CN103006562A - 达托霉素醇质体制剂 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种达托霉素醇质体制剂，处方为：达托霉素1mg、卵磷脂10~20mg、乙醇0.6~0.8ml，余量为水，制成2ml达托霉素醇质体制剂；制备方法为：将达托霉素溶于水中，制得达托霉素水溶液；将卵磷脂溶于无水乙醇中，制得卵磷脂乙醇溶液；将达托霉素水溶液和卵磷脂乙醇溶液在室温下混匀，以超声功率为800W冰浴探头超声20~40分钟，再于均质仪中过50~200nm的微孔均质膜，使醇质体分散均匀，即得达托霉素醇质体制剂；本发明的达托霉素醇质体制剂为稳定的半透明分散系，带淡蓝色乳光，粒径小而均一，包封率高，透皮性能和药物释放度均良好且有一定缓释效果，制备方法简便、成本低、稳定性好。
Description
技术领域
本发明属于制药领域，涉及一种药物新制剂。
背景技术
2003年9月，达托霉素（daptomycin/Cubicin）作为一种全新结构类别的抗生素在美国首次上市。这种抗生素是从reseosporus链霉菌发酵液中提取得到的一个环脂肽类物质，其作用机制与已上市的其它抗生素都不同，故不会受到其它抗生素所致交叉耐药性的影响。除了在体外能迅速杀死大多数临床相关革兰氏阳性菌外，更重要的是，达托霉素在体外对已呈现甲氧西林、万古霉素和利奈唑烷等耐药性质的分离菌株具有强力活性。目前主要用于对现行疗法没有响应的革兰氏阳性菌感染，包括耐甲氧西林金黄色葡萄球菌、耐万古霉素金黄色葡萄球菌和耐万古霉素粪肠球菌所致的感染。
达托霉素的制剂目前只有注射用无菌粉末一种，存在使用不便、注射疼痛、患者顺应性差等缺点。经皮给药是药物经过皮肤吸收的一种给药方法，与其它剂型相比，经皮给药制剂具有避免肝脏首过效应和胃肠道不良反应、延长有效时间、患者可自主用药等优点。醇质体是一种具有高变形性、高包封率、能完整地渗透过皮肤的新型脂质体，与普通脂质体相比，其显著提高了透皮速率，能更有效地运送药物通过角质层进入皮肤更深层甚至血液循环。近年来，醇质体作为一种新的经皮给药载体，已在生物和化学药品的透皮制剂和相关产品的开发方面显示出广阔的前景。
发明内容
有鉴于此，本发明的目的在于提供一种达托霉素醇质体制剂，均一，稳定，包封率高，透皮性能和药物释放度均良好，且制备方法简便、成本低、稳定性好。
为达到上述目的，本发明提供如下技术方案：
达托霉素醇质体制剂，处方为：达托霉素1mg、卵磷脂10~20mg、乙醇0.6~0.8ml，余量为水，制成2ml达托霉素醇质体制剂；
制备方法为：将处方量的达托霉素溶于处方量的水中，制得达托霉素水溶液；将处方量的卵磷脂溶于处方量的无水乙醇中，制得卵磷脂乙醇溶液；将所述达托霉素水溶液和卵磷脂乙醇溶液在室温下混匀，以超声功率为800W冰浴探头超声20~40分钟，再于均质仪中过50~200nm的微孔均质膜，使醇质体分散均匀，即得达托霉素醇质体制剂。
本发明经大量试验发现，达托霉素醇质体制剂的处方组成对醇质体的粒径、包封率等有重要影响，按照上述技术方案制得的达托霉素醇质体制剂，平均粒径约30~200nm，包封率不低于85%，透皮性能和药物释放度均良好且有一定缓释效果，而当处方组成超出上述范围时，不能获得醇质体或获得的醇质体各项指标均不理想。
作为一种优选的技术方案，达托霉素醇质体制剂的处方为：达托霉素1mg、卵磷脂15mg、乙醇0.7ml，水1.3ml，制成2ml达托霉素醇质体制剂；
制备方法为：将处方量的达托霉素溶于处方量的水中，制得达托霉素水溶液；将处方量的卵磷脂溶于处方量的无水乙醇中，制得卵磷脂乙醇溶液；将所述达托霉素水溶液和卵磷脂乙醇溶液在室温下混匀，以超声功率为800W冰浴探头超声20分钟，再于均质仪中依次过孔径为200nm、100nm、50nm的微孔均质膜，使醇质体分散均匀，即得达托霉素醇质体制剂。
按照上述优选技术方案制得的达托霉素醇质体制剂，平均粒径约45nm，包封率不低于98%，透皮性能和药物释放度均良好且有一定缓释效果。
本发明的有益效果在于：本发明提供了一种达托霉素醇质体制剂，为稳定的半透明分散系，带淡蓝色乳光，粒径小而均一，包封率高，透皮性能和药物释放度均良好且有一定缓释效果，制备方法简便、成本低、稳定性好，可进一步制成贴剂、凝胶等外用剂型经皮给药，使用方便，患者顺应性佳。
