CN102872023B - 一种肺癌细胞抑制剂及制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种肺癌细胞抑制剂及制备方法，其将Ni(NO3)2·6H2O、2,6-二苯并咪唑吡啶、5-羟基间苯二甲酸按照摩尔比为0.5~1:1:1的配比称量好；然后加水放入容器中，用三乙胺将溶液的PH值调至8.0~9.0，搅拌均匀；然后将搅拌后的原料液放入反应釜中，封盖，升温至110~130℃后进行保温反应70~90h；再采用梯度降温法将其降至室温，得到绿色针状晶体配合物，即得到肺癌细胞抑制剂。本发明的肺癌细胞抑制剂具有稳定性好，抑制能力强的特点，为抗肺癌药物的研发提供了指导。
Description
技术领域
本发明属于抗癌药物，尤其涉及一种肺癌细胞抑制剂及制备方法。
背景技术
2000年全球新发癌症1000多万，死亡620万，现患病人2200多万，预计到2020年每年新发癌症将达1500多万，死亡1000万，现患病人将达3000多万，癌症正成为新世纪人类第一杀手，为了挽救生命，保护人类健康，抗癌新药的研发已经成为重大新药创制的重要课题之一。
肺癌是最常见的肺原发性恶性肿瘤，绝大多数肺癌起源于支气管粘膜上皮，故亦称支气管肺癌。近50多年来，世界各国特别是工业发达国家，肺癌的发病率和病死率均迅速上升，死于癌病的男性病人中肺癌已居首位。
目前肺癌治疗仍以手术切除为主，但术后多有复发转移，死亡率居高不下。放疗、化疗虽能杀死癌细胞，但对正常组织也同时杀伤，毒副作用大。
现有技术中对于肺癌的治疗主要有三种药物：A，传统化疗药物：SCLC常用化疗药物包括环磷酰胺（CTX）、异环磷酰胺（IFO）、阿霉素（ADM）等，单药复发率（RR）在30~60%间；NSCLC常用氯氨铂（DDP），其他有IFO、VP16、丝裂霉素（MMC）、长春花碱酰胺（VDS）、ADM、表阿毒素（EPI）、异长春花碱等，但单药RR均≥15%。B，单抗类药物：如阿瓦斯汀(Avastin)，化学名为“贝伐单抗”，是罗氏公司的癌症治疗畅销药物。可治疗转移性肺癌。C，小分子类药物：如新药吉非替尼（Gefitinib）、厄洛替尼（erlotinib）。
现有药物往往存在很多不足：A，传统化疗药物：化疗虽然可以杀死癌细胞，但也在侵蚀着人体的正常细胞和内脏，毒副作用是相当严重的；同时对已转移的肺癌患者往往无效，目前世界范围内肺癌5年存活率只有15%，化疗药物的毒副反应及肿瘤转移为主要死因。B，单抗类药物：Avastin对转移性肺癌有效，其最大问题是容易产生耐用性，有效期往往只有3~6个月，对延长转移性肺癌患者生命有限。究其主要原因，肿瘤发病、复发等机理有多种致癌信号通路引起，该药只抑制其中一种机制（阻断血管内皮生长因子的作用），很快其他多致癌信号通路被激活，产生耐药。C，小分子类药物：显示出了良好的发展势头，如erlotinib在多项临床研究的推动下，已从最初的二、三线治疗扩展至一线用药、维持治疗和序贯治疗等多个阶段。但目前该领域针对靶点过于单一，可应用的药物种类过少（如Gefitinib和erlotinib都是表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂(EGFR TKI)类药物，主要针对EFGR基因突变），因而很多晚期肺癌患者找不到合适药物进行治疗。
