CN102973570A

CN102973570A - 注射用头孢匹胺钠

Info

Publication number: CN102973570A
Application number: CN2012105476231A
Authority: CN
Inventors: 陈学文; 束志杰; 王铮; 陆建忠
Original assignee: Suzhou Erye Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: Suzhou Erye Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 2012-12-17
Filing date: 2012-12-17
Publication date: 2013-03-20

Abstract

本发明提供了一种新的注射用头孢匹胺钠的制备方法，其特点在于在相对湿度低于50%的洁净度级别至少百级的环境中将无菌头孢匹胺钠原料直接分装到西林瓶中,且在该分装过程中不使用辅料。本发明的方法工艺步骤简单稳定，不需使用辅料，获得的注射用头孢匹胺钠产品具有质量稳定、溶解迅速的特点，并且显著地提高了生产效率，降低了生产成本。

Description

注射用头孢匹胺钠

技术领域

本发明属于化学药物制备的技术领域。具体的，本发明涉及一种注射用头孢匹胺钠的制备方法，以及通过该方法制备得到的注射用头孢匹胺钠。

背景技术

头孢匹胺钠是一种半合成的第三代头孢菌素类抗生素。它具有广泛的抗菌谱和杀菌力，对革兰阳性菌、阴性菌及厌氧菌均有强大的抗菌活力，对β内酰胺酶相当稳定。临床主要用于敏感菌感染引起的咽喉炎、扁桃体炎、急慢性支气管炎、肺炎、肺化脓性疾病、肾盂肾炎、膀胱炎、前列腺炎、脑膜炎及妇科感染等。对革兰氏阳性菌有很强的抗菌活性、对包括革兰氏阴性菌在内的细菌亦有广谱抗菌活性。同时，对绿脓杆菌等葡萄糖非发酵革兰式阴性杆菌有很强的抗菌活性，本药的作用为杀菌，并对各种细菌产生的β-内酰胺酶稳定，用于实验性感染小鼠时，呈现优良的治疗效果。对青霉素类，其它头孢菌素类或氨基糖苷类抗生素耐药的细菌，尤其是对绿脓杆菌敏感。其作用机制在于与青霉素结合蛋白(PBP)的1A，1B及3有很强的亲合性，抑制细菌细胞壁的合成，从而发挥杀菌作用。

本领域中已经公开了一些头孢匹胺钠的粉针剂及其制备方法。CN1594324A中公开了一种头孢匹胺钠的制备方法，其中涉及将头孢匹胺酸用溶媒溶解，加入转钠剂溶解，调pH值，过滤，再加入有机溶剂，最后析出头孢匹胺钠。此外，制备出的头孢匹胺钠还加入了稳定剂，如苯甲酸钠、维生素C、亚硫酸钠、亚硫酸氢钠等。CN101317822A提供了一种头孢匹胺钠粉针的制备方法，将苯甲酸钠、磷酸二氢钠、磷酸氢二钠溶于注射用水中，加入头孢匹胺酸，滴加氯化钠溶液，调pH值，脱色、过滤并冷冻干燥制得头孢匹胺钠粉针。CN101849916A中公开了一种头孢匹胺钠的制备方法，包括将头孢匹胺钠和苯甲酸钠溶于水中，调节pH值，过滤并冷冻干燥制得头孢匹胺钠粉针。

在本发明中提供了一种新的注射用头孢匹胺钠的制备方法。

发明内容

本发明提供了一种制备注射用头孢匹胺钠的方法，包括以下的步骤：

（1）将西林瓶、丁基胶塞和铝塑盖进行清洗和灭菌；

（2）在相对湿度低于50%的洁净度级别至少百级的环境中将无菌头孢匹胺钠直接分装到所述西林瓶中, 在该分装过程中不使用辅料；

（3）轧盖机轧上无菌铝塑盖；和

（4）贴签，包装制成成品。

在进一步的实施方式中，所述西林瓶为12 ml规格的西林瓶。

在进一步的实施方式中，所述步骤（2）中头孢匹胺钠的分装数量为1.0 g/西林瓶。

在进一步的实施方式中，所述步骤（2）在20-22℃的环境下进行。

在本发明的进一步的实施方式中，所述步骤（1）中所述西林瓶的清洗和灭菌包括：整理西林瓶，用超声波洗瓶之后，依次用纯化水和注射用水冲洗，置入隧道烘箱中350℃灭菌5分钟。

在本发明的进一步的实施方式中，所述步骤（1）中所述丁基胶塞的清洗和灭菌包括：先进行超声波清洗，在121℃下蒸汽灭菌30分钟，然后真空干燥90分钟，之后在120℃下干燥2小时。

在本发明的进一步的实施方式中，所述步骤（1）中所述铝塑盖的消毒为在100℃下灭菌1.5小时。

在本发明的进一步的实施方式中，在进行步骤（2）的分装之前，对无菌头孢匹胺钠进行流动性测试，当Carr inde≤40%或休止角θ≤40°时进行分装，优选的当Carr index≤35%或休止角θ≤36°时进行分装。

