CN102964374B - 一种苯并咪唑吡啶类配合物及其制备方法 - Google Patents
一种苯并咪唑吡啶类配合物及其制备方法 Download PDFInfo
- Publication number
- CN102964374B CN102964374B CN201210493273.5A CN201210493273A CN102964374B CN 102964374 B CN102964374 B CN 102964374B CN 201210493273 A CN201210493273 A CN 201210493273A CN 102964374 B CN102964374 B CN 102964374B
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- title complex
- benzoglyoxaline
- pyridines
- preparation
- bisbenzimidazole
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Fee Related
Links
Landscapes
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
本发明公开了一种苯并咪唑吡啶类配合物及其制备方法，其将Pb(NO3)2、2,6-二苯并咪唑吡啶（bbp）、5-硝基间苯二甲酸（nipa）按照摩尔比为1:1:1~0.5的配比称量好放入容器中，加入水搅拌10~15min；然后将搅拌后的原料液放入反应釜中，封盖，升温至160~165℃后进行保温反应115~120h；再采用梯度降温法将其降至室温，得到无色块状晶体配合物，即得到双苯并咪唑吡啶配合物[Pb2(nipa)(Hbbp)2]n·nH2O。本发明的苯并咪唑吡啶类配合物具有稳定性好，对三种人肿瘤细胞人乳腺癌细胞、肺癌细胞、宫颈癌细胞有明显的抑制作用的特点，为抗肿瘤化合物的研发提供了指导。
Description
技术领域
本发明属于抗癌化合物，尤其涉及一种苯并咪唑吡啶类配合物及其制备方法，其作为抗肿瘤化合物的应用。
背景技术
恶性肿瘤是严重威胁人类健康的一大类疾病，其异常增生是细胞内异常的信息所控制的，与肿瘤细胞内相应基因的异常活跃与失活密切相关。我国常见的恶性肿瘤有：肺癌、胃癌、食管癌、肠癌、肝癌、宫颈癌、乳腺癌、白血病、恶性淋巴瘤、鼻咽癌等十大肿瘤。其中以肺癌、胃癌、食管癌、肝癌、乳腺癌、宫颈癌最为多见，约占全部恶性肿瘤的70％~80％。
目前临床上治疗肿瘤的模式包括手术、放疗、化疗，现用于治疗的药物大多为化学药物，虽然可以缓解症状，延长病程，但仍存在许多问题：特别是由于化疗药物毒性大，在杀死肿瘤细胞的同时损伤白细胞、淋巴细胞等人体自身免疫细胞，导致病人常常由于因自身免疫能力低下并发感染，而且不能彻底清除体内病毒，停药反弹，易产生不良反应，毒副作用大，且疗程长，治疗费用昂贵，使得众多患者难以承受。同时由于癌细胞暴露于亚致死浓度的化疗药物中往往会产生耐药性，并常常交叉耐受其他一些抗肿瘤药物，因此由于化疗药物的耐药性和肿瘤转移的产生常常使肿瘤治疗达不到预期效果。
研究出能选择性抑制癌细胞的生长扩散或杀死癌细胞，而对正常细胞毒性小，且在长期用药条件下仍能保留其疗效的抗肿瘤药物是目前研究的重点。
本发明原料中的5-硝基间苯二甲酸，中文别名：5-硝基异酞酸，5-硝基-1,3-苯二甲酸；分子式：C8H5NO6，分子量211.13，熔点：260~264℃，用途：用作诊断用药新泛影(X光造影剂)中间体及用作分散染料的中间体。其结构式为：
2,6-二苯并咪唑吡啶，又称2,6-二-（2-苯并咪唑基）吡啶，分子式为C19H13N5，分子量为311.34，分子量：311.53，熔点>250℃，性状：白色柱形粉状，用途：医药生物化工。化学结构式：
发明内容
本发明的目的就是提供一种苯并咪唑吡啶类配合物及其制备方法，以及它作为抗肿瘤化合物的应用。该配合物具有稳定性好，对三种人肿瘤细胞MDA-MB-231（人乳腺癌细胞）、A549（肺癌细胞）、Hela(宫颈癌细胞)有明显的抑制作用的特点，能为抗肿瘤化合物的研发提供了理论指导。
本发明的技术方案：
一种苯并咪唑吡啶类配合物，其结构式为：
其分子量为1245~1246，熔点为294~298℃，粘度为8.00~8.20mm-1，密度为2.0~2.1g cm-3。