因此寻找到能够抑制肺癌细胞的生长扩散，甚至使其死亡的药物或抑制剂是一种研究趋势，同时对人体的毒副作用小。
5-羟基间苯二甲酸，又称5-羟基间苯二酸，对称羟基间苯二甲酸，5-羟基-1,3-苯二甲酸；分子式：C8H5O6，分子量：182.13，熔点：296-299℃，性状：白色针状结晶，易溶于乙醇，微溶于水。用途：用作农药、医药中间体。其结构式为：
2,6-二苯并咪唑吡啶，又称2,6-二-（2-苯并咪唑基）吡啶，分子式为C19H13N5，分子量：311.53，熔点>250℃，性状：白色柱形粉状，用途：医药生物化工。化学结构式：
发明内容
本发明的目的就是提供一种肺癌细胞抑制剂及制备方法。该抑制剂具有稳定性好，抑制能力强的特点，能为抗肺癌药物的研发提供理论指导。
本发明的技术方案：
一种肺癌细胞抑制剂，其结构式为：
以上所述的肺癌细胞抑制剂为绿色针状晶体配合物，其分子量为568.18。
一种肺癌细胞抑制剂的制备方法，它的制备方法包括如下步骤：
（1）将原料Ni(NO3)2·6H2O、2,6-二苯并咪唑吡啶、5-羟基间苯二甲酸按照摩尔比为0.5~1:1:1的配比称量好；
（2）将称量好的原料投入容器中，加入水，用三乙胺将溶液的PH值调至8.0~9.0，然后搅拌均匀形成原料液；水与原料总体积的体积比为10~20:1；
（3）将搅拌均匀的原料液转入反应釜中，封盖，升温至110~130℃后进行保温反应70~90h；
（4）反应完成之后，采用梯度降温法将其降至室温，得到绿色针状晶体的配合物，即肺癌细胞抑制剂。
所述梯度降温法为：先降低10℃，保持20~30min,然后再降低10℃，保持20~30min；依此循环降至室温。
所述步骤（2）中的搅拌时间为5~30min，搅拌速度为200~600r/min。
本发明的化学反应式：
反应过程中，Ni2+分别与三个来自OH-H2bdc配体的羧基氧原子和三个来自bbp配体的氮原子配位。
本发明各组分（或基团）在肺癌细胞抑制中的作用：
Ni++的作用：与DNA的某些亲核基团（如磷酸氧位点或碱基氮、氧位点）直接螯合，引起癌细胞的DNA损伤，使DNA在复制和转录当中受到障碍，从而阻止了癌细胞的生长和分裂，并导致其死亡。
2,6-二苯并咪唑吡啶基的作用：有利于插入DNA的双螺旋结构的碱基对之中。
5-羟基间苯二甲酸基的作用：它的桥联单齿的羧酸根上未配位的氧原子可以与2,6-二苯并咪唑吡啶中的未配位的咪唑氮原子及螯合双齿中已配位的羧基氧与2,6-二苯并咪唑吡啶中的未配位的咪唑氮原子形成的氢键[N4-H4…O1(2.708(12));N5-H5…O4(2.731(12))]堆垛成有趣的二维网状超分子结构，使抑制剂的抑制能力增强。
本发明的肺癌细胞抑制剂在制备抗肺癌药物及抗肺癌药物分析中的应用，为抗肺癌药物的研发提供了技术指导。
本发明的有益效果：
1、本发明制备肺癌细胞抑制剂的方法简单易行。
2、本发明的肺癌细胞抑制剂具有稳定性好的特点，2,6-二苯并咪唑吡啶基团能够插入DNA的双螺旋结构的碱基对之中。
3、本发明的肺癌细胞抑制剂抑制能力强，对A549肺癌细胞的抑制率达到70%以上；因此能够有效抑制肺癌细胞的生长，为抗肺癌药物的研发提供技术指导。
附图说明
图1为本发明的肺癌细胞抑制剂的金属离子配位环境图。在图1中，Ni(II)分别与三个来自OH-H2bdc配体的羧基氧原子和三个来自bbp配体的氮原子配位。
