‐4‐甲基苯磺酰氨基)乙基)烟酸甲酯的制备
在100mL茄形瓶中，依次加入步骤3中制得2‐(1‐溴乙基)‐6‐(3‐氰基苯氧基)烟酸甲酯(4.34克,12毫摩尔)、对甲苯磺酰甘氨酸甲酯(2.90克,12毫摩尔)和碳酸钾(3.31克,24毫摩尔)和碘化钠(180毫克,1.2毫摩尔)，20ml N,N‐二甲基甲酰胺将其溶解，50℃搅拌反应10小时。薄层分析〔V(石油醚)/V(乙酸乙酯)＝2/1〕检测原料基本反应完毕，乙酸乙酯/水分液,乙酸乙酯萃取(50mL×3)，合并有机相，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥。抽滤，滤液粗硅胶拌样，硅胶层析柱快速柱层析，V(石油醚)/V(乙酸乙酯)＝4/1洗脱，蒸干后得淡黄色固体6‐(3‐氰基苯氧基)‐2‐(1‐(N‐(2‐甲氧基‐2‐氧代乙基)‐4‐甲基苯磺酰氨基)乙基)烟酸甲酯3.05克,48.51％。
步骤5：2‐(3‐氰基苯氧基)‐5‐羟基‐8‐甲基‐1,7‐萘啶‐6‐羧酸甲酯的制备
在50mL单颈瓶中，加入6‐(3‐氰基苯氧基)‐2‐(1‐(N‐(2‐甲氧基‐2‐氧代乙基)‐4‐甲基苯磺酰氨基)乙基)烟酸甲酯(3.05克,5.83毫摩尔)，15mL二甲基亚砜将其溶解,滴加甲醇钠甲醇溶液(5M，2.4ml，12毫摩尔)搅拌反应0.5小时。薄层分析〔V(乙酸乙酯)/V(二氯甲烷)＝1/20〕检测原料反应完毕，后处理稀盐酸调节反应液pH至4，二氯甲烷/水分液,二氯甲烷萃取(50mL×2)，合并有机相，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥。抽滤，滤液粗硅胶拌样，硅胶层析柱快速柱层析，V(二氯甲烷)/V(乙酸乙酯)＝80/1洗脱，蒸干后得白色固体2‐(3‐氰基苯氧基)‐5‐羟基‐8‐甲基‐1,7‐萘啶‐6‐羧酸甲酯1.80克,92.14％。
步骤6：2‐(2‐(3‐氰基苯氧基)‐5‐羟基‐8‐甲基‐1,7‐萘啶‐6‐甲酰氨基)乙酸的制备
在50mL密封反应管中，依次加入2‐(3‐氰基苯氧基)‐5‐羟基‐8‐甲基‐1,7‐萘啶‐6‐羧酸甲酯(250毫克,0.75毫摩尔)、甘氨酸(124毫克,2.25毫摩尔)、甲醇钠甲醇溶液(5M，0.5ml 2.25毫摩尔)和甲醇5mL。120℃密封搅拌反应20小时，LCMS检测原料基本反应完毕。后处理稀盐酸调节反应液pH至4，溶液由黄色浑浊变为澄清再变为黄色浑浊，析出固体。抽滤，滤饼大量水洗，用少量甲醇洗涤，抽干得黄色固体2‐(2‐(3‐氰基苯氧基)‐5‐羟基‐8‐甲基‐1,7‐萘啶‐6‐甲酰氨基)乙酸90毫克,31.90％。
1H NMR(400MHz,二甲基亚砜‐d6)δ13.31(s,1H),12.85(s,1H),9.14(t,J＝6.2Hz,1H),8.68(d,J＝8.9Hz,1H),8.02–7.97(m,1H),7.86–7.66(m,3H),7.62(d,J＝8.9Hz,1H),4.04(d,J＝6.2Hz,2H),2.52(s,3H).
实施例8
第5号化合物(2-(2-(4-(叔丁基)苯氧基)-5-羟基-8-甲基-1,7-萘啶-6-甲酰氨基)乙酸)
步骤1：6‐(4‐(叔丁基)苯氧基)‐2‐氯烟酸甲酯的制备
在250mL茄形瓶中依次加入2,6‐二氯烟酸甲酯(2.06克,10毫摩尔)和4‐(叔丁基)酚(1.50克,10毫摩尔)，12ml N,N‐二甲基甲酰胺将其溶解，室温搅拌下滴入三乙胺(1.80ml,13毫摩尔)，滴毕，再加入三乙撑二胺(168毫克,1.50毫摩尔)。室温搅拌反应4‐5小时，溶液由澄清变浑浊。薄层分析〔V(石油醚)/V(乙酸乙酯)＝6/1〕检测原料大部分反应完毕。后处理，依次加入HOAc 1.30mL、异丙醇25mL和冰水15mL，溶液由浑浊变澄清，室温搅拌0.5小时。再缓慢滴入40mL水，滴毕室温搅拌2小时，析出大量白色固体。抽滤，滤饼用异丙醇/水＝1：1的混合溶液洗涤，50℃真空干燥8小时后得固体6‐(4‐(叔丁基)苯氧基)‐2‐氯烟酸甲酯2.60克,81.50％。
步骤2：6‐(4‐(叔丁基)苯氧基)‐2‐乙基烟酸甲酯的制备
在100mL三颈瓶无水处理，氮气保护下依次加入6‐(4‐(叔丁基)苯氧基)‐2‐氯烟酸甲酯2.60克,8.13毫摩尔、1,2‐双(二苯基膦)乙烷氯化镍(缩写为Ni(DPPE)Cl2)(22毫克,0.04毫摩尔),15ml干燥的四氢呋喃将其溶解，室温搅拌下间隔0.5小时分两次缓慢滴入乙基溴化镁(1M，在四氢呋喃中)共17ml(17毫摩尔)，滴毕，室温搅拌反应0.5小时，薄层分析〔V(石油醚)/V(乙酸乙酯)＝7/1〕检测原料基本反应完毕。13mL 10％的柠檬酸水溶液淬灭反应，乙酸乙酯/水分液,乙酸乙酯萃取(50mL×2)，合并有机相，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥。抽滤，滤液粗硅胶拌样，硅胶层析柱快速柱层析，V(石油醚)/V(乙酸乙酯)＝30/1洗脱，蒸干后淡黄色油状物6‐(4‐(叔丁基)苯氧基)‐2‐乙基烟酸甲酯2.19g,85.85％。
步骤3：2‐(1‐溴乙基)‐6‐(4‐(叔丁基)苯氧基)烟酸甲酯的制备
在100mL茄形瓶中，依次加入6‐(4‐(叔丁基)苯氧基)‐2‐乙基烟酸甲酯(2.19克,6.99毫摩尔)、N‐溴代丁二酰亚胺(1.37克,7.69毫摩尔)、偶氮二异丁腈(1.26克,7.69毫摩尔),15ml四氯化碳将其溶解，回流搅拌反应2小时。薄层分析〔V(石油醚)/V(乙酸乙酯)＝7/1〕检测原料反应完毕，二氯甲烷/水分液,二氯甲烷萃取(50mL×3)，合并有机相，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥。抽滤，滤液粗硅胶拌样，硅胶层析柱快速柱层析，V(石油醚)/V(乙酸乙酯)＝30/1洗脱，蒸干后淡黄色油状物2‐(1‐溴乙基)‐6‐(4‐(叔丁基)苯氧基)烟酸甲酯，直接用于下步反应。
步骤4：6‐(4‐(叔丁基)苯氧基)‐2‐(1‐(N‐(2‐甲氧基‐2‐氧代乙基)‐4‐甲基苯磺酰氨基)乙基)烟酸甲酯的制备
在100mL茄形瓶中，依次加入步骤3中制得2‐(1‐溴乙基)‐6‐(4‐(叔丁基)苯氧基)烟酸甲酯(2.48克,6.32毫摩尔)、对甲苯磺酰甘氨酸甲酯(1.53克,6.32毫摩尔)和碳酸钾(1.75克,12.64毫摩尔)和碘化钠(95毫克,0.63毫摩尔)，15ml N,N‐二甲基甲酰胺将其溶解，50℃搅拌反应10小时。薄层分析〔V(石油醚)/V(乙酸乙酯)＝2/1〕检测原料基本反应完毕，乙酸乙酯/水分液,乙酸乙酯萃取(50mL×3)，合并有机相，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥。抽滤，滤液粗硅胶拌样，硅胶层析柱快速柱层析，V(石油醚)/V(乙酸乙酯)＝4/1洗脱，蒸干后得淡黄色固体6‐(4‐(叔丁基)苯氧基)‐2‐(1‐(N‐(2‐甲氧基‐2‐氧代乙基)‐4‐甲基苯磺酰氨基)乙基)烟酸甲酯0.93克,26.49％。
步骤5：2‐(4‐(叔丁基)苯氧基)‐5‐羟基‐8‐甲基‐1,7‐萘啶‐6‐羧酸甲酯的制备
在50mL单颈瓶中，加入6‐(4‐(叔丁基)苯氧基)‐2‐(1‐(N‐(2‐甲氧基‐2‐氧代乙基)‐4‐甲基苯磺酰氨基)乙基)烟酸甲酯(930毫克,1.68毫摩尔)，8mL二甲基亚砜将其溶解,滴加甲醇钠甲醇溶液(5M，0.7ml，3.5毫摩尔)搅拌反应0.5小时。薄层分析〔V(乙酸乙酯)/V(二氯甲烷)＝1/20〕检测原料反应完毕，后处理稀盐酸调节反应液pH至4，二氯甲烷/水分液,二氯甲烷萃取(50mL×2)，合并有机相，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥。抽滤，滤液粗硅胶拌样，硅胶层析柱快速柱层析，V(二氯甲烷)/V(乙酸乙酯)＝80/1洗脱，蒸干后得白色固体2‐(4‐(叔丁基)苯氧基)‐5‐羟基‐8‐甲基‐1,7‐萘啶‐6‐羧酸甲酯420毫克,68.48％。
