CN102993242A - 一种海洋生物源2-去氧葡萄糖的制备工艺 - Google Patents
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Abstract
本发明公开一种海洋生物源2-去氧葡萄糖的制备工艺,包括以下步骤:步骤一,往反应装置中投入D-氨基葡萄糖盐酸盐和水混合搅拌溶解,降温至10-25℃,滴加硼氢化钠水溶液,继续保温于10-25℃下搅拌至反应完成,反应液脱酸,得到氨基葡萄糖醇水溶液;步骤二,将氨基葡萄糖醇水溶液抽入到另一反应装置中,降温至-5-10℃后滴加亚硝酸钠与酸的混合溶液,继续于-5-10℃下搅拌至反应完成,得到含2-去氧葡萄糖反应液;步骤三,将含2-去氧葡萄糖反应液通过离子交换层析柱,收集2-去氧葡萄糖组分,然后除盐,母液进一步浓缩,结晶,干燥得到2-去氧葡萄糖成品。本发明工艺操作简便,生产过程安全,污染少,易于实现规模生产。
Description
技术领域
本发明涉及一种海洋生物源2-去氧葡萄糖的制备工艺。
背景技术
2-去氧葡萄糖作为非代谢类葡萄糖类似物,具有延迟机体细胞代谢进程,减少机体细胞分裂,抑制肿瘤细胞中的葡萄糖转运和肿瘤细胞的糖酵解,从而抑制肿瘤细胞生长,诱导癌细胞死亡等生理活性。2-去氧葡萄糖与TRAIL(tumor necrosis factor-related apoptosis inducing-ligand)蛋白联合应用可增强黑色素瘤细胞对诱导细胞凋亡物质的敏感性。同时,2-去氧葡萄糖能抑制蛋白质的糖基化,引起高糖酰基化而使SP1依赖型基因表达失去活性而起到抗病毒的作用。
2-去氧葡萄糖的制备方法有多种,如公开号为CN1803818A及CN1800193A的发明专利,公开了以葡萄糖(Ⅳ)为原料,在酸的催化下与乙酸酐作用生成D-乙酰化葡萄糖,然后与溴化氢作用得到1-溴代乙酰葡萄糖(Ⅴ),(Ⅴ)于甲醇溶液中,在锌-氯化铵的作用下生成三乙酰化葡萄烯糖(Ⅵ),(Ⅵ)在甲醇钠的催化下水解得到D-葡萄烯糖(Ⅶ),Ⅶ在硫酸水溶液的作用下得到2-去氧葡萄糖(Ⅰ)。其化学反应式如下:
该方法在反应过程中使用了溴化氢、锌、钠等危险性高的原料,操作难度高,过程处理复杂,不适于规模化生产。
公开号为CN1850835A的发明专利,公开了以D-阿拉伯糖(Ⅷ)为原料,在甲醇钠的作用下与硝基甲烷作用生成1-硝基1-脱氧-D-甘露糖(Ⅸ),(Ⅸ)经乙酸酐酰化后再经碳酸氢钠处理得D-arabo-四乙酰基-1-硝基己烯-1(Ⅹ),(Ⅹ)在硼氢化锂-三氧化二铝的作用下还原得到1-硝基-1,2-二脱氧-D- arabo-己糖四已酸酯(Ⅺ),(Ⅺ)经与氢氧化钾/硝酸处理下得到2-去氧葡萄糖(Ⅰ),其化学反应式如下:
该方法使用了毒性较大的硝基甲烷等试剂,不利于环保,且过程操作复杂,中间产物多,分离纯化困难,不利于工业化生产。
发明内容
本发明的目的在于提供一种以海洋生物源为原料,工艺操作简便,生产过程安全,污染少,易于实现规模生产的2-去氧葡萄糖的制备工艺,以充分利用海洋生物副产物,开发海洋生物源2-去氧葡萄糖。
为达成上述目的,本发明的解决方案为:
一种海洋生物源2-去氧葡萄糖的制备工艺,包括以下步骤:
步骤一,氨基葡萄糖醇反应液的制备:往反应装置中投入D-氨基葡萄糖盐酸盐和水混合搅拌溶解,降温至10-25℃,滴加硼氢化钠水溶液,继续保温于10-25℃下搅拌至反应完成,反应液脱酸,得到氨基葡萄糖醇水溶液;