附图说明
为了使本发明的目的、技术方案和有益效果更加清楚，本发明提供如下附图进行说明：
图1为实施例1制备的达托霉素醇质体制剂的电镜扫描图。
图2为实施例1制备的达托霉素醇质体制剂的粒度分布图。
图3为实施例1制备的达托霉素醇质体制剂的体外累积透皮释放率曲线。
图4为在金葡菌生物被膜形成后，对照组与实验组分别连续加入等量生理盐水和实施例1制备的达托霉素醇质体制剂一周，金葡菌生物被膜的电镜扫描图。
具体实施方式
下面将结合附图，对本发明的优选实施例进行详细的描述。
优选实施例制备的达托霉素醇质体制剂的形态、粒径、包封率、体外累积透皮量等指标采用以下方法进行评价：
1、形态观察
取达托霉素醇质体制剂适量，用处方浓度的乙醇水溶液稀释，混匀，用覆有支持膜的铜网蘸取，停留2~3分钟，浸入磷钨酸溶液中，染色2~3分钟，自然干燥，用透射电镜观察醇质体的形态。
2、粒径测定
取达托霉素醇质体制剂1ml，用马尔文激光粒度仪测定醇质体的粒径大小及粒度分布。
3、包封率测定
用平衡透析法分离醇质体和游离药物，用高效液相色谱法测定醇质体制剂中药物的总量和游离药物量，按下式计算包封率（EE）：
EE = (W 1－W 2) / W 1×100%，式中W 1为1ml醇质体制剂中药物的总量，W 2为游离药物量。
4、体外透皮实验
取健康、体重适当的4-6周SD小鼠，取其新鲜皮肤，去除皮肤上多余的毛发，并于显微镜下观察，确保皮肤表面无明显破损与裂隙。采用Franz智能透皮扩散仪，将小鼠皮肤置于捐助池与接收池之间，与两池密闭无缝隙，达托霉素醇质体制剂置于捐助池并密封，生理盐水（pH7.4）为扩散介质置于接收池，排尽仪器内气泡，进行体外透皮研究。分别于0.5、1、2、3、4、6、8、10、12小时时各取出0.5ml接受液，并立即补加等量的新鲜扩散介质。用高效液相色谱仪测定接受液中达托霉素的浓度，按下式计算达托霉素累积透皮量（Q），并以Q对t绘制累积透皮释放率曲线：
5、体外抑菌实验
于两组（对照组和实验组）TSB培养基中接种金葡菌，并加入1cm×1cm硬硅胶膜数片以供细菌粘附与生物被膜的形成，待细菌生长达到稳定期，定时向实验组中加入达托霉素醇质体制剂并向对照组中加入等量生理盐水，一周后，取硬硅胶膜进行锇酸-戊二醛染色，置透射电镜下观察金葡菌生物被膜的生长情况，以判断在体外情况下达托霉素醇质体制剂对金葡菌及其产生的生物被膜的杀灭作用。
实施例1
处方：达托霉素1mg，卵磷脂15mg，无水乙醇0.7ml，水1.3ml，制成2ml达托霉素醇质体制剂。
制备方法：将处方量的达托霉素溶于处方量的水中，制得达托霉素水溶液；将处方量的卵磷脂溶于处方量的无水乙醇中，制得卵磷脂乙醇溶液；将所述达托霉素水溶液和卵磷脂乙醇溶液在室温下混匀，以超声功率为800W冰浴探头超声20分钟，再于均质仪中依次过孔径为200nm、100nm、50nm的微孔均质膜，使醇质体分散均匀，即得达托霉素醇质体制剂。
质量评价：肉眼观察，所得达托霉素醇质体制剂为稳定的半透明分散系，带淡蓝色乳光。在透射电镜下观察，所得达托霉素醇质体的形态为封闭的多层囊状结构（图1）。粒径测定结果显示，所得达托霉素醇质体的平均粒径为44.4nm，粒度分布较窄，粒径比较均匀（图2）。包封率测定结果显示，所得达托霉素醇质体制剂的包封率为99.3%。体外透皮实验结果显示，12小时达托霉素累积透皮量达82.14%，累积透皮释放率曲线见图3，有一定缓释效果。体外抑菌实验结果显示，达托霉素醇质体能够有效释放药物，杀灭金葡菌及其产生的生物被膜，产生强大的抑菌效果（图4）。
制备方法稳定性考察：按上述方法平行实验三次，测定所得达托霉素醇质体制剂的粒径和包封率，结果如表1所示，可见达托霉素醇质体制剂的制备方法稳定性好。
表1 制备方法稳定性考察结果
实施例2
处方：达托霉素1mg，卵磷脂15mg，无水乙醇0.8ml，水1.2ml，制成2ml达托霉素醇质体制剂。
制备方法：将处方量的达托霉素溶于处方量的水中，制得达托霉素水溶液；将处方量的卵磷脂溶于处方量的无水乙醇中，制得卵磷脂乙醇溶液；将所述达托霉素水溶液和卵磷脂乙醇溶液在室温下混匀，以超声功率为800W冰浴探头超声40分钟，再于均质仪中依次过孔径为200nm、100nm的微孔均质膜，使醇质体分散均匀，即得达托霉素醇质体制剂。