步骤6：2‐(2‐(4‐(叔丁基)苯氧基)‐5‐羟基‐8‐甲基‐1,7‐萘啶‐6‐甲酰氨基)乙酸的制备
在50mL密封反应管中，依次加入2‐(4‐(叔丁基)苯氧基)‐5‐羟基‐8‐甲基‐1,7‐萘啶‐6‐羧酸甲酯(360毫克,1毫摩尔)、甘氨酸(169毫克,3毫摩尔)、甲醇钠甲醇溶液(5M，0.6ml,3毫摩尔)和甲醇6mL。120℃密封搅拌反应20小时，LCMS检测原料基本反应完毕。后处理稀盐酸调节反应液pH至4，溶液由黄色浑浊变为澄清再变为黄色浑浊，析出固体。抽滤，滤饼大量水洗，用少量甲醇洗涤，抽干得黄色固体2‐(2‐(4‐(叔丁基)苯氧基)‐5‐羟基‐8‐甲基‐1,7‐萘啶‐6‐甲酰氨基)乙酸140毫克,34.80％。
1H NMR(400MHz,二甲基亚砜‐d6)δ13.29(s,1H),9.11(t,J＝6.2Hz,1H),8.63(d,J＝9.0Hz,1H),7.55–7.45(m,3H),7.34–7.25(m,2H),4.03(d,J＝6.2Hz,2H),2.58(s,3H),1.34(s,9H).
实施例9
第14号化合物：2-(5-羟基-2-(4-甲氧基苯氧基)-8-甲基-1,7-萘啶-6-甲酰氨基)乙酸
步骤1：2‐氯‐6‐(4‐甲氧基苯氧基)烟酸甲酯的制备
在250mL茄形瓶中依次加入2,6‐二氯烟酸甲酯(3.09克,15毫摩尔)和4‐甲氧基酚(1.86克,15毫摩尔)，18ml N,N‐二甲基甲酰胺将其溶解，室温搅拌下滴入三乙胺(2.7mL，19.5毫摩尔)，滴毕，再加入三乙撑二胺(252毫克,2.25毫摩尔)。室温搅拌反应4‐5小时，溶液由澄清变浑浊。薄层分析〔V(石油醚)/V(乙酸乙酯)＝6/1〕检测原料大部分反应完毕。后处理，依次加入HOAc 1.30mL、异丙醇25mL和冰水15mL，溶液由浑浊变澄清，室温搅拌0.5小时。再缓慢滴入40mL水，滴毕室温搅拌2小时，析出大量白色固体。抽滤，滤饼用异丙醇/水＝1：1的混合溶液洗涤，50℃真空干燥8小时后得固体2‐氯‐6‐(4‐甲氧基苯氧基)烟酸甲酯4.05g,91.84％。
步骤2：2‐乙基‐6‐(4‐甲氧基苯氧基)烟酸甲酯的制备
在100mL三颈瓶无水处理，氮气保护下依次加入2‐氯‐6‐(4‐甲氧基苯氧基)烟酸甲酯(4.05克,13.79毫摩尔)、1,2‐双(二苯基膦)乙烷氯化镍(缩写为Ni(DPPE)Cl2)(37毫克,0.07毫摩尔),20ml干燥的四氢呋喃将其溶解，室温搅拌下间隔0.5小时分两次缓慢滴入乙基溴化镁(1M，在四氢呋喃中)共28ml(28毫摩尔)，滴毕，室温搅拌反应0.5小时，薄层分析〔V(石油醚)/V(乙酸乙酯)＝7/1〕检测原料基本反应完毕。13mL 10％的柠檬酸水溶液淬灭反应，乙酸乙酯/水分液,乙酸乙酯萃取(50mL×2)，合并有机相，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥。抽滤，滤液粗硅胶拌样，硅胶层析柱快速柱层析，V(石油醚)/V(乙酸乙酯)＝30/1洗脱，蒸干后淡黄色油状物2‐乙基‐6‐(4‐甲氧基苯氧基)烟酸甲酯3.05g,77.15％。
步骤3：2‐(1‐溴乙基)‐6‐(4‐甲氧基苯氧基)烟酸甲酯的制备
在100mL茄形瓶中，依次加入2‐乙基‐6‐(4‐甲氧基苯氧基)烟酸甲酯(3.05克,10.62毫摩尔)、N‐溴代丁二酰亚胺(2.08克,11.68毫摩尔)、偶氮二异丁腈(1.92克,11.68毫摩尔),15ml四氯化碳将其溶解，回流搅拌反应2小时。薄层分析〔V(石油醚)/V(乙酸乙酯)＝7/1〕检测原料反应完毕，二氯甲烷/水分液,二氯甲烷萃取(50mL×3)，合并有机相，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥。抽滤，滤液粗硅胶拌样，硅胶层析柱快速柱层析，V(石油醚)/V(乙酸乙酯)＝30/1洗脱，蒸干后淡黄色油状物2‐(1‐溴乙基)‐6‐(4‐甲氧基苯氧基)烟酸甲酯，直接用于下步反应。
步骤4：2‐(1‐(N‐(2‐甲氧基‐2‐氧代乙基)‐4‐甲基苯磺酰氨基)乙基)‐6‐(4‐甲氧基苯氧基)烟酸甲酯的制备
在100mL茄形瓶中，依次加入步骤3中制得2‐(1‐溴乙基)‐6‐(4‐甲氧基苯氧基)烟酸甲酯(3.18克,8.69毫摩尔)、对甲苯磺酰甘氨酸甲酯(2.10克,8.69毫摩尔)和碳酸钾(2.40克,17.38毫摩尔)和碘化钠(131毫克,0.87毫摩尔)，20mlN,N‐二甲基甲酰胺将其溶解，50℃搅拌反应10小时。薄层分析〔V(石油醚)/V(乙酸乙酯)＝2/1〕检测原料基本反应完毕，乙酸乙酯/水分液,乙酸乙酯萃取(50mL×3)，合并有机相，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥。抽滤，滤液粗硅胶拌样，硅胶层析柱快速柱层析，V(石油醚)/V(乙酸乙酯)＝4/1洗脱，蒸干后得淡黄色固体2‐(1‐(N‐(2‐甲氧基‐2‐氧代乙基)‐4‐甲基苯磺酰氨基)乙基)‐6‐(4‐甲氧基苯氧基)烟酸甲酯2.06g,44.90％。
步骤5：5‐羟基‐2‐(4‐甲氧基苯氧基)‐8‐甲基‐1,7‐萘啶‐6‐羧酸甲酯的制备
在50mL单颈瓶中，加入2‐(1‐(N‐(2‐甲氧基‐2‐氧代乙基)‐4‐甲基苯磺酰氨基)乙基)‐6‐(4‐甲氧基苯氧基)烟酸甲酯(2.06克,3.90毫摩尔)，10mL二甲基亚砜将其溶解,滴加甲醇钠甲醇溶液(5M，1.6ml,8毫摩尔)搅拌反应0.5小时。薄层分析〔V(乙酸乙酯)/V(二氯甲烷)＝1/20〕检测原料反应完毕，后处理稀盐酸调节反应液pH至4，二氯甲烷/水分液,二氯甲烷萃取(50mL×2)，合并有机相，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥。抽滤，滤液粗硅胶拌样，硅胶层析柱快速柱层析，V(二氯甲烷)/V(乙酸乙酯)＝80/1洗脱，蒸干后得白色固体5‐羟基‐2‐(4‐甲氧基苯氧基)‐8‐甲基‐1,7‐萘啶‐6‐羧酸甲酯830毫克,62.57％。
步骤6：2‐(5‐羟基‐2‐(4‐甲氧基苯氧基)‐8‐甲基‐1,7‐萘啶‐6‐甲酰氨基)乙酸的制备
在50mL密封反应管中，依次加入5‐羟基‐2‐(4‐甲氧基苯氧基)‐8‐甲基‐1,7‐萘啶‐6‐羧酸甲酯(270毫克,0.80毫摩尔)、甘氨酸(180毫克,2.40毫摩尔)、甲醇钠甲醇溶液(5M，0.5ml,2.5毫摩尔)和甲醇6mL。120℃密封搅拌反应20小时，LCMS检测原料基本反应完毕。后处理稀盐酸调节反应液pH至4，溶液由黄色浑浊变为澄清再变为黄色浑浊，析出固体。抽滤，滤饼大量水洗，用少量甲醇洗涤，抽干得黄色固体2‐(5‐羟基‐2‐(4‐甲氧基苯氧基)‐8‐甲基‐1,7‐萘啶‐6‐甲酰氨基)乙酸78毫克,25.65％。
1H NMR(400MHz,二甲基亚砜‐d6)δ13.27(s,1H),12.83(s,1H),9.12(t,J＝6.2Hz,1H),8.62(d,J＝9.0Hz,1H),7.49(d,J＝9.0Hz,1H),7.34–7.25(m,2H),7.09–6.98(m,2H),4.04(d,J＝6.2Hz,2H),3.81(s,3H),2.55(s,3H).