所述苯并咪唑吡啶类配合物为无色块状晶体，其晶体结构属于单斜晶系P21/n空间群，其晶胞参数为：a为b为c为α为90°，β为91~92°，γ为90°。
本发明原料2,6-二苯并咪唑吡啶的制备方法为先按2,6-二羧酸吡啶与邻苯二胺摩尔比为1:2~3分别称取2,6-二羧酸吡啶与邻苯二胺作为反应物，以多聚磷酸作为溶剂，充分混合均匀后，放入微波快速反应系统内，在功率为200~250w，温度为80~110℃下反应2~3min；然后在功率为300~350w，温度为100~120℃下反应5~7min；反应完毕后，将墨绿色的反应液冷却至室温后倾入冰水中，变成粉红色浑浊液，用NaOH中和至pH为9~10，产生粉红色沉淀，抽滤，洗涤，得到的粗产品，将粗产品用甲醇重结晶，抽滤，洗涤，放在干燥箱中在80~90℃下烘20-30min，得到白色柱形的化合物即为2,6-二苯并咪唑吡啶。
所述所述抽滤次数为1次、洗涤次数为2~3次。
2,6-二苯并咪唑吡啶的合成反应原理如下：
一种苯并咪唑吡啶类配合物的制备方法，它的制备方法包括如下步骤：
（1）将原料Pb(NO3)2、2,6-二苯并咪唑吡啶（bbp）、5-硝基间苯二甲酸（nipa）按照摩尔比为1:1:1~0.5的配比称量好；
（2）将称量好的原料投入容器中，加入水搅拌10~15min，搅拌速度为300~600r/min，形成均匀的原料液；水与原料总体积的体积比为10~20:1；
（3）将搅拌均匀的原料液转入反应釜中，封盖，升温至160~165℃后进行保温反应115~120h；
（4）反应完成之后，采用梯度降温法将其降至室温，得到无色块状晶体的配合物[Pb2(nipa)(Hbbp)2]n·nH2O，即苯并咪唑吡啶类配合物。
所述梯度降温法为：先降低10℃，保持20~30min,然后再降低10℃，保持20~30min；依此循环降至室温。
本发明的化学反应式：
反应过程中，Pb2+分别与两个来自5-硝基间苯二甲酸配体的羧基氧原子、三个2,6-二苯并咪唑吡啶配体的氮原子配位。
本发明各组分在三种人肿瘤细胞MDA-MB-231（人乳腺癌细胞）、A549（肺癌细胞）、Hela(宫颈癌细胞)中的作用：
Pb2+的作用：可能与细胞DNA中的配位原子作用，破坏癌细胞DNA的复制能力，阻断癌细胞的生长和分裂，并导致其死亡；同时它与配体的螯合，促进了bbp与DNA的紧密连接，导致DNA双螺旋结构和正常构象的改变，使它与配体因产生协同作用而使其抗肿瘤作用增强。
2,6-二苯并咪唑吡啶的作用：在配合物的结构中，由于它与另一个5-硝基间苯二甲酸配体几乎垂直，故它能插入DNA的碱基对中而使其对癌细胞的抑制能力增强。
5-硝基间苯二甲酸基的作用：它的螯合单齿的羧酸根上已配位的氧原子(O1和O4)与2,6-二苯并咪唑吡啶中的未配位的咪唑氮原子(N3和N11)形成的氢键[N3-H3A…O1N11-H11A…O4堆垛成有趣的二维网状超分子结构，使配合物对癌细胞的抑制能力增强。
本发明的苯并咪唑吡啶类配合物在制备抗人乳腺癌、肺癌和宫颈癌药物及抗人乳腺癌、肺癌和宫颈癌药物分析中的应用，为抗人乳腺癌、肺癌和宫颈癌药物的研发提供了技术指导。
本发明的有益效果：
（1）本发明制备苯并咪唑吡啶类配合物的方法简单易行。
（2）本发明苯并咪唑吡啶类配合物具有抗瘤活性强，抗瘤谱广的特点。
（3）本发明的苯并咪唑吡啶类配合物具有稳定性好的特点，2,6-二苯并咪唑吡啶能够插入DNA的双螺旋结构的碱基对之中。
（4）本发明的苯并咪唑吡啶类配合物能够有效抑制人乳腺癌、肺癌和宫颈癌细胞的生长，为抗人乳腺癌、肺癌和宫颈癌药物的研发提供了技术指导。
附图说明
图1为本发明的苯并咪唑吡啶类配合物的红外光谱图，其红外光谱为(KBr压片,cmr-1)：3100,2918,1600,1559,1526,1453,1441,1401,1343,1318,1292,1233,1193,1152,1085,1004,993,930,845,816,789；配合物中的C-N伸缩振动在1343cm-1处，它在3100cm-1附近宽吸收峰可指认为v(O-H)的伸缩振动。配合物中苯环的骨架伸缩振动是位于1559cm-1处的吸收峰。它的1233cm-1和1085cm-1的吸收峰可分别指认为v(C-O-C)的不对称和对称伸缩振动。
图2为原料2,6-二苯并咪唑吡啶的红外光谱图，其红外光谱为(KBr压片,cm-1)：3174,1600,1573,1475,1435,1318,1278,1230,1148,1112,1012,994,959,819；它的C-N伸缩振动在1318cm-1和1278cm-1处，而苯环的骨架伸缩振动位于1601和1573cm-1处。
