CN102989041A - 一种复合人的骨髓间充质干细胞的甲壳素纤维增强胶原基骨组织工程支架及制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了属于组织工程技术领域的一类骨组织工程材料与骨髓间充质干细胞复合的骨组织工程支架及其制备方法。所述骨组织工程材料由矿化胶原MC，聚乳酸PLA以及天然甲壳素纺织成的高强纤维CHF复合而成。MC的加入使得材料具有良好的力学整合性，成分接近于天然骨。PLA的加入使得材料具有良好的成型性。CHF不但对材料起到增强作用而且其降解产物中和了PLA的酸性降解产物。该骨组织工程材料可降解，具有三维多孔结构。本发明所公开的该骨组织工程材料与人的骨髓间充质干细胞复合而成的支架在植入山羊胫骨25mm节段骨缺损8周后完全修复了该骨缺损，修复效果与自体骨无明显差别，很有希望作为骨组织工程支架在临床上得到应用。
Description
技术领域
本发明属于组织工程技术领域。更确切地说，本发明涉及用于骨缺损修复的一种复合骨髓间充质干细胞的甲壳素纤维增强胶原基骨组织工程支架及制备方法。
背景技术
骨组织作为人体最大、同时也是最容易引起缺损的组织器官，每年有数以百万计的骨组织损坏患者需要接受手术治疗。骨移植是修复骨缺损的传统方法。自体骨移植是目前最常用的疗法，但供体的有限性限制了其应用，而且增加患者的痛苦。异体骨具有抗原性，特别是在植入量较大时，常会引起剧烈的免疫排斥反应。骨组织工程可以实现骨的再生，为临床骨缺损的修复提供新的方法和途径。
近几年来，骨组织工程的应用研究已经在骨科、矫形外科、口腔外科及颅面外科等多个领域蓬勃展开。骨组织工程通常是采用具有一定性能的材料与细胞或者生长因子复合成支架，然后将其植入体内进行骨缺损的修复。骨组织工程用材料通常需制备成三维多孔材料以便于在植入体内后细胞、血管和组织等的长入；此外还需要具有一定的力学性能。
胶原是骨组织的主要成份之一，它为钙化组织提供必不可少的三维结构，对矿物沉积有诱导作用。用钙盐溶液与磷酸盐溶液交替处理胶原，可使磷酸钙沉积于其表面，不但可提高其力学整合性，也使得材料的成分更加接近于天然骨。但是这样制备出的材料通常是粉末状。制备成具有一定力学性能的三维多孔材料通常需要与用高分子聚合物与该粉末状材料复合。
聚乳酸PLA是最早被美国美国食品药品管理局批准用于人体的高分子聚合物之一，具有良好的生物相容性和成型性。通过溶于某些有机溶剂并在模具中冷冻干燥，可被制备成三维多孔材料。但是，作为骨组织工程用材料，PLA有其本身无法克服的缺点：1.制成三维多孔材料后，其强度不够；并且随着降解的进行，强度降低太快。2.PLA在体内可降解，产物为无毒的乳酸。但是，由于骨组织工程通常需要植入材料量大，随着大量PLA降解产物乳酸在局部的聚集，导致局部组织内的pH值下降，从而刺激局部组织而发生无菌性炎症[Daniels A,Heller A,Heller J.Toxicity of absorbable polymers proposed for fracture fixation devices.Mar.Biol. 1996;125:525-529]。甲壳素是自然界中广泛存在的一类天然多糖，具有良好的生物相容性和生物降解性。其降解产物N-乙酰葡萄糖和氨基葡萄糖具有明显碱性，可以中和聚乳酸的降解产物——乳酸，并且在体内不堆积，对人体无毒、无害、无免疫原性。目前可从市场购买到由甲壳素纺织成的高强纤维。甲壳素纤维CHF降解速率，尤其是强度衰减方面慢于聚乳酸。所以加入甲壳素纤维，制备纤维增强复合材料，有望改善聚乳酸PLA本身的不足。
所以，本发明用矿化胶原MC、具有良好生物相容性的高分子聚合物聚乳酸PLA以及天然甲壳素纺织成的高强纤维CHF复合制备成三维多孔骨组织工程材料，然后再和细胞复合成骨组织工程支架。人的骨髓间充质干细胞hBMSC与其他的种子细胞相比，取材方便，有强大的增殖和分化为成骨质细胞的潜能，不存在免疫排斥反应。因此，本发明采用hBMSC与事先制备好的三维多孔材料复合而成骨组织工程支架以用于骨缺损的修复。