实施例10
第10号化合物(2-(2-(4-溴苯氧基)-5-羟基-8-甲基-1,7-萘啶-6-甲酰氨基)乙酸)
步骤1：6‐(4‐溴苯氧基)‐2‐氯烟酸甲酯的制备
在250mL茄形瓶中依次加入2,6‐二氯烟酸甲酯(8.24克,40毫摩尔)和4‐溴酚(6.92克,40毫摩尔)，50ml N,N‐二甲基甲酰胺将其溶解，室温搅拌下滴入三乙胺(7.2mL 52毫摩尔)，滴毕，再加入三乙撑二胺(672毫克,6毫摩尔)。室温搅拌反应4‐5小时，溶液由澄清变浑浊。薄层分析〔V(石油醚)/V(乙酸乙酯)＝6/1〕检测原料大部分反应完毕。后处理，依次加入HOAc 1.30mL、异丙醇25mL和冰水15mL，溶液由浑浊变澄清，室温搅拌0.5小时。再缓慢滴入40mL水，滴毕室温搅拌2小时，析出大量白色固体。抽滤，滤饼用异丙醇/水＝1：1的混合溶液洗涤，50℃真空干燥8小时后得固体6‐(4‐溴苯氧基)‐2‐氯烟酸甲酯11.48g,83.92％。
步骤2：6‐(4‐溴苯氧基)‐2‐乙基烟酸甲酯的制备
在100mL三颈瓶无水处理，氮气保护下依次加入6‐(4‐溴苯氧基)‐2‐氯烟酸甲酯1.03克,3、1,2‐双(二苯基膦)乙烷氯化镍(缩写为Ni(DPPE)Cl2)(10毫克,0.02毫摩尔),10ml干燥的四氢呋喃将其溶解，室温搅拌下间隔0.5小时分两次缓慢滴入乙基溴化镁(1M，在四氢呋喃中)共6ml，滴毕，室温搅拌反应0.5小时，薄层分析〔V(石油醚)/V(乙酸乙酯)＝7/1〕检测原料基本反应完毕。13mL 10％的柠檬酸水溶液淬灭反应，乙酸乙酯/水分液,乙酸乙酯萃取(50mL×2)，合并有机相，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥。抽滤，滤液粗硅胶拌样，硅胶层析柱快速柱层析，V(石油醚)/V(乙酸乙酯)＝30/1洗脱，蒸干后淡黄色油状物6‐(4‐溴苯氧基)‐2‐乙基烟酸甲酯790毫克,78.07％。
步骤3：2‐(1‐溴乙基)‐6‐(4‐溴苯氧基)烟酸甲酯的制备
在100mL茄形瓶中，依次加入6‐(4‐溴苯氧基)‐2‐乙基烟酸甲酯(790毫克2.35毫摩尔)、N‐溴代丁二酰亚胺(461毫克,2.59毫摩尔)、偶氮二异丁腈(425毫克,2.59毫摩尔),15ml四氯化碳将其溶解，回流搅拌反应2小时。薄层分析〔V(石油醚)/V(乙酸乙酯)＝7/1〕检测原料反应完毕，二氯甲烷/水分液,二氯甲烷萃取(50mL×3)，合并有机相，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥。抽滤，滤液粗硅胶拌样，硅胶层析柱快速柱层析，V(石油醚)/V(乙酸乙酯)＝30/1洗脱，蒸干后淡黄色油状物2‐(1‐溴乙基)‐6‐(4‐溴苯氧基)烟酸甲酯，直接用于下步反应。
步骤4：6‐(4‐溴苯氧基)‐2‐(1‐(N‐(2‐甲氧基‐2‐氧代乙基)‐4‐甲基苯磺酰氨基)乙基)烟酸甲酯的制备
在100mL茄形瓶中，依次加入步骤3中制得2‐(1‐溴乙基)‐6‐(4‐溴苯氧基)烟酸甲酯(890毫克,2.14毫摩尔)、对甲苯磺酰甘氨酸甲酯(518毫克,2.14毫摩尔)和碳酸钾(591毫克,4.28毫摩尔)和碘化钠(32毫克,0.21毫摩尔)，15ml N,N‐二甲基甲酰胺将其溶解，50℃搅拌反应10小时。薄层分析〔V(石油醚)/V(乙酸乙酯)＝2/1〕检测原料基本反应完毕，乙酸乙酯/水分液,乙酸乙酯萃取(50mL×3)，合并有机相，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥。抽滤，滤液粗硅胶拌样，硅胶层析柱快速柱层析，V(石油醚)/V(乙酸乙酯)＝4/1洗脱，蒸干后得淡黄色固体6‐(4‐溴苯氧基)‐2‐(1‐(N‐(2‐甲氧基‐2‐氧代乙基)‐4‐甲基苯磺酰氨基)乙基)烟酸甲酯420毫克,33.94％。
步骤5：2‐(4‐溴苯氧基)‐5‐羟基‐8‐甲基‐1,7‐萘啶‐6‐羧酸甲酯的制备
在50mL单颈瓶中，加入6‐(4‐溴苯氧基)‐2‐(1‐(N‐(2‐甲氧基‐2‐氧代乙基)‐4‐甲基苯磺酰氨基)乙基)烟酸甲酯(1.14克,2毫摩尔)，10mL二甲基亚砜将其溶解,滴加甲醇钠甲醇溶液(5M，0.8ml,4毫摩尔)搅拌反应0.5小时。薄层分析〔V(乙酸乙酯)/V(二氯甲烷)＝1/20〕检测原料反应完毕，后处理稀盐酸调节反应液pH至4，二氯甲烷/水分液,二氯甲烷萃取(50mL×2)，合并有机相，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥。抽滤，滤液粗硅胶拌样，硅胶层析柱快速柱层析，V(二氯甲烷)/V(乙酸乙酯)＝80/1洗脱，蒸干后得白色固体2‐(4‐溴苯氧基)‐5‐羟基‐8‐甲基‐1,7‐萘啶‐6‐羧酸甲酯540m g,70.26％。
步骤6：2‐(2‐(4‐溴苯氧基)‐5‐羟基‐8‐甲基‐1,7‐萘啶‐6‐甲酰氨基)乙酸的制备
在50mL密封反应管中，依次加入2‐(4‐溴苯氧基)‐5‐羟基‐8‐甲基‐1,7‐萘啶‐6‐羧酸甲酯(290毫克,0.75毫摩尔)、甘氨酸(169毫克,2.25毫摩尔)、甲醇钠甲醇溶液(5M，0.5ml，2.5毫摩尔)和甲醇6mL。120℃密封搅拌反应20小时，LCMS检测原料基本反应完毕。后处理稀盐酸调节反应液pH至4，溶液由黄色浑浊变为澄清再变为黄色浑浊，析出固体。抽滤，滤饼大量水洗，用少量甲醇洗涤，抽干得黄色固体2‐(2‐(4‐溴苯氧基)‐5‐羟基‐8‐甲基‐1,7‐萘啶‐6‐甲酰氨基)乙酸108毫克,33.53％。
1H NMR(400MHz,二甲基亚砜‐d6)δ13.28(s,1H),12.83(s,1H),9.13(t,J＝6.2Hz,1H),8.65(d,J＝8.9Hz,1H),7.74–7.65(m,2H),7.56(d,J＝8.9Hz,1H),7.42–7.33(m,2H),4.05(d,J＝6.2Hz,2H),2.54(s,3H).