图3为本发明的苯并咪唑吡啶类配合物的金属离子配位环境图，在图3中，Pb2+分别与两个来自5-硝基间苯二甲酸配体的羧基氧原子和三个来自2,6-二苯并咪唑吡啶的氮原子配位，5-硝基间苯二甲酸作为螯合双双齿（μ2-(η2-O1,O2),(η2-O3,O4)）配体连接两个2,6-二苯并咪唑吡啶配体形成双核结构。
图4为本发明的苯并咪唑吡啶类配合物的一维链，在图4中，双核的配合物通过氢键（[N3-H3A…O1,N11-H11A…O4和2,6-二苯并咪唑吡啶中苯环和吡啶环之间形成的π-π堆积作用（[中心与中心之间的距离分别为3.622和形成一维锯齿形链结构，每个2,6-二苯并咪唑吡啶配体几乎垂直于该链且与5-硝基间苯二甲酸几乎垂直。
图5为本发明的苯并咪唑吡啶类配合物的二维图，在图5中，邻近的链通过氢键和π-π堆积作用形成平行于ab平面的二维层状结构，而2,6-二苯并咪唑吡啶配体几乎垂直于该平面。
图6为本发明苯并咪唑吡啶类配合物、2,6-二苯并咪唑吡啶和5-硝基间苯二甲酸配体对四种人肿瘤细胞MDA-MB-231（人乳腺癌细胞）、A549（肺癌细胞）、Hela(宫颈癌细胞)和MG-63(骨肉瘤细胞)的抑制率图。
图7为本发明苯并咪唑吡啶类配合物、2,6-二苯并咪唑吡啶和5-硝基间苯二甲酸配体对四种人肿瘤细胞MDA-MB-231（人乳腺癌细胞）、A549（肺癌细胞）、Hela(宫颈癌细胞)和MG-63(骨肉瘤细胞)的IC50图。
图8为本发明配合物-DNA复合体系的紫外吸收光谱图（配合物的浓度为2.0×10-5mol/L，[DNA]/[配合物]=0to 10）。
图9为在0.1mol/L缓冲溶液(pH=7.35)下，配合物-DNA复合体系的荧光光谱图（λex=287nm，λem=375nm）。
图10为本发明配合物-DNA复合体系的粘度图（t=30℃）。
具体实施方式
下面通过实施例结合附图对本发明作进一步说明。
实施例1
一、本发明的制备方法：
（1）2,6-二苯并咪唑吡啶的制备：分别称取3.35克2,6-二羧酸吡啶(20mmol)与0.476克邻苯二胺（44mmol）作为反应物，以50mL的多聚磷酸作为溶剂，充分混合均匀后，放入微波快速反应系统内，在功率为200w，温度为100℃下反应2min；然后在功率为300w，温度为100℃下反应7min，反应完毕后，将墨绿色的反应液冷却至室温后倾入100mL冰水中，变成粉红色浑浊液，用NaOH中和至pH=9~10，产生粉红色沉淀，抽滤一次，用蒸馏水洗涤3次，得到的粗产品。将粗产品用甲醇重结晶，抽滤一次，用蒸馏水洗涤3次，放在干燥箱中用80℃，烘20~30min，得到白色柱形的化合物即为2,6-二苯并咪唑吡啶。将其采用红外光谱测定，得到的红外光谱图如图2所示。
（2）将Pb(NO3)2（0.5mmol）、2,6-二苯并咪唑吡啶（0.5mmol）、5-硝基间苯二甲酸（0.5mmol）和15mL水放在烧杯中，搅拌均匀形成原料液，搅拌时间为10min，搅拌速度为300r/min。
（3）将搅拌后的原料液放入体积为23mL带聚四氟乙烯内胆的不锈钢反应釜中，封好后放入烘箱，加热到160℃并保持120小时。
（4）用梯度降温法先降低至150℃，保持30min,然后再降低至140℃，保持30min；依此循环降至室温，得到无色块状晶体，即得到苯并咪唑吡啶类配合物，将其采用红外光谱测定，得到的红外光谱图如图1所示。
二、产品检验：
将得到的苯并咪唑吡啶类配合物采用X-射线单晶衍射检测，得到图1~3和表1。
表1苯并咪唑吡啶类配合物的晶体数据
三、产品性能检测方法：
（1）用二甲基亚砜（DMSO）分别将无色块状晶体配合物、2,6-二苯并咪唑吡啶和5-硝基间苯二甲酸配成2.0×10-3mol/L的储备液，缓冲溶液(pH=7.35)为0.1mol·L-1的三羟甲基氨基甲烷—盐酸（Tris-HCl），MTT试剂（3-(4，5-二甲基噻唑-2)-2，5-二苯基四氮唑溴盐）的浓度为5mg/mL。
（2）MDA-MB-231（人乳腺癌细胞）、A549（肺癌细胞）、Hela（宫颈癌细胞）和MG-63（骨肉瘤细胞）细胞株均置于37℃、5%CO2充分湿化条件下的培养箱中，接种于含10%灭活新生牛血清的PPMI1640培养液中培养。
（3）将所有化合物配制成10μg/mL，助溶剂DMSO终浓度不超过1%，测试该浓度下各化合物对癌细胞的抑制率。
