CN103007301B - 具有ct/mri双功能四氧化三铁纳米粒子及其制备方法和应用 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及材料领域，公开了一种具有CT/MRI双功能四氧化三铁纳米粒子的制备方法，（1）将氨基功能化的四氧化三铁纳米粒子用有机溶剂洗涤后分散于有机溶剂中，抽真空并用氮气或惰性气体保护；-5～0℃下加入三乙胺，搅拌均匀；（2）将2,3,5-三碘苯甲酰氯溶解于有机溶剂，注入步骤（1）的溶液中，搅拌10～24小时；（3）洗涤分离，将得到的固体冷冻干燥，得到具有CT/MRI双功能四氧化三铁纳米粒子。所得到的粒子粒径为2～6nm，水溶性好，分散性较好、形貌均一，具有CT/MRI双功能，可用于制备造影剂。
Description
技术领域
本发明涉及材料领域，具体为一种具有CT/MRI双功能四氧化三铁纳米粒子。
背景技术
自Hounsfied发明CT至今已有近40年的历史。CT的出现是传统Ｘ线摄影和计算机技术相结合的产物，CT（Computerized Tomography）——计算机断层成像，是一种在不破坏物体结构的前提下，根据物体周边所获取的某种物理量（如波速、X线光强、电子束强等）的投影数据，运用一定的数学方法，通过计算机处理，重建物体特定层面上的二维图像以及依据一系列上述二维图像构成三维图像的技术。磁共振成像是断层成像的一种，它利用磁共振现象从人体中获得电磁信号，并重建出人体信息。1946年斯坦福大学的Flelix Bloch和哈佛大学的Edward Purcell各自独立的发现了核磁共振现象，到1973年才将它用于医学临床检测。MRI磁共振成像技术与其它断层成像技术（如CT）有一些共同点，比如它们都可以显示某种物理量（如密度）在空间中的分布；同时也有它自身的特色，磁共振成像可以得到任何方向的断层图像，三维体图像，甚至可以得到空间－波谱分布的四维图像。
自从CT被发明后，CT已经变成一个医学影像重要的工具，虽然价格昂贵，医用X-CT至今依然是诊断多种疾病的黄金准则。除了应用于医学检测外，CT还用于工业检测、安保检测、航空运输、运输港湾等领域CT主要的危害来自于射线源，高能射线源能对人体组织及环境造成不可逆转的破坏，即使是医用的X射线CT，多次的累积使用，X射线依然会对患者被照组织产生一定的影响。CT优于传统X线检查之处在于其密度分辨率高，尽管大多数病例的骶髂关节用x线片已可能达到要求，但有时X线检查发现骶髂关节炎比较困难，则对有问题的病人就可做CT检查。核磁共振是一种物理现象，作为一种分析手段广泛应用于物理、化学生物等领域。磁共振成像（MRI)肌肉骨骼系统最适于做磁共振成像，因为它的组织密度对比范围大。在骨、关节与软组织病变的诊断方面，磁共振成像由于具有多于CT数倍的成像参数和高度的软组织分辨率，使其对软组织的对比度明显高于CT。MR也存在不足之处，它的空间分辨率不及CT，带有心脏起搏器的患者或有某些金属异物的部位不能作MR的检查，另外价格比较昂贵、扫描时间相对较长。