实施例11
第11号化合物(2-(2-(3-(叔丁基)苯氧基)-5-羟基-8-甲基-1,7-萘啶-6-甲酰氨基)乙酸)
步骤1：6‐(3‐(叔丁基)苯氧基)‐2‐氯烟酸甲酯的制备
在250mL茄形瓶中依次加入2,6‐二氯烟酸甲酯(3.09克,15毫摩尔)和3‐(叔丁基)酚(2.25克,15毫摩尔)，18ml N,N‐二甲基甲酰胺将其溶解，室温搅拌下滴入三乙胺(2.7mL 6.5毫摩尔)，滴毕，再加入三乙撑二胺(252毫克,0.75毫摩尔)。室温搅拌反应4‐5小时，溶液由澄清变浑浊。薄层分析〔V(石油醚)/V(乙酸乙酯)＝6/1〕检测原料大部分反应完毕。后处理，依次加入HOAc 1.30mL、异丙醇25mL和冰水15mL，溶液由浑浊变澄清，室温搅拌0.5小时。再缓慢滴入40mL水，滴毕室温搅拌2小时，析出大量白色固体。抽滤，滤饼用异丙醇/水＝1：1的混合溶液洗涤，50℃真空干燥8小时后得固体6‐(3‐(叔丁基)苯氧基)‐2‐氯烟酸甲酯3.53g,73.77％。
步骤2：6‐(3‐(叔丁基)苯氧基)‐2‐乙基烟酸甲酯的制备
在100mL三颈瓶无水处理，氮气保护下依次加入6‐(3‐(叔丁基)苯氧基)‐2‐氯烟酸甲酯3.53克,11.04、1,2‐双(二苯基膦)乙烷氯化镍(缩写为Ni(DPPE)Cl2)(32毫克,0.06毫摩尔),15ml干燥的四氢呋喃将其溶解，室温搅拌下间隔0.5小时分两次缓慢滴入乙基溴化镁(1M，在四氢呋喃中)共22ml(22毫摩尔)，滴毕，室温搅拌反应0.5小时，薄层分析〔V(石油醚)/V(乙酸乙酯)＝7/1〕检测原料基本反应完毕。13mL 10％的柠檬酸水溶液淬灭反应，乙酸乙酯/水分液,乙酸乙酯萃取(50mL×2)，合并有机相，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥。抽滤，滤液粗硅胶拌样，硅胶层析柱快速柱层析，V(石油醚)/V(乙酸乙酯)＝30/1洗脱，蒸干后淡黄色油状物6‐(3‐(叔丁基)苯氧基)‐2‐乙基烟酸甲酯3.09g,89.21％。
步骤3：2‐(1‐溴乙基)‐6‐(3‐(叔丁基)苯氧基)烟酸甲酯的制备
在100mL茄形瓶中，依次加入6‐(3‐(叔丁基)苯氧基)‐2‐乙基烟酸甲酯(3.09克,9.86毫摩尔)、N‐溴代丁二酰亚胺(1.93克,10.85毫摩尔)、偶氮二异丁腈(1.78克,10.85毫摩尔),15ml四氯化碳将其溶解，回流搅拌反应2小时。薄层分析〔V(石油醚)/V(乙酸乙酯)＝7/1〕检测原料反应完毕，二氯甲烷/水分液,二氯甲烷萃取(50mL×3)，合并有机相，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥。抽滤，滤液粗硅胶拌样，硅胶层析柱快速柱层析，V(石油醚)/V(乙酸乙酯)＝30/1洗脱，蒸干后淡黄色油状物2‐(1‐溴乙基)‐6‐(3‐(叔丁基)苯氧基)烟酸甲酯，直接用于下步反应。
步骤4：6‐(3‐(叔丁基)苯氧基)‐2‐(1‐(N‐(2‐甲氧基‐2‐氧代乙基)‐4‐甲基苯磺酰氨基)乙基)烟酸甲酯的制备
在100mL茄形瓶中，依次加入步骤3中制得2‐(1‐溴乙基)‐6‐(3‐(叔丁基)苯氧基)烟酸甲酯(3.42克,8.72毫摩尔)、对甲苯磺酰甘氨酸甲酯(2.11克,8.72毫摩尔)和碳酸钾(2.41克,17.44毫摩尔)和碘化钠(131毫克,0.87毫摩尔)，20ml N,N‐二甲基甲酰胺将其溶解，50℃搅拌反应10小时。薄层分析〔V(石油醚)/V(乙酸乙酯)＝2/1〕检测原料基本反应完毕，乙酸乙酯/水分液,乙酸乙酯萃取(50mL×3)，合并有机相，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥。抽滤，滤液粗硅胶拌样，硅胶层析柱快速柱层析，V(石油醚)/V(乙酸乙酯)＝4/1洗脱，蒸干后得淡黄色固体6‐(3‐(叔丁基)苯氧基)‐2‐(1‐(N‐(2‐甲氧基‐2‐氧代乙基)‐4‐甲基苯磺酰氨基)乙基)烟酸甲酯1.55g,32.10％。
步骤5：2‐(3‐(叔丁基)苯氧基)‐5‐羟基‐8‐甲基‐1,7‐萘啶‐6‐羧酸甲酯的制备
在50mL单颈瓶中，加入6‐(3‐(叔丁基)苯氧基)‐2‐(1‐(N‐(2‐甲氧基‐2‐氧代乙基)‐4‐甲基苯磺酰氨基)乙基)烟酸甲酯(1.55克,2.80毫摩尔)，10mL二甲基亚砜将其溶解,滴加甲醇钠甲醇溶液(5M，1.2ml,6毫摩尔)搅拌反应0.5小时。薄层分析〔V(乙酸乙酯)/V(二氯甲烷)＝1/20〕检测原料反应完毕，后处理稀盐酸调节反应液pH至4，二氯甲烷/水分液,二氯甲烷萃取(50mL×2)，合并有机相，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥。抽滤，滤液粗硅胶拌样，硅胶层析柱快速柱层析，V(二氯甲烷)/V(乙酸乙酯)＝80/1洗脱，蒸干后得白色固体2‐(3‐(叔丁基)苯氧基)‐5‐羟基‐8‐甲基‐1,7‐萘啶‐6‐羧酸甲酯630毫克,61.63％。
步骤6：2‐(2‐(3‐(叔丁基)苯氧基)‐5‐羟基‐8‐甲基‐1,7‐萘啶‐6‐甲酰氨基)乙酸的制备
在50mL密封反应管中，依次加入2‐(3‐(叔丁基)苯氧基)‐5‐羟基‐8‐甲基‐1,7‐萘啶‐6‐羧酸甲酯(360毫克，1毫摩尔)、甘氨酸(169毫克，3毫摩尔)、甲醇钠甲醇溶液(5M，0.6ml，3毫摩尔)和甲醇6mL。120℃密封搅拌反应20小时，LCMS检测原料基本反应完毕。后处理稀盐酸调节反应液pH至4，溶液由黄色浑浊变为澄清再变为黄色浑浊，析出固体。抽滤，滤饼大量水洗，用少量甲醇洗涤，抽干得黄色固体2‐(2‐(3‐(叔丁基)苯氧基)‐5‐羟基‐8‐甲基‐1,7‐萘啶‐6‐甲酰氨基)乙酸108毫克,26.85％。
1H NMR(400MHz,二甲基亚砜‐d6)δ13.28(s,1H),12.81(s,1H),9.12(t,J＝6.2Hz,1H),8.63(d,J＝9.0Hz,1H),7.52(d,J＝9.0Hz,1H),7.47–7.38(m,2H),7.37–7.30(m,1H),7.20‐7.15(m,1H),4.04(d,J＝6.2Hz,2H),2.55(s,3H),1.32(s,9H)
实施例12
第12号化合物(2-(2-((2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧-6-基)氧基)-5-羟基-8-甲基-1,7-萘啶-6-甲酰氨基)乙酸)
步骤1：2‐氯‐6‐((2,3‐二氢苯并[b][1,4]二氧‐6‐基)氧基)烟酸甲酯的制备