发明内容
本发明公开了属于组织工程技术领域的一种三维多孔骨组织工程材料与人的骨髓间充质干细胞复合而成的骨组织工程支架及其制备方法。
所述骨组织工程材料含有矿化胶原MC、具有良好生物相容性的高分子聚合物聚乳酸PLA以及天然甲壳素纺织成的高强纤维CHF。它们采用物理混合和超声波分散技术相结合的方法复合而成。
所述胶原为I型牛皮胶原。
所述生物降解性高分子材料聚乳酸PLA为聚L-乳酸或聚D,L-乳酸，分子量为1.0×105-2.0×105kDa。
所述高强天然多糖甲壳素纤维CHF的断裂强力为4.5-4.7cN，其表面经过脱乙酰基处理，脱乙酰度为80-85％。
所述人的间充质干细胞为hBMSC为人胚胎骨髓间充质干细胞。
所述的胶原，它为矿化组织提供必不可少的三维结构，对矿物沉积有诱导作用。用钙盐溶液与磷酸盐溶液交替处理胶原，使得磷酸钙沉积于其表面，从而使胶原进行矿化，这样不但提高了其力学整合性，也使得材料的成分更加接近于天然骨。所述的聚乳酸PLA对整个三维材料起支撑作用，通过溶于有机溶剂并在模具中冷冻干燥，得到多孔材料。所述的甲壳素纤维CHF的功能之一是起增强作用，功能之二是因为它的降解产物本身具有明显的碱性，从而在体内中和聚乳酸的酸性降解产物。
所述复合人的骨髓间充质干细胞的甲壳素纤维增强胶原基骨组织工程支架的制备方法包括下列各个步骤：
1.制备矿化胶原MC。首先将胶原溶解于乙酸中，然后在胶原溶液中依次缓慢滴加等量体积的0.5M CaCl2和0.3M Na2HPO4，之后在搅拌同时缓慢滴加NaOH溶液至pH值为6～8。静置溶液2～4天，除去上清，离心分离出沉淀，沉淀物用去离子水反复清洗三次后，放入冻干机内冷冻干燥，随后研磨制得干粉即为矿化胶原MC。
2.确定合适的聚乳酸PLA和甲壳素纤维CHF添加比例。PLA和CHF按不同比例分别浸泡于含有一定溶解酵素的PBS溶液中，分别在一定时间内测定浸泡液的pH值，最后选用pH值波动较小的PLA和CHF的添加比例。经过反复实验得出当CHF和PLA的质量含量之比为0.25-0.3时，材料浸泡液pH值波动最小。
3.确定甲壳素纤维CHF的合适长度。纤维只有在其长度大于一个临界长度的情况下，才能对基体产生增强作用。但是在纤维含量一定的情况下，如果纤维的长度太长，增强材料的压缩强度会略有下降。在本试验所能涉及的范围内，经过多次重复，得到甲壳素纤维CHF的合适长度为1.4-1.6mm。
4.将分子量为1.0×105-2.0×105kDa的聚乳酸PLA溶于1,4-二氧六环中，配成浓度为100-150g/L的溶液。加入一定含量矿化胶原MC粉末（PLA：MC=1），超声波分散30-60min，然后加入一定含量的甲壳素纤维CHF（CHF：PLA=0.25-0.3），在常温下经过2-4小时的磁力搅拌并超声波分散3-5小时，制得骨组织工程材料混合液体。
5.采用冷冻干燥的方法制备三维多孔骨组织工程材料。将上述第4步配成的混合溶液倒入聚四氟乙烯模具中，置于-20℃冰箱中冷冻24-48小时后，将模具转移到冷冻干燥机中冷冻干燥24-36小时，为了将溶剂彻底清除，冷冻干燥后的材料需在40-60℃的真空干燥箱中烘干24-48小时。之后，将材料用环氧乙烷蒸气消毒6-12小时，即为本发明所述的三维多孔骨组织工程材料。
6.人的骨髓间充质干细胞hBMSC与三维多孔材料共培养。将购买到的2-3代人胚胎骨髓间充质干细胞以1-3×103cells/cm2的密度接种在上述第5步制备的三维多孔骨组织工程材料上，待4-6小时细胞贴壁后加入含有10%的胎牛血清DMEM培养液,培养液每3天换新液。7天后用PBS冲洗三次材料以除去没有粘附到材料的细胞。最终得到本发明所公开的复合人的骨髓间充质干细胞的甲壳素纤维增强胶原基骨组织工程支架。