图2为本发明的肺癌细胞抑制剂的一维图，在图2中，OH-H2bdc配体采用μ3-桥联配位模式：一个羧基采用桥联单齿配位模式桥联一个Ni(II)，另一个羧基则作为螯合双齿配体连接另一个Ni(II)形成一维链结构，每个bbp配体螯合Ni(II)位于链的两侧并垂直于该链。
图3为本发明的肺癌细胞抑制剂的二维图，在图3中，邻近的链通过范德华力以ABAB的方式相连，同时相邻层间还存在着微弱的非典型C–H…O氢键（C12…O6 3.16），这些范德华力和非典型C–H…O氢键形成二维结构。
图4为本发明肺癌细胞抑制剂、2,6-二苯并咪唑吡啶和5-羟基间苯二甲酸配体对四种人肿瘤细胞MDA-MB-231（人乳腺癌细胞）、A549（肺癌细胞）、HELA(宫颈癌细胞)和MG-63(骨肉瘤细胞)的抑制率图。
图5为本发明肺癌细胞抑制剂、2,6-二苯并咪唑吡啶和5-羟基间苯二甲酸配体对四种人肿瘤细胞MDA-MB-231（人乳腺癌细胞）、A549（肺癌细胞）、HELA(宫颈癌细胞)和MG-63(骨肉瘤细胞)的IC50图。
图6为本发明肺癌细胞抑制剂-DNA复合体系的紫外吸收光谱图（抑制剂的浓度为2.0×10-5mol/L，[DNA]/[抑制剂]=0to 10）。
图7为在0.1mol/L缓冲溶液(pH=7.35)下，抑制剂-DNA复合体系的荧光光谱图（λex=274nm，λem=415nm）。
图8为本发明肺癌细胞抑制剂-DNA复合体系的粘度图（t=30℃）。
具体实施方式
下面通过实施例结合附图对本发明作进一步说明。
实施例1
一、本发明的制备方法：
（1）将Ni(NO3)2·6H2O（0.25mmol）、2,6-二苯并咪唑吡啶（0.5mmol）、5-羟基间苯二甲酸（0.5mmol）和15mL水放在烧杯中，然后用三乙胺将溶液的PH值调至8.5，搅拌均匀形成原料液，搅拌时间为10min，搅拌速度为300r/min。
（2）将搅拌后的原料液放入体积为23mL带聚四氟乙烯内胆的不锈钢反应釜中，封好后放入烘箱，加热到120℃并保持72小时。
（3）用梯度降温法先降低至110℃，保持30min,然后再降低至100℃，保持30min；依此循环降至室温，得到绿色针状晶体配合物，即得到肺癌细胞抑制剂。
二、产品检验：
将得到的肺癌细胞抑制剂采用X-射线单晶衍射检测，得到图1~3；通过分子量检测，其分子量为568.18。
三、产品性能检测方法：
（1）用二甲基亚砜（DMSO）分别将绿色针状晶体配合物肺癌细胞抑制剂、2,6-二苯并咪唑吡啶和5-羟基间苯二甲酸配成2.0×10-3mol/L的储备液，缓冲溶液(pH=7.35)为0.1mol·L-1的三羟甲基氨基甲烷—盐酸（Tris-HCl），MTT试剂（3-(4，5-二甲基噻唑-2)-2，5-二苯基四氮唑溴盐）的浓度为5mg/mL。
（2）MDA-MB-231（人乳腺癌细胞）、A549（肺癌细胞）、HELA（宫颈癌细胞）和MG-63（骨肉瘤细胞）细胞株均置于37℃、5%CO2充分湿化条件下的培养箱中，接种于含10%灭活新生牛血清的PPMI1640培养液中培养。
（3）将所有化合物配制成10μg/mL，助溶剂DMSO终浓度不超过1%，测试该浓度下各化合物对癌细胞的抑制率。
（4）取处于对数生长期的细胞，每孔180μL(约4500-5000个细胞)含细胞的培养基接种于96孔培养板，于37℃、5%CO2充分湿化条件下培养24h。
（5）待细胞贴壁后，按每孔20μL的量加入样品,每个样品设6个复孔，同时设定相应的空白对照。