在250mL茄形瓶中依次加入2,6‐二氯烟酸甲酯(3.09克,15毫摩尔)和2,3‐二氢苯并[b][1,4]二氧‐6‐酚(2.28克,15毫摩尔)，18ml N,N‐二甲基甲酰胺将其溶解，室温搅拌下滴入三乙胺(2.7mL 6.5毫摩尔)，滴毕，再加入三乙撑二胺(252毫克,0.75毫摩尔)。室温搅拌反应4‐5小时，溶液由澄清变浑浊。薄层分析〔V(石油醚)/V(乙酸乙酯)＝6/1〕检测原料大部分反应完毕。后处理，依次加入HOAc 1.30mL、异丙醇25mL和冰水15mL，溶液由浑浊变澄清，室温搅拌0.5小时。再缓慢滴入40mL水，滴毕室温搅拌2小时，析出大量白色固体。抽滤，滤饼用异丙醇/水＝1：1的混合溶液洗涤，50℃真空干燥8小时后得固体2‐氯‐6‐((2,3‐二氢苯并[b][1,4]二氧‐6‐基)氧基)烟酸甲酯4.05g,84.11％。
步骤2：6‐((2,3‐二氢苯并[b][1,4]二氧‐6‐基)氧基)‐2‐乙基烟酸甲酯的制备
在100mL三颈瓶无水处理，氮气保护下依次加入2‐氯‐6‐((2,3‐二氢苯并[b][1,4]二氧‐6‐基)氧基)烟酸甲酯4.05克,12.62、1,2‐双(二苯基膦)乙烷氯化镍(缩写为Ni(DPPE)Cl2)(33毫克,0.06毫摩尔),20ml干燥的四氢呋喃将其溶解，室温搅拌下间隔0.5小时分两次缓慢滴入乙基溴化镁(1M，在四氢呋喃中)共25ml(25毫摩尔)，滴毕，室温搅拌反应0.5小时，薄层分析〔V(石油醚)/V(乙酸乙酯)＝7/1〕检测原料基本反应完毕。13mL 10％的柠檬酸水溶液淬灭反应，乙酸乙酯/水分液,乙酸乙酯萃取(50mL×2)，合并有机相，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥。抽滤，滤液粗硅胶拌样，硅胶层析柱快速柱层析，V(石油醚)/V(乙酸乙酯)＝30/1洗脱，蒸干后淡黄色油状物6‐((2,3‐二氢苯并[b][1,4]二氧‐6‐基)氧基)‐2‐乙基烟酸甲酯2.65g,66.68％。
步骤3：2‐(1‐溴乙基)‐6‐((2,3‐二氢苯并[b][1,4]二氧‐6‐基)氧基)烟酸甲酯的制备
在100mL茄形瓶中，依次加入6‐((2,3‐二氢苯并[b][1,4]二氧‐6‐基)氧基)‐2‐乙基烟酸甲酯(2.65克,8.41毫摩尔)、N‐溴代丁二酰亚胺(1.65克,9.25毫摩尔)、偶氮二异丁腈(1.52克,9.25毫摩尔),20ml四氯化碳将其溶解，回流搅拌反应2小时。薄层分析〔V(石油醚)/V(乙酸乙酯)＝7/1〕检测原料反应完毕，二氯甲烷/水分液,二氯甲烷萃取(50mL×3)，合并有机相，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥。抽滤，滤液粗硅胶拌样，硅胶层析柱快速柱层析，V(石油醚)/V(乙酸乙酯)＝30/1洗脱，蒸干后淡黄色油状物2‐(1‐溴乙基)‐6‐((2,3‐二氢苯并[b][1,4]二氧‐6‐基)氧基)烟酸甲酯，直接用于下步反应。
步骤4：6‐((2,3‐二氢苯并[b][1,4]二氧‐6‐基)氧基)‐2‐(1‐(N‐(2‐甲氧基‐2‐氧代乙基)‐4‐甲基苯磺酰氨基)乙基)烟酸甲酯的制备
在100mL茄形瓶中，依次加入步骤3中制得2‐(1‐溴乙基)‐6‐((2,3‐二氢苯并[b][1,4]二氧‐6‐基)氧基)烟酸甲酯(3.06克,7.77毫摩尔)、对甲苯磺酰甘氨酸甲酯(1.88克,7.77毫摩尔)和碳酸钾(2.14克,15.54毫摩尔)和碘化钠(117毫克,0.78毫摩尔)，20ml N,N‐二甲基甲酰胺将其溶解，50℃搅拌反应10小时。薄层分析〔V(石油醚)/V(乙酸乙酯)＝2/1〕检测原料基本反应完毕，乙酸乙酯/水分液,乙酸乙酯萃取(50mL×3)，合并有机相，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥。抽滤，滤液粗硅胶拌样，硅胶层析柱快速柱层析，V(石油醚)/V(乙酸乙酯)＝4/1洗脱，蒸干后得淡黄色固体6‐((2,3‐二氢苯并[b][1,4]二氧‐6‐基)氧基)‐2‐(1‐(N‐(2‐甲氧基‐2‐氧代乙基)‐4‐甲基苯磺酰氨基)乙基)烟酸甲酯916毫克,21.21％。
步骤5：2‐((2,3‐二氢苯并[b][1,4]二氧‐6‐基)氧基)‐5‐羟基‐8‐甲基‐1,7‐萘啶‐6‐羧酸甲酯的制备
在50mL单颈瓶中，加入6‐((2,3‐二氢苯并[b][1,4]二氧‐6‐基)氧基)‐2‐(1‐(N‐(2‐甲氧基‐2‐氧代乙基)‐4‐甲基苯磺酰氨基)乙基)烟酸甲酯(916毫克,1.65毫摩尔)，8mL二甲基亚砜将其溶解,滴加甲醇钠甲醇溶液(5M，0.7ml,3.5毫摩尔)搅拌反应0.5小时。薄层分析〔V(乙酸乙酯)/V(二氯甲烷)＝1/20〕检测原料反应完毕，后处理稀盐酸调节反应液pH至4，二氯甲烷/水分液,二氯甲烷萃取(50mL×2)，合并有机相，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥。抽滤，滤液粗硅胶拌样，硅胶层析柱快速柱层析，V(二氯甲烷)/V(乙酸乙酯)＝80/1洗脱，蒸干后得白色固体2‐((2,3‐二氢苯并[b][1,4]二氧‐6‐基)氧基)‐5‐羟基‐8‐甲基‐1,7‐萘啶‐6‐羧酸甲酯280毫克,46.18％。
步骤6：2‐(2‐((2,3‐二氢苯并[b][1,4]二氧‐6‐基)氧基)‐5‐羟基‐8‐甲基‐1,7‐萘啶‐6‐甲酰氨基)乙酸的制备
在50mL密封反应管中，依次加入2‐((2,3‐二氢苯并[b][1,4]二氧‐6‐基)氧基)‐5‐羟基‐8‐甲基‐1,7‐萘啶‐6‐羧酸甲酯(280毫克,0.76毫摩尔)、甘氨酸(171毫克,2.28毫摩尔)、甲醇钠甲醇溶液(5M，0.5ml，2.50毫摩尔)和甲醇6mL。120℃密封搅拌反应20小时，LCMS检测原料基本反应完毕。后处理稀盐酸调节反应液pH至4，溶液由黄色浑浊变为澄清再变为黄色浑浊，析出固体。抽滤，滤饼大量水洗，用少量甲醇洗涤，抽干得黄色固体2‐(2‐((2,3‐二氢苯并[b][1,4]二氧‐6‐基)氧基)‐5‐羟基‐8‐甲基‐1,7‐萘啶‐6‐甲酰氨基)乙酸130毫克,41.57％。
1H NMR(400MHz,二甲基亚砜‐d6)δ13.32(s,1H),9.08(t,J＝5.8Hz,1H),8.62(d,J＝9.0Hz,1H),7.45(d,J＝9.0Hz,1H),7.00–6.90(m,2H),6.83(dd,J＝8.8,2.8Hz,1H),4.29(s,4H),3.99(d,J＝5.8Hz,2H),2.60(s,3H).