本发明的有益效果是通过上述方法得到的复合人的骨髓间充质干细胞的甲壳素纤维增强胶原基骨组织工程支架有以下且不限于以下的优点：
1.所制备的骨组织工程材料具有三维结构和85-90%的高孔隙率。最大孔径达200μm以上。这样的结构有助于细胞、血管、组织的长入，从而促进骨缺损的修复。
2.材料中含有矿化胶原MC。胶原为矿化组织提供必不可少的三维结构，对矿物沉积有诱导作用。用钙盐溶液与磷酸盐溶液交替处理，从而得到矿化胶原MC。MC的加入使得材料具有很好的力学整合性，成分更接近于天然骨。
3.高分子聚合物聚乳酸PLA的加入使得材料具有很好的成型性。加入高强甲壳素纤维CHF对材料起到进一步增强作用，使得其力学性能接近于天然骨。
4.材料可降解。甲壳素纤维CHF的降解产物中和了聚乳酸PLA的酸性降解产物，从而为细胞、组织的长入提供更好的环境。此外，甲壳素作为一种多聚糖，接近于自然骨胞外基质，它的加入使得材料具有更好的细胞相容性。
5.该骨组织工程材料能够促使与其共培养的人的骨髓间充质干细胞向成骨质细胞分化。本发明所公开的骨组织工程支架在植入山羊胫骨25mm节段骨缺损8周后能够完全修复该骨缺损，并且修复效果与自体骨无明显差别。
所以，本发明所公开的骨组织工程支架具有三维多孔结构，良好的力学性能、生物相容性和骨修复能力，很有希望应用于临床。
附图说明
附图1所示为本发明所公开的骨组织工程支架扫描电镜照片，显示材料为多孔结构，细胞在材料上粘附得很好。附图2所示为附图1的放大扫描电镜图，显示细胞伪足紧密贴附在材料表面，材料和细胞在图中分别用白色和黑色箭头标出。
具体实施方式
本发明为满足骨组织缺损修复的需求而提供一种复合人的骨髓间充质干细胞的三维多孔骨组织工程支架的制备方法。所述骨组织工程材料主要含有矿化胶原MC、具有良好生物相容性的高分子聚合物聚乳酸PLA以及天然甲壳素纺织成的高强纤维CHF。它们采用物理混合和超声波分散技术相结合的方法复合而成。
经过多次反复实验确定，所述甲壳素纤维CHF和聚乳酸PLA的合适质量含量之比为 0.25-0.3。
经过多次反复实验确定，甲壳素纤维CHF的合适长度为1.4-1.6mm。
所述骨组织工程材料采用模具成型和随后的冷冻干燥以获得三维多孔结构。
所述人的间充质干细胞为hBMSC为人胚胎骨髓间充质干细胞。经过多次反复实验确定，细胞在该骨组织工程支架材料上合适的接种密度为1-3×103cells/cm2
下面将结合实施例进一步阐明本发明的内容，但该实施例并不限制本发明的保护范围。
1.制备矿化胶原MC。首先将1克胶原溶解于1.5升乙酸中，然后在胶原溶液中依次缓慢滴加200ml的0.5M CaCl2和0.3M Na2HPO4，之后在搅拌同时缓慢滴加NaOH溶液至pH值为6.9。静置溶液3天，除去上清，离心分离出沉淀，沉淀物用去离子水反复清洗三次后，放入冻干机内冷冻干燥，随后研磨制得干粉即为矿化胶原MC。
2.将分子量为2.0×105kDa的1克聚L-乳酸PLLA溶于10毫升1,4-二氧六环中，磁力搅拌1小时。然后加入1克矿化胶原MC粉末，超声波分散45分钟，然后加入长度为1.5mm的甲壳素纤维CHF0.25克，在常温下经过3小时的磁力搅拌并超声波分散4小时，制得骨组织工程材料混合液体。
3.采用冷冻干燥的方法制备三维多孔骨组织工程材料。将上述第2步配成的混合液倒入聚四氟乙烯模具中，置于-20℃冰箱中冷冻36小时后，将模具转移到冷冻干燥机中冷冻干燥36小时，为了将溶剂彻底清除，冷冻干燥后的材料在60℃的真空干燥箱中烘干24小时。之后，将材料用环氧乙烷蒸气消毒10小时，即为本发明所述的一种三维多孔骨组织工程材料。
4.人的骨髓间充质干细胞hBMSC与三维多孔材料共培养。将购买到的3代人胚胎骨髓间充质干细胞以3×103cells/cm2的密度接种在上述第3步制备的三维多孔骨组织工程材料上，待6小时细胞贴壁后加入含有10%的胎牛血清DMEM培养液,培养液每3天换新液。7天后用PBS冲洗三次材料以除去没有粘附到材料的细胞。最终得到本发明所公开的一种复合人的骨髓间充质干细胞的甲壳素纤维增强胶原基骨组织工程支架。