步骤二,2-去氧葡萄糖反应液的制备:将氨基葡萄糖醇水溶液抽入到另一反应装置中,降温至-5-10℃后滴加亚硝酸钠与酸的混合溶液,继续于-5-10℃下搅拌至反应完成,得到含2-去氧葡萄糖反应液;
步骤三,2-去氧葡萄糖的分离纯化、除盐及结晶:将含2-去氧葡萄糖反应液通过离子交换层析柱,收集2-去氧葡萄糖组分,然后除盐,母液进一步浓缩,结晶,干燥得到2-去氧葡萄糖成品。
所述的步骤一中, D-氨基葡萄糖盐酸盐和水的投料重量比为1:4-1:8,使D-氨基葡萄糖盐酸盐全部溶解,又不至于使D-氨基葡萄糖盐酸盐溶液太稀而影响反应效率。
所述的步骤一中,D-氨基葡萄糖盐酸盐和硼氢化钠的投料摩尔比为1:1-1:3,使D-氨基葡萄糖盐酸盐的转化率与硼氢化钠的用量保持在最合适的水平。
所述的步骤一中,保温反应时间10-24小时。
所述的步骤一中,反应液脱酸采用三乙胺及二乙胺有机碱,或者采用碳酸钠无机碱,或者采用弱碱性苯乙烯阴离子交换树脂。
所述的步骤二中,氨基葡萄糖醇与亚硝酸钠与酸的摩尔比为1:1:1.5-1:2.5:5,选择该数值范围能使得率较高,又能降低亚硝酸钠与酸的用量。
所述的步骤二中使用的酸为盐酸、硫酸或醋酸。
所述的步骤二中,反应时间6-18小时。
所述的步骤三中,离子交换层析柱中装填的载体为钙型分离树脂。
所述的步骤三中,除盐采用阴阳离子交换树脂层析柱脱盐或电渗析仪-膜分离装置脱盐。
采用上述方案后,本发明采用的起始原料来源于海洋生物副产物,制备工艺过程简便,三废产生量少,生产过程安全,且适于规模化工业生产。
具体实施方式
以下结合具体实施例对本发明作详细的说明。
实施例一
步骤一,氨基葡萄糖醇反应液的制备
向500L反应釜中加入40kgD-氨基葡萄糖盐酸盐(Ⅱ)和200kg水,搅拌至D-氨基葡萄糖盐酸盐全部溶解,然后降温至10℃,滴加入硼氢化钠水溶液,该硼氢化钠水溶液由10Kg硼氢化钠和30Kg水混合制备而成,控制温度10-15℃,反应16h,得氨基葡萄糖醇盐酸盐反应液。将氨基葡萄糖醇盐酸盐反应液通过1﹟层析柱,其填料型号为D301-FD型弱碱性聚苯乙烯阴离子交换树脂,柱高200cm,直径40cm;流速1L/min,约4h层析完毕,得氨基葡萄糖醇(Ⅲ)反应液。
步骤二,2-去氧葡萄糖反应液的制备
将制备的氨基葡萄糖醇反应液抽入到另一500L反应釜中,搅拌降温到0℃,滴加亚硝酸钠与酸的混合溶液,该混合溶液由27kg亚硝酸钠、50kg水及58kg硫酸混合制备而成,滴加完毕保温在0-5℃反应16小时,得2-去氧葡萄糖(Ⅰ)反应液。
步骤三,2-去氧葡萄糖的分离纯化、除盐及结晶
将制备的2-去氧葡萄糖反应液通过2﹟析柱,其填料型号为DTF-01钙型分离树脂,柱高240cm,直径40cm;流速1L/min,约6h层析完毕,收集2-去氧葡萄糖组分,进入组合式电渗析-膜分离(浓缩)组合仪除盐浓缩,浓缩液进一步浓缩至近干,加入无水乙醇100 kg,加热回流至溶清,稍降温,加入2 kg活性炭回流脱色30分钟,压滤至结晶釜,降温至-5℃左右结晶24小时以上,滤出结晶,干燥得2-去氧葡萄糖成品,含量98.5%。
其化学反应式如下:
步骤一,氨基葡萄糖醇反应液的制备