实施例13
第13号化合物(2-(2-([1,1'-联苯基]-4-氧)-5-羟基-8-甲基-1,7-萘啶-6-甲酰氨基)乙酸)
步骤1：6‐([1,1'‐联苯]‐4‐氧基)‐2‐氯烟酸甲酯的制备
在250mL茄形瓶中依次加入2,6‐二氯烟酸甲酯(4.12克,20毫摩尔)和[1,1'‐联苯]‐4‐酚(3.40克,20毫摩尔)，24ml N,N‐二甲基甲酰胺将其溶解，室温搅拌下滴入三乙胺(3.8mL 26毫摩尔)，滴毕，再加入三乙撑二胺(336毫克,3毫摩尔)。室温搅拌反应4‐5小时，溶液由澄清变浑浊。薄层分析〔V(石油醚)/V(乙酸乙酯)＝6/1〕检测原料大部分反应完毕。后处理，依次加入HOAc 1.30mL、异丙醇25mL和冰水15mL，溶液由浑浊变澄清，室温搅拌0.5小时。再缓慢滴入40mL水，滴毕室温搅拌2小时，析出大量白色固体。抽滤，滤饼用异丙醇/水＝1：1的混合溶液洗涤，50℃真空干燥8小时后得固体6‐([1,1'‐联苯]‐4‐氧基)‐2‐氯烟酸甲酯5.66g,83.24％。
步骤2：6‐([1,1'‐联苯]‐4‐氧基)‐2‐乙基烟酸甲酯的制备
在100mL三颈瓶无水处理，氮气保护下依次加入6‐([1,1'‐联苯]‐4‐氧基)‐2‐氯烟酸甲酯3.40克,10、1,2‐双(二苯基膦)乙烷氯化镍(缩写为Ni(DPPE)Cl2)(27毫克,0.05毫摩尔),15ml干燥的四氢呋喃将其溶解，室温搅拌下间隔0.5小时分两次缓慢滴入乙基溴化镁(1M，在四氢呋喃中)共20ml(20毫摩尔)，滴毕，室温搅拌反应0.5小时，薄层分析〔V(石油醚)/V(乙酸乙酯)＝7/1〕检测原料基本反应完毕。13mL 10％的柠檬酸水溶液淬灭反应，乙酸乙酯/水分液,乙酸乙酯萃取(50mL×2)，合并有机相，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥。抽滤，滤液粗硅胶拌样，硅胶层析柱快速柱层析，V(石油醚)/V(乙酸乙酯)＝30/1洗脱，蒸干后淡黄色油状物6‐([1,1'‐联苯]‐4‐氧基)‐2‐乙基烟酸甲酯2.78g,83.48％。
步骤3：6‐([1,1'‐联苯]‐4‐氧基)‐2‐(1‐溴乙基)烟酸甲酯的制备
在100mL茄形瓶中，依次加入6‐([1,1'‐联苯]‐4‐氧基)‐2‐乙基烟酸甲酯(2.78克,8.34毫摩尔)、N‐溴代丁二酰亚胺(1.63克,9.17毫摩尔)、偶氮二异丁腈(1.50克,9.17毫摩尔),15ml四氯化碳将其溶解，回流搅拌反应2小时。薄层分析〔V(石油醚)/V(乙酸乙酯)＝7/1〕检测原料反应完毕，二氯甲烷/水分液,二氯甲烷萃取(50mL×3)，合并有机相，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥。抽滤，滤液粗硅胶拌样，硅胶层析柱快速柱层析，V(石油醚)/V(乙酸乙酯)＝30/1洗脱，蒸干后淡黄色油状物6‐([1,1'‐联苯]‐4‐氧基)‐2‐(1‐溴乙基)烟酸甲酯，直接用于下步反应。
步骤4：6‐([1,1'‐联苯]‐4‐氧基)‐2‐(1‐(N‐(2‐甲氧基‐2‐氧代乙基)‐4‐甲基苯磺酰氨基)乙基)烟酸甲酯的制备
在100mL茄形瓶中，依次加入步骤3中制得6‐([1,1'‐联苯]‐4‐氧基)‐2‐(1‐溴乙基)烟酸甲酯(3.14克,7.62毫摩尔)、对甲苯磺酰甘氨酸甲酯(1.85克,7.62毫摩尔)和碳酸钾(2.10克,15.24毫摩尔)和碘化钠(114毫克,0.76毫摩尔)，20ml N,N‐二甲基甲酰胺将其溶解，50℃搅拌反应10小时。薄层分析〔V(石油醚)/V(乙酸乙酯)＝2/1〕检测原料基本反应完毕，乙酸乙酯/水分液,乙酸乙酯萃取(50mL×3)，合并有机相，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥。抽滤，滤液粗硅胶拌样，硅胶层析柱快速柱层析，V(石油醚)/V(乙酸乙酯)＝4/1洗脱，蒸干后得淡黄色固体6‐([1,1'‐联苯]‐4‐氧基)‐2‐(1‐(N‐(2‐甲氧基‐2‐氧代乙基)‐4‐甲基苯磺酰氨基)乙基)烟酸甲酯0.74克,16.89％。
步骤5：2‐([1,1'‐联苯]‐4‐氧基)‐5‐羟基‐8‐甲基‐1,7‐萘啶‐6‐羧酸甲酯的制备
在50mL单颈瓶中，加入6‐([1,1'‐联苯]‐4‐氧基)‐2‐(1‐(N‐(2‐甲氧基‐2‐氧代乙基)‐4‐甲基苯磺酰氨基)乙基)烟酸甲酯(740毫克,1.29毫摩尔)，5mL二甲基亚砜将其溶解,滴加甲醇钠甲醇溶液(5M，0.5ml，2.5毫摩尔)搅拌反应0.5小时。薄层分析〔V(乙酸乙酯)/V(二氯甲烷)＝1/20〕检测原料反应完毕，后处理稀盐酸调节反应液pH至4，二氯甲烷/水分液,二氯甲烷萃取(50mL×2)，合并有机相，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥。抽滤，滤液粗硅胶拌样，硅胶层析柱快速柱层析，V(二氯甲烷)/V(乙酸乙酯)＝80/1洗脱，蒸干后得白色固体2‐([1,1'‐联苯]‐4‐氧基)‐5‐羟基‐8‐甲基‐1,7‐萘啶‐6‐羧酸甲酯286毫克,57.57％。
步骤6：2‐(2‐([1,1'‐联苯基]‐4‐氧)‐5‐羟基‐8‐甲基‐1,7‐萘啶‐6‐甲酰氨基)乙酸的制备
在50mL密封反应管中，依次加入2‐([1,1'‐联苯]‐4‐氧基)‐5‐羟基‐8‐甲基‐1,7‐萘啶‐6‐羧酸甲酯(280毫克,0.72毫摩尔)、甘氨酸(180毫克,2.16毫摩尔)、甲醇钠甲醇溶液(5M，0.5ml 2.5毫摩尔)和甲醇6mL。120℃密封搅拌反应20小时，LCMS检测原料基本反应完毕。后处理稀盐酸调节反应液pH至4，溶液由黄色浑浊变为澄清再变为黄色浑浊，析出固体。抽滤，滤饼大量水洗，用少量甲醇洗涤，抽干得黄色固体2‐(2‐([1,1'‐联苯基]‐4‐氧)‐5‐羟基‐8‐甲基‐1,7‐萘啶‐6‐甲酰氨基)乙酸79毫克,25.39％。
1H NMR(400MHz,二甲基亚砜‐d6)δ13.29(s,1H),12.83(s,1H),9.14(t,J＝6.2Hz,1H),8.66(d,J＝9.0Hz,1H),7.85–7.70(m,4H),7.61–7.35(m,6H),4.05(d,J＝6.2Hz,2H),2.58(s,3H).