（6）继续培养48h后，每孔加入10μL MTT试剂(浓度为5mg/mL)，继续孵育4h后，吸弃上清液，每孔再加入150μL DMSO，轻微震荡反应5-8min，使结晶颗粒充分溶解。
（7）空白对照组调零，用酶标仪以490nm波长测定去除本底光吸收值后的吸光度值(值)，计算细胞增殖抑制率。可根据公式计算化合物的抑制率：抑制率=（1-加药组OD值/对照组OD值）×100%。
（8）所有实验均重复3次后取平均值。得到本发明的抑制剂和其配体对四种人肿瘤细胞的抑制率如图4和表1所示。
由图4和表1可见，本发明的抑制剂对A549（肺癌细胞）具有较好的细胞毒活性，其抑制率为70.43%，大于50%，且比其相应的2,6-二苯并咪唑吡啶和5-羟基间苯二甲酸的抑制率大。说明配体在形成配合物（抑制剂）以后，其对癌细胞的抑制作用增强。
表1抑制剂和其配体（10μM，48小时）对四种人癌细胞株的抑制率（%）
实施例2
一、本发明的制备方法：
（1）将Ni(NO3)2·6H2O（0.5mmol）、2,6-二苯并咪唑吡啶（0.5mmol）、5-羟基间苯二甲酸（0.5mmol）和20mL水放在烧杯中，然后用三乙胺将溶液的PH值调至8.0，搅拌均匀形成原料液，搅拌时间为30min，搅拌速度为200r/min。
（2）将搅拌后的原料液放入带聚四氟乙烯内胆的不锈钢反应釜中，封好后放入烘箱，加热到130℃并保持80小时。
（3）用梯度降温法：先降低到120℃，保持25min,然后再降低到110℃，保持25min；依此循环降至室温，得到绿色针状晶体配合物，即得到肺癌细胞抑制剂。
二、产品检验
检验方法同实施例1
三、产品性能检测方法：
（1）用二甲基亚砜（DMSO）分别将绿色针状晶体配合物A549（肺癌细胞）抑制剂、2,6-二苯并咪唑吡啶和5-羟基间苯二甲酸配成2.0×10-3mol/L的储备液，缓冲溶液(pH=7.35)为0.1mol·L-1的三羟甲基氨基甲烷—盐酸（Tris-HCl），MTT试剂（3-(4，5-二甲基噻唑-2)-2，5-二苯基四氮唑溴盐）的浓度为5mg/mL。
（2）MDA-MB-231（人乳腺癌细胞）、A549（肺癌细胞）、HELA（宫颈癌细胞）和MG-63（骨肉瘤细胞）细胞株均置于37℃、5%CO2充分湿化条件下的培养箱中，接种于含10%灭活新生牛血清的PPMI1640培养液中培养。
（3）将所有化合物配制成10μg/mL，助溶剂DMSO终浓度不超过1%，测试该浓度下各化合物对癌细胞的抑制率。
（4）取处于对数生长期的细胞，每孔180μL(约4500-5000个细胞)含细胞的培养基接种于96孔培养板，于37℃、5%CO2充分湿化条件下培养24h。
（5）待细胞贴壁后，按每孔20μL的量加入样品,每个样品设6个复孔，同时设定相应的空白对照。
（6）继续培养48h后，每孔加入10μL MTT试剂(浓度为5mg/mL)，继续孵育4h后，吸弃上清液，每孔再加入150μL DMSO，轻微震荡反应5-8min，使结晶颗粒充分溶解。
（7）所有实验均重复3次后取平均值。对初筛抗肿瘤效果好的受试化合物，继续用5个浓度梯度做相应细胞株的IC50值，得到本发明的肺癌细胞抑制剂和其配体对四种人肿瘤细胞的IC50值如图5和表2所示。
由图5和表2可见，该抑制剂能够较好地抑制A549（肺癌细胞）癌细胞的生长，其中对A549（肺癌细胞）有较小的IC50值（6.28±0.54）。
表2抑制剂和其配体对四种人癌细胞株的IC50(μM).