向500L反应釜中加入50kgD-氨基葡萄糖盐酸盐和200kg水,搅拌至D-氨基葡萄糖盐酸盐全部溶解,然后降温至15℃,滴加入硼氢化钠水溶液,该硼氢化钠水溶液由12Kg硼氢化钠和36Kg水混合制备而成,控制温度18-20℃,反应12h,得氨基葡萄糖醇盐酸盐反应液。往氨基葡萄糖醇盐酸盐反应液里加入碳酸钠37kg,搅拌6小时,得氨基葡萄糖醇反应液。
步骤二,2-去氧葡萄糖反应液的制备
将制备的氨基葡萄糖醇反应液抽入到另一500L反应釜中,搅拌降温到0℃,滴加亚硝酸钠与酸的混合溶液,该混合溶液由24kg亚硝酸钠、45kg水及40kg醋酸混合制备而成,滴加完毕保温在4-8℃反应12小时,得2-去氧葡萄糖反应液。
步骤三,2-去氧葡萄糖的分离纯化、除盐及结晶
将制备的2-去氧葡萄糖反应液通过3﹟层析柱,该层析柱的填料型号为DTF-02钙型分离树脂,柱高240cm,直径40cm;流速1L/min,约6h层析完毕,收集2-去氧葡萄糖组分,连续通过串连的4﹟层析柱及5﹟层析柱,4﹟层析柱的填料型号为强碱性聚苯乙烯阴离子交换树脂,柱高200cm,直径40cm,5﹟层析柱的填料型号为强酸性聚苯乙烯阳离子交换树脂,柱高200cm,直径40cm;流速2L/min,约3h层析完毕。层析液抽到500L反应釜中减压浓缩至近干,加入无水乙醇120 kg,加热回流至溶清,稍降温,加入2.5 kg活性炭回流脱色30分钟,压滤至结晶釜,降温至-5℃左右结晶24小时以上,滤出结晶,干燥得2-去氧葡萄糖成品,含量98.2%。
实施例三
步骤一,氨基葡萄糖醇反应液的制备
向500L反应釜中加入50kgD-氨基葡萄糖盐酸盐和200kg水,搅拌至D-氨基葡萄糖盐酸盐全部溶解,然后控制温度18-20℃,滴加入硼氢化钠水溶液,该硼氢化钠水溶液由16Kg硼氢化钠及48Kg水混合制备而成,保温反应10h,得氨基葡萄糖醇盐酸盐反应液。将氨基葡萄糖醇盐酸盐反应液通过6﹟层析柱,该层析柱的填料型号为D301-SC型弱碱性聚苯乙烯阴离子交换树脂,柱高200cm,直径40cm;流速1L/min,约4h层析完毕,得氨基葡萄糖醇反应液。
步骤二,2-去氧葡萄糖反应液的制备
将制备的氨基葡萄糖醇反应液抽入到另一500L反应釜中,搅拌降温到-5℃,滴加亚硝酸钠与酸的混合溶液,该混合溶液由32kg亚硝酸钠、60kg水及55kg醋酸混合制备而成,滴加完毕保温-5-0℃反应18小时,得2-去氧葡萄糖反应液。
步骤三,2-去氧葡萄糖的分离纯化、除盐及结晶
将制备的2-去氧葡萄糖反应液通过2﹟层析柱,该层析柱的填料型号为DTF-01钙型分离树脂,柱高240cm,直径40cm;流速1L/min,约7h层析完毕,收集2-去氧葡萄糖组分,进入组合式电渗析-膜分离(浓缩)组合仪除盐浓缩,浓缩液进一步浓缩至近干,加入无水乙醇130 kg,加热回流至溶清,稍降温,加入2.5 kg活性炭回流脱色30分钟,压滤至结晶釜,降温至-5℃左右结晶24小时以上,滤出结晶,干燥得2-去氧葡萄糖成品,含量99.1%。
实施例四
步骤一,氨基葡萄糖醇反应液的制备
向500L反应釜中加入30kgD-氨基葡萄糖盐酸盐和240kg水,搅拌至D-氨基葡萄糖盐酸盐全部溶解,然后控制温度22-25℃,滴加入硼氢化钠水溶液,该硼氢化钠水溶液由15Kg硼氢化钠及45Kg水混合制备而成,保温反应24h,得氨基葡萄糖醇盐酸盐反应液。控制温度低于60℃以下,减压浓缩掉水,加入150Kg无水乙醇和28Kg三乙胺,室温下搅拌4小时,过滤,除掉三乙胺盐酸盐。滤液转移至蒸馏罐,控制温度低于60℃以下,减压浓缩掉乙醇得氨基葡萄糖醇粘稠液,加入150Kg水搅拌0.5小时,得氨基葡萄糖醇反应液。