（4）取处于对数生长期的细胞，每孔180μL(约4500-5000个细胞)含细胞的培养基接种于96孔培养板，于37℃、5%CO2充分湿化条件下培养24h。
（5）待细胞贴壁后，按每孔20μL的量加入样品,每个样品设6个复孔，同时设定相应的空白对照。
（6）继续培养48h后，每孔加入10μL MTT试剂(浓度为5mg/mL)，继续孵育4h后，吸弃上清液，每孔再加入150μL DMSO，轻微震荡反应5-8min，使结晶颗粒充分溶解。
（7）空白对照组调零，用酶标仪以490nm波长测定去除本底光吸收值后的吸光度值值)，计算细胞增殖抑制率。可根据公式计算化合物的抑制率：抑制率=（1-加药组OD值/对照组OD值）×100%。
（8）所有实验均重复3次后取平均值。得到本发明的配合物和其配体对四种人肿瘤细胞的抑制率如图6和表2所示。
由图6和表2可见，本发明的配合物对人乳腺癌、肺癌、宫颈癌细胞具有较好的细胞毒活性，其抑制率分别为52.92、46.81和33.92%，其中对乳腺癌细胞的抑制率大于50%，且比其相应的2,6-二苯并咪唑吡啶和5-硝基间苯二甲酸的抑制率大。说明配体在形成配合物以后，其对癌细胞的抑制作用增强。
表2抑制剂和其配体（10μM，48小时）对四种人癌细胞株的抑制率（%）
实施例2
一、本发明的制备方法：
（1）2,6-二苯并咪唑吡啶的制备：分别称取3.35克2,6-二羧酸吡啶(20mmol)与0.476克邻苯二胺（60mmol）作为反应物，以70mL的多聚磷酸作为溶剂，充分混合均匀后，放入微波快速反应系统内，在功率为250w，温度为110℃下反应3min；然后在功率为350w，温度为100℃下反应5min，反应完毕后，将墨绿色的反应液冷却至室温后倾入100mL冰水中，变成粉红色浑浊液，用NaOH中和至pH=9~10，产生粉红色沉淀，抽滤一次，用蒸馏水洗2次涤，得到的粗产品。将粗产品用甲醇重结晶，抽滤一次，用蒸馏水洗2次涤，放在干燥箱中用90℃，烘25~30min，得到白色柱形的化合物即为2,6-二苯并咪唑吡啶。
（2）将Pb(NO3)2（1mmol）、2,6-二苯并咪唑吡啶（1mmol）、5-硝基间苯二甲酸（0.5mmol）和20mL水放在烧杯中，搅拌均匀形成原料液，搅拌时间为15min，搅拌速度为400r/min。
（3）将搅拌后的原料液放入体积为23mL带聚四氟乙烯内胆的不锈钢反应釜中，封好后放入烘箱，加热到165℃并保持115小时。
（4）用梯度降温法先降低至155℃，保持30min,然后再降低至145℃，保持30min；依此循环降至室温，得到无色块状晶体，即得到苯并咪唑吡啶类配合物。
二、产品检验
检验方法同实施例1，测定晶体参数如表3。
表3苯并咪唑吡啶类配合物配合物的晶体数据
三、产品性能检测方法：
（1）用二甲基亚砜（DMSO）分别将红色块状晶体配合物、2,6-二苯并咪唑吡啶和5-硝基间苯二甲酸配成2.0×10-3mol/L的储备液，缓冲溶液(pH=7.35)为0.1mol·L-1的三羟甲基氨基甲烷—盐酸（Tris-HCl），MTT试剂（3-(4，5-二甲基噻唑-2)-2，5-二苯基四氮唑溴盐）的浓度为5mg/mL。
（2）MDA-MB-231（人乳腺癌细胞）、A549（肺癌细胞）、Hela（宫颈癌细胞）和MG-63（骨肉瘤细胞）细胞株均置于37℃、5%CO2充分湿化条件下的培养箱中，接种于含10%灭活新生牛血清的PPMI1640培养液中培养。
（3）将所有化合物配制成10μg/mL，助溶剂DMSO终浓度不超过1%，测试该浓度下各化合物对癌细胞的抑制率。
（4）取处于对数生长期的细胞，每孔180μL(约4500-5000个细胞)含细胞的培养基接种于96孔培养板，于37℃、5%CO2充分湿化条件下培养24h。
（5）待细胞贴壁后，按每孔20μL的量加入样品,每个样品设6个复孔，同时设定相应的空白对照。
（6）继续培养48h后，每孔加入10μL MTT试剂(浓度为5mg/mL)，继续孵育4h后，吸弃上清液，每孔再加入150μL DMSO，轻微震荡反应5-8min，使结晶颗粒充分溶解。
（7）所有实验均重复3次后取平均值。对初筛抗肿瘤效果好的受试化合物，继续用5个浓度梯度做相应细胞株的IC50值，得到本发明的配合物和其配体对四种人肿瘤细胞的IC50值如图7和表4所示。
由图7和表4可见，该配合物能够较好地抑制人乳腺癌、肺癌、宫颈癌细胞的生长，其中对MDA-MB-231（人乳腺癌细胞）有较小的IC50值（19.53±1.29）。
表4抑制剂和其配体对四种人癌细胞株的IC50(μM).