质量评价：所得达托霉素醇质体的平均粒径为150.6nm，包封率为93.7%。
实施例3
处方：达托霉素1mg，卵磷脂10mg，无水乙醇0.6ml，水1.4ml，制成2ml达托霉素醇质体制剂。
制备方法：将处方量的达托霉素溶于处方量的水中，制得达托霉素水溶液；将处方量的卵磷脂溶于处方量的无水乙醇中，制得卵磷脂乙醇溶液；将所述达托霉素水溶液和卵磷脂乙醇溶液在室温下混匀，以超声功率为800W冰浴探头超声20分钟，再于均质仪中依次过孔径为200nm、100nm的微孔均质膜，使醇质体分散均匀，即得达托霉素醇质体制剂。
质量评价：所得达托霉素醇质体的平均粒径为126.7nm，包封率为85.7%。
实施例4
处方：达托霉素1mg，卵磷脂20mg，无水乙醇0.7ml，水1.3ml，制成2ml达托霉素醇质体制剂。
制备方法：将处方量的达托霉素溶于处方量的水中，制得达托霉素水溶液；将处方量的卵磷脂溶于处方量的无水乙醇中，制得卵磷脂乙醇溶液；将所述达托霉素水溶液和卵磷脂乙醇溶液在室温下混匀，以超声功率为800W冰浴探头超声40分钟，再于均质仪中依次过孔径为200nm、100nm的微孔均质膜，使醇质体分散均匀，即得达托霉素醇质体制剂。
质量评价：所得达托霉素醇质体的平均粒径为103.2nm，包封率为86.7%。
实施例5
处方：达托霉素1mg，卵磷脂20mg，无水乙醇0.8ml，水1.2ml，制成2ml达托霉素醇质体制剂。
制备方法：将处方量的达托霉素溶于处方量的水中，制得达托霉素水溶液；将处方量的卵磷脂溶于处方量的无水乙醇中，制得卵磷脂乙醇溶液；将所述达托霉素水溶液和卵磷脂乙醇溶液在室温下混匀，以超声功率为800W冰浴探头超声40分钟，再于均质仪中过孔径为200nm的微孔均质膜，使醇质体分散均匀，即得达托霉素醇质体制剂。
质量评价：所得达托霉素醇质体的平均粒径为177.8nm，包封率为86.6%。
最后说明的是，以上优选实施例仅用以说明本发明的技术方案而非限制，尽管通过上述优选实施例已经对本发明进行了详细的描述，但本领域技术人员应当理解，可以在形式上和细节上对其作出各种各样的改变，而不偏离本发明权利要求书所限定的范围。
Claims (2)
1.达托霉素醇质体制剂，其特征在于，处方为：达托霉素1mg、卵磷脂10~20mg、乙醇0.6~0.8ml，余量为水，制成2ml达托霉素醇质体制剂；
制备方法为：将处方量的达托霉素溶于处方量的水中，制得达托霉素水溶液；将处方量的卵磷脂溶于处方量的无水乙醇中，制得卵磷脂乙醇溶液；将所述达托霉素水溶液和卵磷脂乙醇溶液在室温下混匀，以超声功率为800W冰浴探头超声20~40分钟，再于均质仪中过50~200nm的微孔均质膜，使醇质体分散均匀，即得达托霉素醇质体制剂。
2.根据权利要求1所述的达托霉素醇质体制剂，其特征在于，处方为：达托霉素1mg、卵磷脂15mg、乙醇0.7ml，水1.3ml，制成2ml达托霉素醇质体制剂；
制备方法为：将处方量的达托霉素溶于处方量的水中，制得达托霉素水溶液；将处方量的卵磷脂溶于处方量的无水乙醇中，制得卵磷脂乙醇溶液；将所述达托霉素水溶液和卵磷脂乙醇溶液在室温下混匀，以超声功率为800W冰浴探头超声20分钟，再于均质仪中依次过孔径为200nm、100nm、50nm的微孔均质膜，即得达托霉素醇质体制剂。
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Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN106821983A (zh) * | 2017-02-24 | 2017-06-13 | 达州职业技术学院 | 一种新型达托霉素传递体透皮制剂的制备方法 |
| WO2018073269A1 (en) * | 2016-10-21 | 2018-04-26 | Xellia Pharmaceuticals Aps | Liquid formulations of daptomycin |