实施例3
一、本发明的制备方法：
（1）将Ni(NO3)2·6H2O（0.25mmol）、2,6-二苯并咪唑吡啶（0.5mmol）、5-羟基间苯二甲酸（0.5mmol）和18mL水放在烧杯中，然后用三乙胺将溶液的PH值调至9.0，搅拌均匀形成原料液，搅拌时间为10min，搅拌速度为600r/min。
（2）将搅拌后的反应液放入带聚四氟乙烯内胆的不锈钢反应釜中，封好后放入烘箱，加热到110℃并保持90小时。
（3）用梯度降温法：先降低到100℃，保持20min,然后再降低到90℃，保持20min；依此循环降至室温，得到绿色针状晶体配合物，即得到肺癌细胞抑制剂。
二、产品检验：
检验方法同实施例1
三、产品性能检测方法：
（1）用10%二甲基亚砜（DMSO）将绿色针状晶体配合物肺癌细胞抑制剂配成2.0×10-3mol/L的溶液。
（2）用三羟甲基氨基甲烷—盐酸（Tris-HCl）缓冲溶液将DNA配成2.0×10-4mol/L的溶液。
（3）在比色皿中加入3mL，2.0×10-5mol/L的配合物溶液，逐次加入1μL，2.0×10-4mol/L的ct-DNA(即小牛胸腺DNA)溶液。
（4）每个混合液摇匀放置5min后，将其置于紫外-可见吸收光谱仪上扫描，结果如图6所示。
由图6可知，随着DNA浓度的增大，抑制剂-DNA复合体系的紫外吸收增加，并有8nm的红移，增色率为281.8%。
抑制剂与DNA的键合强度Kb可以通过下列方程式确定：
[DNA]/(εa-εf)＝[DNA]∕(εb-εf)﹢1/[Kb(εb-εf)]
此处，εa,εf和εb分别是DNA的已知浓度，未与抑制剂键合及已与抑制剂键合的相关系数，Kb是抑制剂与DNA的键合常数，[DNA]是DNA在0.1mol/L缓冲溶液(pH=7.35)中的浓度。将[DNA]/(εa-εf)比[DNA]作图，可以得到斜率1∕(εb-εf)和截距1/[Kb(εb-εf)]，斜率和截距之比就可以得到键合常数Kb，该抑制剂的键合常数为3.81×105。由此可见，该抑制剂较强地插入到DNA的碱基对之中。
由上述实施例可知，本发明的肺癌细胞抑制剂具有稳定性好，与癌细胞DNA作用较强的特点，是一种优质的肺癌细胞抑制剂。
实施例4
一、本发明的制备方法：
（1）将Ni(NO3)2·6H2O（0.25mmol）、2,6-二苯并咪唑吡啶（0.5mmol）、5-羟基间苯二甲酸（0.5mmol）和15mL水放在烧杯中，然后用三乙胺将溶液的PH值调至8.5，搅拌均匀形成原料液，搅拌时间为15min，搅拌速度为400r/min。
（2）将搅拌后的反应液放入体积为23mL带聚四氟乙烯内胆的不锈钢反应釜中，封好后放入烘箱，加热到120℃并保持75小时。
（3）用梯度降温法：先降低到110℃，保持30min,然后再降低至100℃，保持30min；依此循环降至室温，得到绿色针状晶体配合物，即得到肺癌细胞抑制剂。
二、产品检验
检验方法同实施例1
三、产品性能检测方法：
（1）用10%二甲基亚砜（DMSO）将绿色针状晶体配合物（肺癌细胞抑制剂）配成2.0×10-5mol/L的溶液。
（2）在比色皿中加入1mL，2.0×10-5mol/L的配合物溶液，1.0mL三羟甲基氨基甲烷—盐酸（Tris-HCl）缓冲溶液（pH=7.35）中，逐次加入1mL的ct-DNA(即小牛胸腺DNA)溶液，使DNA对配合物的浓度逐渐提高。