ND:不确定
实施例3
一、本发明的制备方法：
（1）2,6-二苯并咪唑吡啶的制备：分别称取3.35克2,6-二羧酸吡啶(20mmol)与0.476克邻苯二胺（40mmol）作为反应物，以50mL的多聚磷酸作为溶剂，充分混合均匀后，放入微波快速反应系统内，在功率为220w，温度为80℃下反应2min；然后在功率为320w，温度为120℃下反应7min，反应完毕后，将墨绿色的反应液冷却至室温后倾入100mL冰水中，变成粉红色浑浊液，用NaOH中和至pH=9~10，产生粉红色沉淀，抽滤一次，用蒸馏水洗2次涤，得到的粗产品。将粗产品用甲醇重结晶，抽滤一次，用蒸馏水洗2次涤，放在干燥箱中用80℃，烘20~25min，得到白色柱形的化合物即为2,6-二苯并咪唑吡啶；
（2）将Pb(NO3)2（1mmol）、2,6-二苯并咪唑吡啶（1mmol）、5-硝基间苯二甲酸（1mmol）和30mL水放在烧杯中，搅拌均匀形成原料液，搅拌时间为10min，搅拌速度为600r/min。
（3）将搅拌后的原料液放入带聚四氟乙烯内胆的不锈钢反应釜中，封好后放入烘箱，加热到160℃并保持120小时。
（4）用梯度降温法先降低至150℃，保持30min,然后再降低至140℃，保持30min；依此循环降至室温，得到无色块状晶体，即得到苯并咪唑吡啶类配合物。
二、产品检验：
检验方法同实施例1
三、产品性能检测方法：
（1）用10%二甲基亚砜（DMSO）将无色块状晶体配合物配成2.0×10-3mol/L的溶液。
（2）用三羟甲基氨基甲烷—盐酸（Tris-HCl）缓冲溶液将DNA配成2.0×10-4mol/L的溶液。
（3）在比色皿中加入3mL，2.0×10-5mol/L的配合物溶液，逐次加入1μL，2.0×10-4mol/L的ct-DNA(即小牛胸腺DNA)溶液。
（4）每个混合液摇匀放置5min后，将其置于紫外-可见吸收光谱仪上扫描，结果如图8所示。
由图8可知，随着DNA浓度的增大，配合物-DNA复合体系的紫外吸收增加，在242nm处有8nm的红移，增色率为270%；而在267nm处，其红移为8nm，增色率为270%。抑制剂与DNA的键合强度Kb可以通过下列方程式确定：
[DNA]/(εa-εf)＝[DNA]∕(εb-εf)﹢1/[Kb(εb-εf)]
此处，εa,εf和εb分别是DNA的已知浓度，未与抑制剂键合及已与抑制剂键合的相关系数，Kb是抑制剂与DNA的键合常数，[DNA]是DNA在0.1mol/L缓冲溶液(pH=7.35)中的浓度。将[DNA]/(εa-εf)比[DNA]作图，可以得到斜率1∕(εb-εf)和截距1/[Kb(εb-εf)]，斜率和截距之比就可以得到键合常数Kb，该抑制剂的键合常数为1.01×103。由此可见，该抑制剂较强地插入到DNA的碱基对之中。
由上述实施例可知，本发明的配合物具有稳定性好，与MDA-MB-231（人乳腺癌细胞）、A549（肺癌细胞）、Hela（宫颈癌细胞）DNA作用较强的特点，是一种优质的抗人乳腺癌、肺癌和宫颈癌化合物。
实施例4
一、本发明的制备方法：
（1）2,6-二苯并咪唑吡啶的制备同实施1；
（2）将Pb(NO3)2（0.5mmol）、2,6-二苯并咪唑吡啶（0.5mmol）、5-硝基间苯二甲酸（0.5mmol）和15mL水放在烧杯中，搅拌均匀形成原料液，搅拌时间为12min，搅拌速度为500r/min。
（3）将搅拌后的原料液放入体积为23mL带聚四氟乙烯内胆的不锈钢反应釜中，封好后放入烘箱，加热到160℃并保持120小时。
（4）用梯度降温法先降低至150℃，保持30min,然后再降低至140℃，保持30min；依此循环降至室温，得到无色块状晶体，即得到苯并咪唑吡啶类配合物。
二、产品检验
检验方法同实施例1
三、产品性能检测方法：
（1）用10%二甲基亚砜（DMSO）将无色块状晶体配合物配成2.0×10-3mol/L的溶液。
（2）在比色皿中加入1mL，2.0×10-5mol/L的配合物溶液，1.0mL三羟甲基氨基甲烷—盐酸（Tris-HCl）缓冲溶液（pH=7.35）中，逐次加入1mL的ct-DNA(即小牛胸腺DNA)溶液，使DNA对配合物的浓度逐渐提高。
（3）将上述每个混合液用二次亚沸蒸馏水稀释至5mL后摇匀。摇匀放置5min后，将其置于荧光光谱仪上扫描（λex=287nm，λem=375nm），结果如图9所示。
由图9可见，随着DNA浓度的增加，配合物-DNA复合体系的荧光强度增加，当配合物/[DNA]=10时，分别是无DNA存在时增加2.10倍和减弱0.92倍。这进一步说明：由于配合物中2,6-二苯并咪唑吡啶几乎与二维平面垂直，所以配合物较易插入到双螺旋DNA的碱基对之中。
实施例5
一、本发明的制备方法：
（1）2,6-二苯并咪唑吡啶的制备同实施1；
（2）将Pb(NO3)2（2mmol）、2,6-二苯并咪唑吡啶（2mmol）、5-硝基间苯二甲酸（1mmol）和40mL水放在烧杯中，搅拌均匀形成原料液，搅拌时间为10min，搅拌速度为600r/min。
（3）将搅拌后的原料液放入体积为23mL带聚四氟乙烯内胆的不锈钢反应釜中，封好后放入烘箱，加热到165℃并保持118小时。
（4）用梯度降温法先降低至155℃，保持30min,然后再降低至145℃，保持30min；依此循环降至室温，得到无色块状晶体，即得到苯并咪唑吡啶类配合物。
二、产品检验
检验方法同实施例1
三、产品性能检测方法：
（1）用10%二甲基亚砜（DMSO）将无色块状晶体配合物配成2.0×10-3mol/L的溶液。
（2）测定时溶液体系温度恒定在30℃。
（3）选择相对合适的转速（30RPM）和扭矩。