本发明还提供了根据上述方法制备的注射用头孢匹胺钠。

本发明的方法工艺步骤简单稳定，不需使用辅料，获得的注射用头孢匹胺钠产品具有质量稳定、溶解迅速的特点，并且显著地提高了生产效率，降低了生产成本。

实施例

实施例1：注射用头孢匹胺钠产品规格的确定。

健康成人静注头孢匹胺钠0.5g和1g时，血中浓度于5分钟后分别达到163μg/ml和264μg/ml，于12小时后分别降到10.7μg/ml和17.7μg/ml，血中浓度半衰期为4.5h。经1h静滴1g和2g时，滴注结束时的血药浓度达峰值，分别为215μg/ml和306μg/ml，滴注开始12小时后分别降到14.7μg/ml和30.6μg/ml。血中浓度高且呈持续性，连续给药无蓄积。故成人用药常用量为头孢匹胺每天1~2g，分2次静脉注射或静脉滴注。难治性或严重感染时，根据不同症状可增至每天4g,分2~3次静脉滴注。依据药代动力学和用法用量特点，我们将产品的规格定为1.0g。

实施例2：注射用头孢匹胺钠包装材料及规格的确定。

我们研制开发规格为1.0g/瓶(按C₂₅H₂₄N₈O₇S₂计)的无菌分装产品。由于头孢匹胺钠极易溶于水，但在水中溶解速度较为缓慢，本实施例分别考察了头孢匹胺钠在不同规格的西林瓶中和不同温度的溶液中的溶解速度。从而确定适合的西林瓶规格以及适合的溶解温度。

试验材料：头孢匹胺钠（华北制药奥奇德药业，CFPS080102）

试验步骤：取相当于头孢匹胺约1.0 g的原料药，精密称定，分别分装于5ml、10ml、12ml的西林瓶中。分别加入25℃和4℃的生理盐水，均匀振摇，记录完全溶解所用的时间。

试验结果：

表1：头孢匹胺钠溶解速度试验结果

试验结果表明，西林瓶的规格对本品的溶解速度影响较大，在采用12ml西林瓶时溶解速度显著提高。为了使用方便本品采用12 ml的西林瓶。本品在低温（4℃）和室温（25℃）条件下的溶解速度无明显差异，温度对本品的溶解速度影响不大，本品在12ml的西林瓶中在不同温度下均能较快的溶解，在不同温度下均能很好的使用。

实施例3：头孢匹胺钠与与包装容器的相容性的试验。

本实施例目的在于考察原料药与西林瓶和溴化丁基橡胶塞的相容性。

试验材料：头孢匹胺钠（华北制药奥奇德药业，CFPS080102）；西林瓶（山东省药用玻璃股份有限公司）；溴化丁基橡胶塞（江苏博生医用新材料股份有限公司）；铝盖（苏州市三诚医药包装有限公司）

试验步骤：取相当于头孢匹胺1.0g的原料药，分装于12ml的西林瓶中，加塞，轧盖后，倒置放于40℃，RH 92.5%的环境下，分别于0、5、10天分别测定本品的含量、有关物质、PH和水分，每次测定三瓶。初步考察本品与包装的相容性。

试验结果：

表2：头孢匹胺钠与包装材料的相容性试验结果

试验结果表明，水分无明显上升，说明本包装能有效的防止药品的吸湿。有关物质虽有所增加，但无新的杂质出现，单杂和总杂的含量均符合要求，因此认为原料药与西林瓶和溴化丁基橡胶塞的相容性良好，确定采用此内包装。在此后的制剂影响因素试验，加速及稳定性试验已进一步验证了此包装的可行性。

实施例4：临界相对湿度的测定。

水溶性药物在相对湿度较低的环境下几乎不吸湿，而当相对湿度增大到一定值时，吸湿量急剧增加，一般把这个吸湿量开始急剧增加的相对湿度称为临界相对湿度（CRH）。CRH是水溶性药物的固有特征，是药物吸湿性大小的衡量指标。测定CRH为生产、贮藏的环境提供参考，应将生产及贮藏环境的相对湿度控制在药物的CRH值以下。

试验材料：头孢匹胺钠（华北奥奇德，CFPS080102）；恒温恒湿箱（HPX-250BS-Ⅲ,上海新苗医疗器械制造有限公司）；卡氏水分测定仪（KF-2型自动水份测定仪，上海化工研究院仪表厂）。

试验步骤：分别取头孢匹胺约5g放入相对湿度为40%、45%、50%、55%、60%和75%的恒温恒湿箱中（25℃），放置2小时后测定其水份。

试验结果：

表3：头孢匹胺钠临界相对湿度的测定

根据表3的数据绘制头孢匹胺钠的临界相对湿度曲线。由曲线可知CRH约为50%，相对湿度增大到50%时吸湿量急剧增加，因此在生产过程中最好能把湿度控制在约50%以下。