实施例14
第6号化合物(2-(5-羟基-2-苯氧基-1，7-萘啶-6-甲酰氨基)乙酸)
步骤1：2‐氯‐6‐苯氧基吡啶‐3‐甲酸甲酯的制备。在250mL茄形瓶中依次加入2,6‐二氯烟酸甲酯8.80g(42.72毫摩尔)和苯酚4.02g(42.72毫摩尔)，45mL N,N‐二甲基甲酰胺将其溶解，室温搅拌下滴入三乙胺7.80mL(55.54毫摩尔)，滴毕，再加入三乙撑二胺720毫克(6.41毫摩尔)。室温搅拌反应4‐5小时，溶液由澄清变浑浊。薄层分析〔V(石油醚)/V(乙酸乙酯)＝6/1〕检测原料大部分反应完毕。后处理，依次加入HOAc 1.30mL(21.36毫摩尔)、异丙醇25mL和冰水15mL，溶液由浑浊变澄清，室温搅拌0.5小时。再缓慢滴入40mL水，滴毕室温搅拌2小时，析出大量白色固体。抽滤，滤饼用异丙醇/水＝1：1的混合溶液洗涤，50℃真空干燥8h后得固体2‐氯‐6‐苯氧基吡啶‐3‐甲酸甲酯7.20g。
步骤2：2‐甲基‐6‐苯氧基吡啶‐3‐甲酸甲酯的制备。在100mL三颈瓶无水处理，Ar保护下依次加入2‐氯‐6‐苯氧基吡啶‐3‐甲酸甲酯1.32g(5毫摩尔)、Ni(DPPE)Cl216毫克(0.03毫摩尔),5mL干燥的四氢呋喃将其溶解，室温搅拌下间隔0.5小时分两次缓慢滴入甲基溴化镁(1M，在四氢呋喃中)共11mL(11毫摩尔)，滴毕，室温搅拌反应0.5小时，薄层分析〔V(石油醚)/V(乙酸乙酯)＝7/1〕检测原料基本反应完毕。13mL 10％的柠檬酸水溶液淬灭反应，乙酸乙酯/水分液,乙酸乙酯萃取(50mL×2)，合并有机相，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥。抽滤，滤液粗硅胶拌样，硅胶层析柱快速柱层析，V(石油醚)/V(乙酸乙酯)＝30/1洗脱，蒸干后淡黄色油状物2‐甲基‐6‐苯氧基吡啶‐3‐甲酸甲酯840毫克。
步骤3：2‐(1‐溴甲基)‐6‐苯氧基吡啶‐3‐甲酸甲酯的制备
在100mL茄形瓶中，依次加入2‐甲基‐6‐苯氧基吡啶‐3‐甲酸甲酯659m g(2.7毫摩尔)、N‐溴代丁二酰亚胺435毫克(4毫摩尔)、偶氮二异丁腈442毫克(19.83毫摩尔),20mL四氯化碳将其溶解，回流搅拌反应2小时。薄层分析〔V(石油醚)/V(乙酸乙酯)＝7/1〕检测原料反应完毕，二氯甲烷/水分液,二氯甲烷萃取(50mL×3)，合并有机相，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥。抽滤，滤液粗硅胶拌样，硅胶层析柱快速柱层析，V(石油醚)/V(乙酸乙酯)＝30/1洗脱，蒸干后淡黄色油状物2‐(1‐溴甲基)‐6‐苯氧基吡啶‐3‐甲酸甲酯1.1克，直接用于下步反应。
步骤4：2‐(1‐(N‐(2‐甲氧基‐2‐氧代乙基)‐4‐甲基苯磺酰氨基)甲基)‐6‐苯氧基吡啶‐3‐甲酸甲酯的制备
在100mL茄形瓶中，依次加入步骤3中制得2‐(1‐溴甲基)‐6‐苯氧基吡啶‐3‐甲酸甲酯1.1克(3.4毫摩尔)、对甲苯磺酰甘氨酸甲酯575毫克(2.38毫摩尔)和碳酸钾700毫克和碘化钠51毫克(0.34毫摩尔)，6mL N,N‐二甲基甲酰胺将其溶解，50℃搅拌反应10小时。薄层分析〔V(石油醚)/V(乙酸乙酯)＝2/1〕检测原料基本反应完毕，乙酸乙酯/水分液,乙酸乙酯萃取(50mL×3)，合并有机相，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥。抽滤，滤液粗硅胶拌样，硅胶层析柱快速柱层析，V(石油醚)/V(乙酸乙酯)＝4/1洗脱，蒸干后得淡黄色固体2‐(1‐(N‐(2‐甲氧基‐2‐氧代乙基)‐4‐甲基苯磺酰氨基)甲基)‐6‐苯氧基吡啶‐3‐甲酸甲酯700毫克。
步骤5：5‐羟基‐8‐甲基‐2‐苯氧基‐1，7‐萘啶‐6‐甲酸甲酯的制备
在50mL单颈瓶中，加入2‐(1‐(N‐(2‐甲氧基‐2‐氧代乙基)‐4‐甲基苯磺酰氨基)甲基)‐6‐苯氧基吡啶‐3‐甲酸甲酯483毫克(1.45毫摩尔)，5mL二甲基亚砜将其溶解,滴加甲醇钠甲醇溶液(5M)0.32mL搅拌反应0.5小时。薄层分析〔V(乙酸乙酯)/V(二氯甲烷)＝1/20〕检测原料反应完毕，后处理稀盐酸调节反应液pH至4，二氯甲烷/水分液,二氯甲烷萃取(50mL×2)，合并有机相，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥。抽滤，滤液粗硅胶拌样，硅胶层析柱快速柱层析，V(二氯甲烷)/V(乙酸乙酯)＝80/1洗脱，蒸干后得白色固体5‐羟基‐8‐甲基‐2‐苯氧基‐1，7‐萘啶‐6‐甲酸甲酯340毫克。
步骤6：2‐(5‐羟基‐2‐苯氧基‐1，7‐萘啶‐6‐甲酰氨基)乙酸的制备
在50mL密封反应管中，依次加入5‐羟基‐2‐苯氧基‐1，7‐萘啶‐6‐甲酸甲酯100毫克(0.34毫摩尔)、甘氨酸76毫克(0.02毫摩尔)、甲醇钠甲醇溶液(5M)0.13mL和甲醇3mL。120℃密封搅拌反应20小时，LCMS检测原料基本反应完毕。后处理稀盐酸调节反应液pH至4，溶液由黄色浑浊变为澄清再变为黄色浑浊，析出固体。抽滤，滤饼大量水洗，用少量甲醇洗涤，抽干得30毫克白色固体2‐(5‐羟基‐2‐苯氧基‐1，7‐萘啶‐6‐甲酰氨基)乙酸。
1H NMR(400MHz,二甲基亚砜-d6)δ13.62(s,1H),12.82(s,1H),9.39(br s,1H),8.69(d,J＝8.9Hz,1H),8.52(s,1H),7.59(d,J＝9.0Hz,1H),7.56–7.47(m,2H),7.38–7.29(m,3H),4.02(d,J＝6.1Hz,2H)。
生物实施例1：HIF‐PHD2抑制剂系列化合物体外促肝癌细胞Hep3B促红细胞生成素表达
实验用肝癌细胞Hep3B(中国典型培养物保藏中心，CCTCC)培养所需完全培养基为MEM(Cat#GNM 41500，GIBCO，杭州吉诺生物医药技术有限公司供货)补加10％血清FBS(Cat#10099‐141，GIBCO)及1％双抗P/S(Cat#GNM15140，杭州吉诺生物医药技术有限公司供货)。细胞于37℃，5％CO2培养箱中培养。实验试剂包括二甲亚砜(DimethyIsulfoxide,for摩尔ecularbiology,>＝99.9％,Catalog#D8418)购自Sigma。实验用ELISA试剂盒购自Quantikine IVD ELISA，Human Erythropoietin(R&D，DEP00)。试验用对照物AKB‐6548通过自制或商业购买获得。受试物避光密封于‐20℃储存。
避光操作下将受试物以无菌水或二甲亚砜作为溶媒，充分溶解受试物及阳性对照物，配制成浓度为10‐1摩尔/L或10‐2摩尔/L的储存液。将受试物储存液均置于‐20℃存放。以含0.5％FBS的MEM培养基作为稀释液，稀释受试物储存液，配制成浓度为100微摩尔/L及10微摩尔/L的受试物稀释液。在96孔培养板中，加入200μl/孔(1.5或2.0×104细胞数/孔)肝癌细胞Hep3B完全培养基悬液，于37℃下5％CO2培养箱中培养过夜。除去96孔培养板中旧液，以含0.5％FBS的MEM培养基清洗细胞一次。避光下加入200μl/孔受试物，剂量为100微摩尔/L及10微摩尔/L，每个剂量做2复孔，作为受试孔及备份。以稀释液替代药液，作为细胞对照孔(不含受试物及溶媒)。以含相应浓度溶媒(二甲亚砜)的稀释液替代药液，作为溶媒对照孔(不含受试物)。在37℃，5％CO2培养箱中培养24小时。吸取上清，作为样本‐20℃冻存备用。加入终止液，100μl/孔。酶标仪A450nm‐A600nm检测OD值。根据标准曲线获得受试物促EPO表达含量(mIU/mL)。检测结果如以下表所示：