（4）用微量进样器将定量体积的待测物储液滴加至ct-DNA缓冲液中，按照[抑制剂]/[DNA]=0、0.02、0.04、0.06、0.09、0.12、0.16、0.20的累加比例逐渐滴加。
（5）每次滴加完反应10min待数值稳定记录数据。
（6）以不同化合物的(η/η0)1/3对[配合物]/[DNA]的比值作图，结果如图10所示。
由图10可见，随着配合物浓度的增大，体系中DNA的粘度逐步增加，当[配合物]/[DNA]达到0.018时，相对粘度比值(η/η0)1/3=1.0173，粘度明显增大，这进一步说明，配合物是通过2,6-二苯并咪唑吡啶与DNA碱基对间产生经典插入作用的，只有这种经典而有力的插入作用才能使DNA溶液粘度增大。
Claims (7)
1.一种苯并咪唑吡啶类配合物，其特征在于：所述苯并咪唑吡啶类配合物结构式为：
2.根据权利要求1所述的苯并咪唑吡啶类配合物，其特征在于：所述苯并咪唑吡啶类配合物为无色块状晶体。
3.根据权利要求2所述的苯并咪唑吡啶类配合物，其特征在于：所述苯并咪唑吡啶类配合物的晶体结构属于单斜晶系P21/n空间群，其晶胞参数为：a为 b为c为α为90°，β为91～92°，γ为90°。
4.一种制备权利要求1至3任一所述的苯并咪唑吡啶类配合物的制备方法，其特征在于：它的制备方法包括如下步骤：
(1)将原料Pb(NO3)2、2,6-二苯并咪唑吡啶、5-硝基间苯二甲酸按照摩尔比为1:1:1～0.5的配比称量好；
(2)将称量好的原料投入容器中，加入水搅拌10～15min，搅拌速度为300～600r/min，形成均匀的原料液；水与原料总体积的体积比为10～20:1；
(3)将搅拌均匀的原料液转入反应釜中，封盖，升温至160～165℃后进行保温反应115～120h；
(4)反应完成之后，采用梯度降温法将其降至室温，得到无色块状晶体的配合物，即苯并咪唑吡啶类配合物。
5.根据权利要求4所述的苯并咪唑吡啶类配合物的制备方法，其特征在于：所述梯度降温法为：先降低10℃，保持20～30min；然后再降低10℃，保持20～30min；依此循环降至室温。
6.根据权利要求4所述的苯并咪唑吡啶类配合物的制备方法，其特征在于：所述2,6-二苯并咪唑吡啶的制备方法为先按2,6-二羧酸吡啶与邻苯二胺摩尔比为1:2～3分别称取2,6-二羧酸吡啶与邻苯二胺作为反应物，以多聚磷酸作为溶剂，充分混合均匀后，放入微波快速反应系统内，在功率为200～250w，温度为80～110℃下反应2～3min；然后在功率为300～350w，温度为100～120℃下反应5～7min；反应完毕后，将墨绿色的反应液冷却至室温后倾入冰水中，变成粉红色浑浊液，用NaOH中和至pH为9～10，产生粉红色沉淀，抽滤，洗涤，得到的粗产品，将粗产品用甲醇重结晶，抽滤，洗涤，放在干燥箱中，在80～90℃下烘20-30min，得到白色柱形的化合物即为2,6-二苯并咪唑吡啶。
7.根据权利要求6所述的苯并咪唑吡啶类配合物的制备方法，其特征在于：所述抽滤次数为1次、洗涤次数为2～3次。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN201210493273.5A CN102964374B (zh) | 2012-11-28 | 2012-11-28 | 一种苯并咪唑吡啶类配合物及其制备方法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN201210493273.5A CN102964374B (zh) | 2012-11-28 | 2012-11-28 | 一种苯并咪唑吡啶类配合物及其制备方法 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN102964374A CN102964374A (zh) | 2013-03-13 |
| CN102964374B true CN102964374B (zh) | 2015-10-28 |
Family
ID=47794834
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN201210493273.5A Expired - Fee Related CN102964374B (zh) | 2012-11-28 | 2012-11-28 | 一种苯并咪唑吡啶类配合物及其制备方法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CN (1) | CN102964374B (zh) |
Families Citing this family (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN105017335B (zh) * | 2015-08-10 | 2018-05-29 | 广西医科大学 | 一种2,3-双苯并咪唑吡啶钴(ii)配合物及其在药学中的应用 |
| CN105481944B (zh) * | 2015-12-10 | 2019-01-08 | 华南农业大学 | 一种苯并咪唑衍生物二肽铜配合物及其制备方法和应用 |
| CN107501305B (zh) * | 2017-09-26 | 2019-04-05 | 玉林师范学院 | 一种达沙替尼-铜(ii)配合物及其合成方法和应用 |
| CN114479097B (zh) * | 2021-12-13 | 2023-05-05 | 河南应用技术职业学院 | 一种金属有机框架{[Pb2(HL)2]·H2O}n及其合成方法 |