磁共振造影剂和X线造影剂是目前发展较快且用途较广的两种材料。核磁共振是一种物理现象，作为一种分析手段广泛应用于物理、化学生物等领域。自从CT被发明后，CT已经变成一个医学影像重要的工具，并且广泛用于工业检测、安保检测等领域。其中这两种技术在医学成像方面的应用使得医疗检测技术有了突飞猛进的发展。随着技术的发展和纳米技术的日益成熟，人们对纳米材料的研究也在不断的进步。用于磁共振造影的纳米粒子有四氧化三铁、四氧化三锰、铁酸锰以及氧化扎等，用于X线造影的材料有金纳米粒子、铂、含碘物质等。CT/MRI双功能纳米粒子集磁性与吸收X射线性质于一体，在磁共振造影、CT造影、生物、医药等领域广泛应用，特别是在医学检测和治疗方面，有着其潜在的重要应用。CT/MRI双功能纳米粒子要用于生化及医学领域必须满足一下条件：1、同时具有磁性和吸收X射线的性质。2、具有良好的生物相容性。3、具有良好的单分散性。4、具有良好的稳定性。
现阶段磁性纳米粒子的制备方法主要有：共沉淀法、高温热解法、微乳液法和溶剂热法。磁性纳米粒子的表面修饰主要是通过有机小分子、有机高分子、二氧化硅以及一些无机材料。而CT/MRI双功能纳米粒子的制备需要在磁性纳米粒子表面修饰具有CT造影功能的材料，比如修饰金纳米粒子，但是制备过程比较复杂，而且成本较高，不适合扩大生产。含碘造影剂相对比较经济，发展也很迅速，多年来一直备受医学领域的推崇。
本发明通过在氨基功能化的四氧化三铁粒子表面修饰一种含碘造影剂，使得纳米粒子同时具有核磁共振成像T2效果和计算机断层成像效果。本发明合成方法简单，反应条件温和、所需原材料易得、价格低廉、操作过程方便、无环境污染等优点。使用简单的反应装置即可制备粒径均一、分散性好、水溶性好的具有CT/MRI双功能的四氧化三铁纳米粒子。
发明内容
本发明的目的是提供一种具有CT/MRI双功能四氧化三铁纳米粒子的制备方法。
本发明的技术方案为，具有CT/MRI双功能四氧化三铁纳米粒子的制备方法，包括如下步骤：
（1）将粒径2～6nm的氨基功能化的四氧化三铁纳米粒子用有机溶剂洗涤2～6遍后分散于有机溶剂中，抽真空并用氮气或惰性气体保护；-5～0℃下加入三乙胺，搅拌20～30分钟，使纳米粒子分散均匀；
（2）将2,3,5-三碘苯甲酰氯溶解于有机溶剂，注入步骤（1）的溶液中，搅拌10～24小时；优选的，氨基功能化的四氧化三铁纳米粒子、三乙胺和2,3,5-三碘苯甲酰氯用量比为1mg：0.02～0.1mmol：2～6mg；在反应混合物中，氨基功能化的四氧化三铁纳米粒子与有机溶剂的用量比为1～3mg/ml；
（3）洗涤分离，将得到的固体冷冻干燥，得到具有CT/MRI双功能四氧化三铁纳米粒子。
优选的，步骤（1）和（2）中的有机溶剂为无水四氢呋喃。
步骤（1）所述的2,3,5-三碘苯甲酰氯通过以下方法制备：
取2,3,5-三碘苯甲酸与氯化亚砜混合，密闭并在氮气或惰性气体保护下搅拌反应18～36小时；去除氯化亚砜，加入四氯化碳，过滤，取固体洗涤干燥。2,3,5-三碘苯甲酸与氯化亚砜用量比为1mmol：10～30ml。
通过上述方法所得到的具有CT/MRI双功能四氧化三铁纳米粒子，形貌主要为球形，其粒径为2～6nm，水溶性好，分散性较好、形貌均一。这种粒子具有CT/MRI双功能，可用于制备造影剂。
本发明是在四氧化三铁磁性纳米粒子氨基功能化的基础上，先将2,3,5-三碘苯甲酸转化为2,3,5-三碘苯甲酰氯，再利用氨基与酰氯键的作用完成四氧化三铁磁性纳米粒子表面CT材料的修饰。使得纳米粒子同时具有核磁共振成像T2效果和计算机断层成像效果。