步骤二,2-去氧葡萄糖反应液的制备
将制备的氨基葡萄糖醇反应液抽入到另一500L反应釜中,搅拌降温到0℃,滴加亚硝酸钠与酸的混合溶液,该混合溶液由24kg亚硝酸钠、48kg水及42kg醋酸混合制备而成,滴加完毕保温5-8℃反应18小时,得2-去氧葡萄糖反应液。
步骤三,2-去氧葡萄糖的分离纯化、除盐及结晶
将制备的2-去氧葡萄糖反应液通过2﹟层析柱,该层析柱的填料型号为DTF-01钙型分离树脂,柱高240cm,直径40cm;流速1L/min,约5h层析完毕,收集2-去氧葡萄糖组分,进入组合式电渗析-膜分离(浓缩)组合仪除盐浓缩,浓缩液进一步浓缩至近干,加入无水乙醇80 kg,加热回流至溶清,稍降温,加入1.5 kg活性炭回流脱色30分钟,压滤至结晶釜,降温至-5℃左右结晶24小时以上,滤出结晶,干燥得2-去氧葡萄糖成品,含量98.3%。
Claims (10)
1.一种海洋生物源2-去氧葡萄糖的制备工艺,其特征在于,包括以下步骤:
步骤一,氨基葡萄糖醇反应液的制备:往反应装置中投入D-氨基葡萄糖盐酸盐和水混合搅拌溶解,降温至10-25℃,滴加硼氢化钠水溶液,继续保温于10-25℃下搅拌至反应完成,反应液脱酸,得到氨基葡萄糖醇水溶液;
步骤二,2-去氧葡萄糖反应液的制备:将氨基葡萄糖醇水溶液抽入到另一反应装置中,降温至-5-10℃后滴加亚硝酸钠与酸的混合溶液,继续于-5-10℃下搅拌至反应完成,得到含2-去氧葡萄糖反应液;
步骤三,2-去氧葡萄糖的分离纯化、除盐及结晶:将含2-去氧葡萄糖反应液通过离子交换层析柱,收集2-去氧葡萄糖组分,然后除盐,母液进一步浓缩,结晶,干燥得到2-去氧葡萄糖成品。
2.如权利要求1所述的一种海洋生物源2-去氧葡萄糖的制备工艺,其特征在于,所述的步骤一中, D-氨基葡萄糖盐酸盐和水的投料重量比为1:4-1:8。
3.如权利要求1所述的一种海洋生物源2-去氧葡萄糖的制备工艺,其特征在于,所述的步骤一中,D-氨基葡萄糖盐酸盐和硼氢化钠的投料摩尔比为1:1-1:3。
4.如权利要求1所述的一种海洋生物源2-去氧葡萄糖的制备工艺,其特征在于,所述的步骤一中,保温反应时间10-24小时。
5.如权利要求1所述的一种海洋生物源2-去氧葡萄糖的制备工艺,其特征在于,所述的步骤一中,反应液脱酸采用三乙胺及二乙胺有机碱,或者采用碳酸钠无机碱,或者采用弱碱性苯乙烯阴离子交换树脂。
6.如权利要求1所述的一种海洋生物源2-去氧葡萄糖的制备工艺,其特征在于,所述的步骤二中,氨基葡萄糖醇与亚硝酸钠与酸的摩尔比为1:1:1.5-1:2.5:5。
7.如权利要求1所述的一种海洋生物源2-去氧葡萄糖的制备工艺,其特征在于,所述的步骤二中使用的酸为盐酸、硫酸或醋酸。
8.如权利要求1所述的一种海洋生物源2-去氧葡萄糖的制备工艺,其特征在于,所述的步骤二中,反应时间6-18小时。
9.如权利要求1所述的一种海洋生物源2-去氧葡萄糖的制备工艺,其特征在于,所述的步骤三中,离子交换层析柱中装填的载体为钙型分离树脂。
10.如权利要求1所述的一种海洋生物源2-去氧葡萄糖的制备工艺,其特征在于,所述的步骤三中,除盐采用阴阳离子交换树脂层析柱脱盐或电渗析仪-膜分离装置脱盐。
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