| CN116370466B (zh) * | 2023-03-27 | 2023-10-10 | 海南医学院 | 咪唑类配体配合物复配药物组合物及其应用 |
Citations (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US20060053571A1 (en) * | 2002-12-05 | 2006-03-16 | Leonhard Feiler | Azo dyes soluble in organic solvents |
| CN101020695A (zh) * | 2006-02-16 | 2007-08-22 | 中国石油化工股份有限公司 | 乙烯齐聚和聚合过渡金属催化剂、其制备方法及其用途 |
| CN101928296A (zh) * | 2010-07-07 | 2010-12-29 | 中国科学院化学研究所 | 一种2-（含氮杂环）苯并咪唑络合烷基铝化合物及其制备方法与应用 |
| CN102093337A (zh) * | 2010-12-06 | 2011-06-15 | 张家港田由新材料科技有限公司 | 一种乙酰苯并咪唑吡啶碘盐的制备方法 |
| CN102649787A (zh) * | 2011-02-23 | 2012-08-29 | 苏州波锐生物医药科技有限公司 | 苯并咪唑吡啶衍生物及其在制备抗凝血药物中的用途 |
-
2012
- 2012-11-28 CN CN201210493273.5A patent/CN102964374B/zh not_active Expired - Fee Related
Patent Citations (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US20060053571A1 (en) * | 2002-12-05 | 2006-03-16 | Leonhard Feiler | Azo dyes soluble in organic solvents |
| CN101020695A (zh) * | 2006-02-16 | 2007-08-22 | 中国石油化工股份有限公司 | 乙烯齐聚和聚合过渡金属催化剂、其制备方法及其用途 |
| CN101928296A (zh) * | 2010-07-07 | 2010-12-29 | 中国科学院化学研究所 | 一种2-（含氮杂环）苯并咪唑络合烷基铝化合物及其制备方法与应用 |
| CN102093337A (zh) * | 2010-12-06 | 2011-06-15 | 张家港田由新材料科技有限公司 | 一种乙酰苯并咪唑吡啶碘盐的制备方法 |
| CN102649787A (zh) * | 2011-02-23 | 2012-08-29 | 苏州波锐生物医药科技有限公司 | 苯并咪唑吡啶衍生物及其在制备抗凝血药物中的用途 |
Non-Patent Citations (3)
| Title |
|---|
| "solution and solid-state photoluminescence of dinuclear Pb(II) dicarboxylate compound with 2,6-bis(benzimidazolyl)pyridine:the lone-pair stereochemistry and its effect on supramolecular interaction";Xiao-Yuan Y;《inorganic chemistry communications》;20100717;1137-1139 * |
| "配位聚合物[Cu(NIPH)(bpy)]的合成、结构及性质";叶俊伟;《科学通报》;20060331;第51卷(第6期);第650-652页 * |
| "金属配位聚合物的合成及催化氧化性能;徐寿相;《合成化学》;20120220;第20卷(第1期);第36-39页 * |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CN102964374A (zh) | 2013-03-13 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CN102964374B (zh) | 一种苯并咪唑吡啶类配合物及其制备方法 | |
| Chen et al. | Synthesis, DNA binding, photo-induced DNA cleavage, cytotoxicity and apoptosis studies of copper (II) complexes | |
| Zhang et al. | Water‐Stable Coordination Polymers as Dual Fluorescent Sensors for Highly Oxidizing Anions Cr2O72− and MnO4− | |
| Şenol et al. | Syntheses, characterizations and structures of NO donor Schiff base ligands and nickel (II) and copper (II) complexes | |
| CN102973572B (zh) | 一种宫颈癌细胞抑制剂及制备方法 | |
| CN103113420B (zh) | 一种含二茂铁基的二丁基锡氧簇合物及制备方法与应用 | |
| CN108774270B (zh) | 靶向于人肺癌耐药细胞的索拉非尼抗肿瘤铂(ii)配合物及其制备方法与应用 | |