本发明的实施要点是，氨基功能化的四氧化三铁纳米粒子与2,3,5-三碘苯甲酰氯的反应体系必须保证无水，且为隔绝空气的惰性气体氛围（如氮气或惰性气体等）。在此基础上要在冰浴条件下注入无水三乙胺。2,3,5-三碘苯甲酰氯的制备过程中，减压蒸馏时间不能太短，必须保证过量的氯化亚砜全部蒸完且产物全部蒸干。
本发明制备装置简单，原材料易得且价格低廉，操作简单，制得的具有CT/MRI双功能的四氧化三铁纳米粒子在医药和生物领域应用广泛。
附图说明
图1是本发明合成的2,3,5-三碘苯甲酰氯和原料2,3,5-三碘苯甲酸的红外线图谱（IR图）。从图中可以看出，1710cm-1为2,3,5-三碘苯甲酸C=O的伸缩振动，3073cm-1为C-I的伸缩振动。2,3,5-三碘苯甲酸与二甲亚砜反应变为2,3,5-三碘苯甲酰氯后，C=O的伸缩振动发生蓝移到1764cm-1。3079cm-1和3052cm-1分别为C-I和C-Cl的伸缩振动。由此证明，2,3,5-三碘苯甲酰氯的合成的是成功的。
图2是本发明合成的具有CT/MRI双功能四氧化三铁纳米粒子和氨基功能化的四氧化三铁的红外线图谱（IR图）。589cm-1为四氧化三铁粒子的铁氧键伸缩振动产生的特征峰，1042cm-1为纳米粒子表面-NH2和酰氯键作用生成的C-N的伸缩振动，1633cm-1为为纳米粒子表面的油胺C=C的伸缩振动，2926cm-1和2959cm-1纳米粒子表面的C-H的伸缩振动。C-N的出现说明氨基功能化的四氧化三铁表面的氨基与2,3,5-三碘苯甲酰氯成功结合。
图3是氨基功能化的四氧化三铁纳米粒子的Zeta电位。由于四氧化三铁纳米粒子表面有氨基，所以显示带正电。
图4是本发明合成的具有CT/MRI双功能四氧化三铁纳米粒子的Zeta电位。由于氨基功能化的四氧化三铁纳米粒子与2,3,5-三碘苯甲酰氯反应，使得其表面氨基减少，显示带负电。
图5是本发明合成的具有CT/MRI双功能四氧化三铁纳米粒子在黄原胶水溶液中的MRI成像图。随着铁离子浓度的增大，图像是越来越暗的。可见具有良好的T2成像效果。
图6是本发明合成的具有CT/MRI双功能四氧化三铁纳米粒子和原材料2,3,5-三碘苯甲酸在PBS溶液中的CT图像。从上到下，随着粒子浓度的减小逐渐变暗。
具体实施方式
下面通过具体实施方式对本发明做进一步说明，但本发明的内容并不局限于此。
实施例1制备2,3,5-三碘苯甲酰氯
取2毫摩尔（1g）2,3,5-三碘苯甲酸于100毫升单口烧瓶中，迅速加入30毫升氯化亚砜，密封并氮气保护，磁力搅拌24小时。减压蒸馏2～4小时，直至过量的氯化亚砜全部蒸完，产物蒸干。向得到的不纯的2,3,5-三碘苯甲酰氯中加10ml CCl4，过滤取固体，洗涤，冷冻干燥，得到2,3,5-三碘苯甲酰氯。
2,3,5-三碘苯甲酰氯和原料2,3,5-三碘苯甲酸的红外线图谱（IR图）如图1，从图中可以看出，1710cm-1为2,3,5-三碘苯甲酸C=O的伸缩振动，3073cm-1为C-I的伸缩振动。2,3,55-三碘苯甲酸与二甲亚砜反应变为2,3,5-三碘苯甲酰氯后，C=O的伸缩振动发生蓝移到1764cm-1。3079cm-1和3052cm-1分别为C-I和C-Cl的伸缩振动。由此证明，2,3,5-三碘苯甲酰氯的合成的是成功的。