生物活性测试结果显示本发明化合物相比阳性对照物FG‐4592，对细胞内EPO表达具有更为显著的促进作用，细胞内EPO水平多数达到了阳性对照物FG‐4592的1.5倍以上。
生物实施例2：检测本发明化合物对PHD2的抑制作用(IC50)
通过荧光偏振(fluorescence polarization，FP)方法检测缺氧诱导因子HIF-1α与VBC复合物(von Hippel–Lindau protein-Elongin B–Elongin C，VBC)的相互作用，测定HIF脯氨酸羟化酶PHD2(prolyl hydroxylases 2，PHD2)抑制剂化合物的酶抑制活性。
在含有抗坏血酸200μM、α–酮戊二酸20μM、FeCl2100μM的NETN(20mMTris.HCl，100mM NaCl，1mM EDTA，0.5％NP-40，1mM PMSF)缓冲液中避光加入终浓度1μM的FAM-HIF(556-575)。接着加入所需浓度受试化合物或阳性化合物(缓冲液代替化合物作为阴性对照及阳性对照)。最后加入终浓度为0.5μg/μl的PHD2(阴性对照以缓冲液代替PHD2)。混匀，室温避光放置反应30分钟后，95℃水浴1分钟，终止反应。待温度降至室温，样品备用。在96孔黑色检测板相应孔中加入EBC缓冲液(50mM Tris.HCl、120mM NaCl、0.5％NP-40)。在相应检测孔加入终浓度300nM的GST-VBC复合物(以仅含有EBC缓冲液孔作为空白孔)。随后避光加入相应PHD2脯氨酸羟化反应样本作为终浓度100nM底物。混匀后使用全波长多功能酶标仪(TECAN infinite M1000)，在激发波407nM，发射波518nM条件下检测横向及纵向荧光强度读值。
计算荧光偏振值(mP)：
mP＝1000×(横向读值-G因子×纵向读值)/(横向读值+G因子×纵向读值)
其中，横向读值＝测试孔横向荧光强度读值-空白孔横向荧光强度读值，
纵向读值＝测试孔纵向荧光强度读值-空白孔纵向荧光强度读值，
根据以下公式计算受试化合物PHD2抑制率(％)：
抑制率(％)＝1-(mP测试孔–mP阴性对照孔)/(mP阳性对照孔-mP阴性对照孔)。
使用Graphpad Prism 4.0软件(Golden software,Golden,Colorado,USA)的非线性回归数据分析方法计算IC50。
实验结果显示本发明化合物具有HIF-脯氨酸羟化酶抑制活性。
化合物编号 IC50(μM)
1 33
2 73
3 48
4 2.2
5 59
6 6.9
7 4
8 36
9 5.1
10 0.33
11 0.51
12 0.21
13 0.23
14 1.4
生物实施例3:本发明化合物对正常小鼠的升红作用
采用Balb/c小鼠，雄性，80只，分11组，各给药组8只动物，空白对照组10只动物。给药组设AKB-6548，100mg/kg，口服，一天一次×3；FG-4592，25mg/kg，口服，一天一次×3；EPO，100IU/kg，第一天和第三天，皮下注射，为阳性对照组。本发明化合物均按25mg/kg，口服，一天一次×3给药。末次给药后4小时，所有动物眼眶采血，EDTA-K2抗凝，用血细胞自动分析仪计数网织红细胞(RETIC)。结果表明，对照化合物及各本发明化合物的计数均高于正常动物(p<0.01)，部分化合物的效果高于小分子阳性对照药以及EPO。

Claims (10)

1.一种具有下式(I)的化合物或其药学上可接受的盐：
其中，
R2，R3各自独立为氢；
R1为氢或C1-3烷基；
Ar是选自萘环、吡啶环、噻吩环、呋喃环和取代苯环的芳香环或芳杂环；
其中，所述的取代苯环具有下式结构：
其中R4、R5、R6、R7和R8独立地选自氢、C1-7烷基、C1-3烷氧基、被卤素任选取代的C1-3烷氧基、被卤素任选取代的C1-3烷基、卤素、羟基、硝基、氰基和苯基；或者
式(II)中的R6、R7之间成环，形成下式结构：
其中，n为整数1、2、3或4，A1和A2各自独立地选自氧、碳和氮原子。
2.如权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐酸，其中所述的药学上可接受盐是碱加成盐。
3.如权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，所述的化合物具有下式(II)结构：
其中R4、R5、R6、R7和R8独立地选自氢、C1-7烷基、C1-3烷氧基、被卤素任选取代的C1-3烷氧基、被卤素任选取代的C1-3烷基、卤素、羟基、硝基、氰基和苯基。
4.如权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中所述的化合物具有下式(III)：
其中，n为整数1、2、3或4，A1和A2各自独立地选自氧、碳和氮原子。
5.如权利要求1所述的化合物或其药学上可接受盐，其中所述的化合物选自：
6.一种制备权利要求1所述化合物的方法，包括：
步骤1：使2,6-二氯吡啶-3-甲酸甲酯与芳香酚ArOH在碱性条件下，在催化剂存在下进行反应，形成醚中间体(IV)
步骤2：将步骤1得到的醚中间体(IV)与R1CH2MgBr在催化剂存在下进行烷烃与氯原子置换，形成2，6-双取代吡啶-3-甲酸甲酯中间体(V)
步骤3：使步骤2所得的中间体(V)的2位甲基或亚甲基进行溴代制得溴代物中间体(VI)
步骤4：将步骤3所得的中间体(VI)用对甲苯磺酰甘氨酸甲酯进行取代，制得对甲苯磺酰中间体(VII)
步骤5：将步骤4所得的中间体(VII)在碱性条件下环合生成5-羟基-1，7-萘啶甲酸甲酯中间体(VIII)
步骤6：将步骤5所得的中间体(VIII)与甘氨酸进行反应直接制得式(I)化合物；其中R1、R2、R3和Ar的定义与权利要求1中的相同。
7.如权利要求6所述的方法，其中，所述步骤1中，所述的碱性条件为加入选自三乙胺、二异丙基乙基胺的碱，所述的催化剂为二环[2.2.2]-1,4-二氮杂辛烷、N,N-四甲基乙二胺；优选的溶剂为N,N-二甲基甲酰胺，N,N-二甲基乙酰胺；
所述步骤2中，所述的催化剂为1,2-双(二苯基膦)乙烷氯化镍；该步骤还包括使用选自四氢呋喃、二氧六环的反应溶剂，该步骤的反应温度为0～50℃；
所述步骤3中，所述溴代反应用选自N-溴代丁二酰亚胺、二溴海因、溴化亚铜、液溴的溴化试剂进行，所述溴代反应的引发剂选自偶氮二异腈(偶氮二异丁腈)、过氧化苯甲酰，所述溴代反应还包括选自四氯化碳、二氯甲烷及氯仿的溶剂；
上述步骤4中，所述的碱选自碳酸钾、碳酸铯、碳酸钠，该步骤使用的反应溶剂选自N,N-二甲基甲酰胺，N-甲基吡咯烷酮，N,N-二甲基乙酰胺，二甲基亚砜；该步骤的反应温度为20～80℃；
所述步骤5中，所述的碱性条件通过加入选自甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钾、叔丁醇钠的碱形成；该步骤使用选自N,N-二甲基甲酰胺，N-甲基吡咯烷酮，N,N-二甲基乙酰胺，二甲基亚砜、甲醇、乙醇、四氢呋喃的反应溶剂；该步骤的反应温度为0～40℃，反应时间为0.5～3小时；
所述的步骤6中，所述的碱性条件通过加入选自甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钾、叔丁醇钠的碱形成；该步骤使用选自甲醇、乙醇、异丙醇、正丁醇的反应溶剂；该步骤的反应温度为80～140℃。
8.一种药物组合物，包含治疗有效量的如权利要求1-5任一所述的化合物或其药学上可接受的盐，以及药学上可接受的载体。
9.如权利要求1-5任一所述的化合物或其药学上可接受的盐在制备抑制HIF脯氨酸羟化酶的药物中的应用。
10.如权利要求1-5任一所述的化合物或其药学上可接受的盐在制备促进生成内源性EPO的药物中的应用。
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