实施例5：头孢匹胺钠流动性考察。

流动性是影响无菌分装产品的关键因素，能确保分装的顺利进行和分装量的均匀性。Carr index（（振实密度－松密度）/振实密度）和休止角（θ），能初步反应药粉的流动性。

试验材料：头孢匹胺钠（华北制药奥奇德药业，CFPS080102）。

试验步骤：

Carr index（Carr指数）的测定

取本品适量过20目筛，用漏斗添加至50ml量筒中，测定药粉的体积（Vb）和质量（W）,上下振动量筒直至其中的药粉体积不再减小为止,记录药粉体积（Vt）。松密度（ρ_b）=W/ Vb，振实密度（ρ_t）= W/ Vt。

休止角的测定

将本品从漏斗上方缓慢加入，从漏斗底部漏出的物料在水平面上形成堆积体的倾斜角（θ），分别测定堆体的高度h和半径r。tang(θ)=h/r，计算出休止角θ.

试验结果：

表4：头孢匹胺钠流动性测定结果

一般情况Carr index，5～15％，流动性就非常好，12～16％流动性好，18～21％流动性一般，23～35％较差，>40％难以分装。休止角越小，摩擦力越小，流动性越好，一般认为θ≤30°时流动性好，θ≤40°时可以满足生产过程中的流动性需求。从以上数据来看，头孢匹胺钠的流动性能满足生产中分装的要求。但Carr index和休止角的测量方法不同所得数据有所不同，因此不能把它物理常数，要结合具体的生产工艺来判断其流动性。在制备工艺验证中要充分考察其流动性。

实施例6：注射用头孢匹胺钠的制备。

注射用头孢匹胺钠的制备主要包括以下步骤：西林瓶、丁基胶塞、铝塑盖的清洗及灭菌，分装，轧盖，灯检。其中采用12 ml规格的西林瓶，使用无菌头孢匹胺钠原料药直接分装，不使用辅料。

西林瓶、丁基胶塞、铝塑盖的清洗和灭菌的工艺流程如下。

整理西林瓶，用超声波洗瓶之后，依次用纯化水和注射用水冲洗。冲洗后，每10个瓶的可见异物项目，平均毛点数应≤1个且无色点。将西林瓶置入隧道烘箱中350℃灭菌5分钟。得到灭菌的西林瓶。此时每10个瓶的可见异物项目，平均毛点数应≤1个且无色点，水分≤0.008%，无菌应符合要求。

丁基胶塞进行超声波清洗。清洗后的胶塞每20个的可见异物项目，平均毛点数应≤1个，无色点。之后在121℃下蒸汽灭菌30分钟，然后真空干燥90分钟，在120℃下干燥2小时。得到灭菌的丁基胶塞。此时的胶塞每20个的可见异物项目，平均毛点数应≤1个，无色点，水分≤0.008%，无菌应符合要求。

铝塑盖在100℃下灭菌1.5小时，得到无菌铝塑盖。

将头孢匹胺钠无菌原料在局部百级的区域中分装到上述无菌西林瓶中，装量误差控制在±3%之内，环境温度控制在20-22℃，湿度控制在50%以下，分装后使用轧盖机轧上无菌铝塑盖。对产品进行灯检，可见异物项，≤2.0g，每瓶≤6个，≥2.0g，每瓶≤8个，轧盖紧密度应符合“三指法”检查要求。

制备过程中的操作环境如下：

注：尘埃粒子数、或微生物数按GMP要求。

生产中使用的设备如下：

Claims

1.一种制备注射用头孢匹胺钠的方法，包括以下的步骤：

（1）将西林瓶、丁基胶塞和铝塑盖进行清洗和灭菌；

（3）轧盖机轧上无菌铝塑盖；和

（4）贴签，包装制成成品。

2.根据权利要求1的方法，所述西林瓶为12 ml规格的西林瓶。

3.根据权利要求1的方法，所述步骤（2）中头孢匹胺钠的分装数量为1.0 g/西林瓶。

4.根据权利要求1的方法，所述步骤（2）在20-22℃的环境下进行。

5.根据权利要求1的方法，所述步骤（1）中所述西林瓶的清洗和灭菌包括：整理西林瓶，用超声波洗瓶之后，依次用纯化水和注射用水冲洗，置入隧道烘箱中350℃灭菌5分钟。

6.根据权利要求1的方法，所述步骤（1）中所述丁基胶塞的清洗和灭菌包括：先进行超声波清洗，在121℃下蒸汽灭菌30分钟，然后真空干燥90分钟，之后在120℃下干燥2小时。

7.根据权利要求1的方法，所述步骤（1）中所述铝塑盖的消毒为在100℃下灭菌1.5小时。

8.根据权利要求1的方法，其中在进行步骤（2）的分装之前，对无菌头孢匹胺钠进行流动性测试，当Carr index≤40%或休止角θ≤40°时进行分装，优选的当Carr index≤35%或休止角θ≤36°时进行分装。

9. 根据权利要求1-8的任一项所述的方法制备的注射用头孢匹胺钠。