实施例2制备CT/MRI双功能四氧化三铁纳米粒子
取氨基功能化的四氧化三铁纳米粒子的乙醇分散液5毫升（含25毫克氨基功能化的四氧化三铁纳米粒子，粒径2～6nm），用无水四氢呋喃洗涤并用磁分离，洗涤5遍，然后分散在10毫升无水四氢呋喃中。
抽真空，惰性气体氛保护，冰浴条件下（-5～0℃）注入0.22毫升（1.43mmol）无水三乙胺，磁力搅拌30分钟后，使氨基功能化的四氧化三铁纳米粒子分散得到磁性纳米粒子溶液；再将实施例1得到的100mg2,3,5-三碘苯甲酰氯溶解在5毫升无水四氢呋喃中，注入上述磁性纳米粒子溶液中，搅拌过夜（14小时）。
用无水四氢呋喃磁分离洗4遍，冷冻干燥，得到CT/MRI双功能四氧化三铁纳米粒子。
所得产物的红外线图谱（IR图）如图2。589cm-1为四氧化三铁粒子的铁氧键伸缩振动产生的特征峰，1042cm-1为纳米粒子表面-NH2和酰氯键作用生成的C-N的伸缩振动，1633cm-1为纳米粒子表面的油胺C=C的伸缩振动，2926cm-1和2959cm-1纳米粒子表面的C-H的伸缩振动。C-N的出现说明氨基功能化的四氧化三铁表面的氨基与2,3,5-三碘苯甲酰氯成功结合。
氨基功能化的四氧化三铁纳米粒子的Zeta电位如图3所示，因表面带氨基，显示带正电。
具有CT/MRI双功能四氧化三铁纳米粒子的Zeta电位如图4所示，由于氨基功能化的四氧化三铁纳米粒子与2,3,5-三碘苯甲酰氯反应，使得其表面氨基减少，显示带负电。
所得具有CT/MRI双功能四氧化三铁纳米粒子在黄原胶水溶液中的MRI成像图如图5，随着铁离子浓度的增大，图像是越来越暗的。可见具有良好的T2成像效果。
所得具有CT/MRI双功能四氧化三铁纳米粒子和原材料2,3,5-三碘苯甲酸在PBS溶液中的CT图像如图6，从上到下，随着纳米粒子浓度的减小逐渐变暗（从上到下依次为25、20、15、10、5mg/ml）。
上述实施例仅为本发明的优选例，并不用来限制本发明，凡在本发明的原则之内，所做的任何修改和变化，均在本发明的保护范围之内。
Claims (3)
1.一种具有CT/MRI双功能四氧化三铁纳米粒子的制备方法，其特征在于，所述的氨基功能化的四氧化三铁纳米粒子粒径为2～6nm，包括如下步骤：
(1)将氨基功能化的四氧化三铁纳米粒子用有机溶剂洗涤后分散于有机溶剂中，抽真空并用氮气或惰性气体保护；-5～0℃下加入三乙胺，搅拌均匀；
(2)将2,3,5-三碘苯甲酰氯溶解于有机溶剂，注入步骤(1)的溶液中，搅拌10～24小时；
在反应混合物中，氨基功能化的四氧化三铁纳米粒子与有机溶剂的用量比为1～3mg/ml；
所述的氨基功能化的四氧化三铁纳米粒子、三乙胺和2,3,5-三碘苯甲酰氯用量比为1mg:0.02～0.1mmol：2～6mg；
(3)洗涤分离，将得到的固体冷冻干燥，得到具有CT/MRI双功能四氧化三铁纳米粒子；
所述的有机溶剂为无水四氢呋喃。
2.具有CT/MRI双功能四氧化三铁纳米粒子，其特征在于，通过权利要求1所述的方法制备，其粒径为2～6nm。
3.权利要求2所述具有CT/MRI双功能四氧化三铁纳米粒子在制备造影剂方面的应用。
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