| CN106496280B (zh) | 一种特异性抑制肺癌细胞增殖的铂(ii)金属配合物及其合成方法和应用 | |
| Mathews et al. | Synthesis, characterization, biological screening and molecular docking of Zn (II) and Cu (II) complexes of 3, 5‐dichlorosalicylaldehyde‐N4‐cyclohexylthiosemicarbazone | |
| CN105906667A (zh) | 一种具有抗癌活性的化学物质及其制备方法与应用 | |
| Chu et al. | Structure modulation of metal–organic frameworks via reaction pH: Self-assembly of a new carboxylate containing ligand N-(3-carboxyphenyl) iminodiacetic acid with cadmium (II) and cobalt (II) salts | |
| Ghasemi et al. | A novel salt of antidiabetic drug metformin resulting from a proton transfer reaction: Synthesis, characterization, crystal structure and solution studies | |
| Chatkon et al. | Guanylurea metformium double salt of decavanadate,(HGU+) 4 (HMet+) 2 (V10O286−)· 2H2O | |
| Konar | Dicynamide bridged two new zig-zag 1-D Zn (II) coordination polymers of pyrimidine derived Schiff base ligands: Synthesis, crystal structures and fluorescence studies | |
| CN102863950B (zh) | 一种dna分子荧光探针及制备方法 | |
| Singh et al. | Binding interactions with biological targets and DNA photocleavage activity of Pr (III) and Nd (III) complexes of dipyridoquinoxaline | |
| Chen et al. | Synthesis, DNA binding, photo-induced DNA cleavage and cytotoxicity studies of europium (III) complexes | |
| CN103087325B (zh) | 一种含二茂铁基的三环己基锡配位聚合物及其制备方法与应用 | |
| Sabo et al. | Cytotoxicity of some platinum (IV) complexes with ethylenediamine-N, N′-di-3-propionato ligand | |
| CN106008591B (zh) | 一种配位化合物的合成、表征与抗癌活性测定方法 | |
| Kavana et al. | Static versus dynamic Jahn–Teller distortions in octahedral-like copper (II) complexes of 1, 4, 7-triazacyclononane and 1-oxa-4, 7-diazacyclononane: implications for hydrolytic reactivity | |
| CN102872023B (zh) | 一种肺癌细胞抑制剂及制备方法 | |
| CN102973573B (zh) | 一种人乳腺癌细胞抑制剂及制备方法 | |
| CN102924372B (zh) | 一种抗肿瘤2-氨基-3-氰基吡啶及其应用、制备方法 | |
| CN102875462B (zh) | 一种抗肿瘤2-氨基烟腈及其应用、制备方法 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| C06 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| C10 | Entry into substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| C14 | Grant of patent or utility model | ||
| GR01 | Patent grant | ||
| CF01 | Termination of patent right due to non-payment of annual fee | ||
| CF01 | Termination of patent right due to non-payment of annual fee |
Granted publication date: 20151028 Termination date: 20211128 |