（3）将上述每个混合液用二次亚沸蒸馏水稀释至5mL后摇匀。摇匀放置5min后，将其置于荧光光谱仪上扫描（λex=274nm，λem=415nm），结果如图7所示。
由图7可见，随着DNA浓度的增加，抑制剂-DNA复合体系的荧光强度增加，当抑制剂/[DNA]=10时，荧光强度最强，是无DNA存在时的5.8倍。说明探针是以插入模式与DNA结合的。
实施例5
一、本发明的制备方法：
（1）将Ni(NO3)2·6H2O（0.25mmol）、2,6-二苯并咪唑吡啶（0.5mmol）、5-羟基间苯二甲酸（0.5mmol）和15mL水放在烧杯中，然后用三乙胺将溶液的PH值调至9.0，搅拌均匀形成原料液，搅拌时间为20min，搅拌速度为500r/min。
（2）将搅拌后的反应液放入体积为23mL带聚四氟乙烯内胆的不锈钢反应釜中，封好后放入烘箱，加热到130℃并保持85小时。
（3）用梯度降温法：先降低到120℃，保持25min,然后再降低至110℃，保持25min；依此循环降至室温，得到绿色针状晶体配合物，即得到肺癌细胞抑制剂。
二、产品检验
检验方法同实施例1
三、产品性能检测方法：
（1）用10%二甲基亚砜（DMSO）将绿色针状晶体配合物（肺癌细胞抑制剂）配成2.0×10-5mol/L的溶液。
（2）测定时溶液体系温度恒定在30℃。
（3）选择相对合适的转速（30RPM）和扭矩。
（4）用微量进样器将定量体积的待测物储液滴加至ct-DNA缓冲液中，按照[抑制剂]/[DNA]=0、0.02、0.04、0.06、0.09、0.12、0.16、0.20的累加比例逐渐滴加。
（5）每次滴加完反应10min待数值稳定记录数据。
（6）以不同化合物的(η/η0)1/3对[抑制剂]/[DNA]的比值作图，结果如图8所示。
由图8可见，随着抑制剂浓度的增大，体系中DNA的粘度表现出明显的增加，当[抑制剂]/[DNA]达到0.17时，相对粘度比值(η/η0)1/3=1.0225，粘度明显增大，这进一步充分证明，抑制剂是通过其2,6-二苯并咪唑吡啶平面对DNA碱基对间产生经典插入作用的，只有这种经典而有力的插入作用才能使DNA溶液粘度显著增大。
Claims (3)
1.一种肺癌细胞抑制剂的制备方法，其特征在于：它的制备方法包括如下步骤：
（1） 将原料Ni(NO3)2∙6H2O、2,6-二苯并咪唑吡啶、5-羟基间苯二甲酸按照摩尔比为0.5 ~ 1: 1 : 1的配比称量好；
（2）将称量好的原料投入容器中，加入水，用三乙胺将溶液的PH值调至8.0~9.0，然后搅拌均匀形成原料液；水与原料总体积的体积比为10 ~ 20 : 1；
（3）将搅拌均匀的原料液转入反应釜中，封盖，升温至110 ~ 130 ℃后进行保温反应70 ~ 90 h；
（4）反应完成之后，采用梯度降温法将其降至室温，得到绿色针状晶体的配合物，即肺癌细胞抑制剂；
所述肺癌细胞抑制剂结构式为：
。
2.根据权利要求1所述的肺癌细胞抑制剂的制备方法，其特征在于：所述梯度降温法为：先降低10 ℃，保持20~30 min；然后再降低10 ℃，保持20~30 min；依此循环降至室温。
3.根据权利要求1所述的肺癌细胞抑制剂的制备方法，其特征在于：所述步骤（2）中的搅拌时间为5~30min，搅拌速度为200~600r/min。
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