Citations (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN1348382A (zh) * | 1998-09-25 | 2002-05-08 | 卡比斯特制药公司 | 抗生素的给药方法 |
| CN1616083A (zh) * | 2004-09-01 | 2005-05-18 | 魏雪纹 | 注射用达托霉素冻干制剂及制备方法 |
| US20060222692A1 (en) * | 2005-03-31 | 2006-10-05 | Fairfield Clinical Trials Llc | Method and compositions for transdermal administration of antimicrobial medications |
| CN101322690A (zh) * | 2007-06-12 | 2008-12-17 | 广州瑞济生物技术有限公司 | 一种稳定的药物脂质复合物 |
-
2013
- 2013-01-21 CN CN201310021118.8A patent/CN103006562B/zh not_active Expired - Fee Related
Patent Citations (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN1348382A (zh) * | 1998-09-25 | 2002-05-08 | 卡比斯特制药公司 | 抗生素的给药方法 |
| CN1616083A (zh) * | 2004-09-01 | 2005-05-18 | 魏雪纹 | 注射用达托霉素冻干制剂及制备方法 |
| US20060222692A1 (en) * | 2005-03-31 | 2006-10-05 | Fairfield Clinical Trials Llc | Method and compositions for transdermal administration of antimicrobial medications |
| CN101322690A (zh) * | 2007-06-12 | 2008-12-17 | 广州瑞济生物技术有限公司 | 一种稳定的药物脂质复合物 |
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| B. GODIN，ET AL: "Mechanism of bacitracin permeation enhancement through the skin and cellular membranes from an ethosomal carrier", 《JOURNAL OF CONTROLLED RELEASE》, vol. 94, 31 December 2004 (2004-12-31) * |
Cited By (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2018073269A1 (en) * | 2016-10-21 | 2018-04-26 | Xellia Pharmaceuticals Aps | Liquid formulations of daptomycin |
| US10933019B2 (en) | 2016-10-21 | 2021-03-02 | Xellia Pharmaceuticals Aps | Liquid formulations of daptomycin |
| CN106821983A (zh) * | 2017-02-24 | 2017-06-13 | 达州职业技术学院 | 一种新型达托霉素传递体透皮制剂的制备方法 |
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| Publication number | Publication date |
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