Claims (4)
1.一类新颖的三维多孔纤维增强材料与人的骨髓间充质干细胞复合而成的骨组织工程支架。所述三维多孔材料由矿化胶原MC、高分子聚合物聚乳酸PLA以及天然甲壳素纺织成的高强纤维CHF复合而成。
2.根据权利要求1所述的胶原为I型牛皮胶原；高分子材料聚乳酸PLA为聚L-乳酸或聚D,L-乳酸，分子量为1.0×105-2.0×105kDa；甲壳素纤维CHF的断裂强力为4.5-4.7cN，其表面经过脱乙酰基处理，脱乙酰度为80-85％。
3.根据权利要求1所述的矿化胶原MC是由胶原经钙盐溶液与磷酸盐溶液处理后得到，它不但提高了其力学整合性，也使得材料的成分更加接近于天然骨。聚乳酸PLA对整个三维材料起支撑作用，通过溶于有机溶剂并在模具中冷冻干燥，得到多孔材料。甲壳素纤维CHF的功能之一是起增强作用，功能之二是因为它的降解产物本身具有明显的碱性，从而在体内中和聚乳酸的酸性降解产物。
4.根据权利要求1所述的三维多孔材料采用物理混合和超声波分散技术相结合的方法复合而成。采用模具成型和随后的冷冻干燥以获得三维多孔结构。所述人的间充质干细胞为hBMSC为人胚胎骨髓间充质干细胞。整个骨组织工程支架的制备方法包括下列各步骤：
(1)制备矿化胶原MC。首先将胶原溶解于乙酸中，然后在胶原溶液中依次缓慢滴加等量体积的0.5M CaCl2和0.3M Na2HPO4，之后在搅拌同时缓慢滴加NaOH溶液至pH值为6～8。静置溶液2～4天，除去上清，离心分离出沉淀，沉淀物用去离子水反复清洗三次后，放入冻干机内冷冻干燥，随后研磨制得干粉即为矿化胶原MC。
(2)确定合适的聚乳酸PLA和甲壳素纤维CHF添加比例。PLA和CHF按不同比例分别浸泡于含有一定溶解酵素的PBS溶液中，分别在一定时间内测定浸泡液的pH值，最后选用pH值波动较小的PLA和CHF的添加比例。经过反复实验得出当CHF和PLA的质量含量之比为0.25-0.3时，材料浸泡液pH值波动最小。
(3)确定甲壳素纤维CHF的合适长度。纤维只有在其长度大于一个临界长度的情况下，才能对基体产生增强作用。但是在纤维含量一定的情况下，如果纤维的长度太长，增强材料的压缩强度会略有下降。在本试验所能涉及的范围内，经过多次重复，得到甲壳素纤维CHF的合适长度为1.4-1.6mm。
(4)将分子量为1.0×105-2.0×105kDa的聚乳酸PLA溶于1,4-二氧六环中，配成浓度为100-150g/L的溶液。加入一定含量矿化胶原MC粉末（PLA：MC=1），超声波分散30-60min，然后加入加入一定含量的甲壳素纤维CHF（CHF：PLA=0.25-0.3），在常温下经过2-4小时的磁力搅拌并超声波分散3-5小时，制得骨组织工程材料混合液体。
(5)采用冷冻干燥的方法制备三维多孔骨组织工程材料。将上述第4步配成的混合溶液倒入聚四氟乙烯模具中，置于-20℃冰箱中冷冻24-48小时后，将模具转移到冷冻干燥机中冷冻干燥24-36小时，为了将溶剂彻底清除，冷冻干燥后的材料需在40-60℃的真空干燥箱中烘干24-48小时。之后，将材料用环氧乙烷蒸气消毒6-12小时，即为本发明所述的三维多孔骨组织工程材料。
(6)人的骨髓间充质干细胞hBMSC与三维多孔材料共培养。将购买到的2-3代人胚胎骨髓间充质干细胞以1-3×103cells/cm2的密度接种在上述第5步制备的三维多孔骨组织工程材料上，待4-6小时细胞贴壁后加入含有10%的胎牛血清DMEM培养液,培养液每3天换新液。7天后用PBS冲洗三次材料以除去没有粘附到材料的细胞。最终得到本发明所公开的复合人的骨髓间充质干细胞的甲壳素纤维增强胶原基骨组织工程支架。
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